王 瑋，劉 晨

(1.商洛市中心醫(yī)院婦科，商洛 726000；2.西北婦女兒童醫(yī)院婦二科，西安 710061)

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阿奇霉素序貫療法治療急性盆腔炎性疾病的臨床觀察

王 瑋1，劉 晨2

(1.商洛市中心醫(yī)院婦科，商洛 726000；2.西北婦女兒童醫(yī)院婦二科，西安 710061)

目的 探討阿奇霉素序貫療法治療盆腔炎性疾病的療效和安全性。方法 300例急性盆腔炎性疾病患者進行序貫療法(前期靜脈注射阿奇霉素500 mg，每日1次，1～2 d；后改為口服阿奇霉素250 mg，每日1次，共治療7 d)。治療結(jié)束當日、治療后第15天及第29天評估臨床有效率和細菌根除率。結(jié)果 病例樣本最常見的病原體為：沙眼衣原體(60株)、二路普氏菌(50株)、無乳鏈球菌(35株)、淋球菌(30株)和厭氧消化鏈球菌(30株)。臨床進行臨床有效率和細菌根除率分析，治療結(jié)束當日，沙眼衣原體感染者分別為100%(60/60)和72.7%(40/55)，二路普氏菌感染者分別為90%(45/50)和80%(40/50)，無乳鏈球菌感染者分別為85.7%(30/35)和57.1%(20/35)，淋球菌感染者分別為100%(30/30)和33.3%(10/30)，厭氧消化鏈球菌感染者分別為83.3% (25/30)和83.3%(25/30)。臨床有效率，第15天和第29天各菌種治療有效率均無顯著變化。細菌根除率和后期根除率均有所提高。相關(guān)的常見不良反應是腹瀉、注射部位疼痛和惡心，均為輕度或中度。結(jié)論 阿奇霉素序貫療法能夠有效治療盆腔多種病原微生物，包括喹諾酮耐藥菌引起的盆腔炎，且患者耐受性良好。

阿奇霉素；序貫療法；盆腔炎；沙眼衣原體；淋病奈瑟氏菌

A.stract:Objective To evaluate the efficacy and safety of azithromycin in the treatment of pelvic inflammatory disease (PID) that requires initial intravenous injection therapy. Methods Sequential therapy was performed in 300 patients with acute PID (in early stage，intravenous injection azithromycin (500 mg once a day) for 1～2 days followed by oral azithromycin (250 mg once a day，a total of 7 days treatment). At the end of treatment (EOT)，the 15th and 29th day，clinical effective rate and bacterial eradication rate were evaluated. Results The most commonly detected baseline causative pathogens wereChlamydiatrachomatis(60 strains)，Prevotellabivia(50 strains)，Streptococcusagalactiae(35 strains)onorrhoeaeandPeptostreptococcusanaerobius(respective 30 strains). The clinical effective rate and bacterial eradication rate analysis were carried out.At the EOT，C.trachomatiswere 100% (60/60) and 72.7%(40/55)，P.copriwere 90%(45/50) and 80.0%(40/50)，Streptococcusagalactiaewere 85.7%(30/35) and 57.1%(20/35),Gonococcuswere 100%(30/30) and 33.3%(10/30)，andPeptostreptococcusanaerobiuswere both 83.3%(25/30). The above descriptions of all kinds of bacteria had no significant change for clinical effective rate and the bacterial eradication rate was increased in late stage. Common treatment-related adverse events were diarrhea， injection site pain， and nausea. All adverse events were mild or moderate in severity. Conclusion Azithromycin intravenous-to-oral sequential therapy demonstrated excellent clinical and bacteriological effects for PID caused by various etiologic agents including quinolone-resistant strains and strains with low susceptibility to azithromycin atinvitrotesting. The therapy was well tolerated in the treatment of PID in clinic.

盆腔炎性疾病(pelvic inflammatory disease，PID)主要包括子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫和盆腔腹膜炎。PID會導致不孕、異位妊娠和慢性盆腔疼痛等并發(fā)癥[1-2]。PID微生物病原學發(fā)現(xiàn)，抗菌療法具有廣譜抗菌效果，治療范圍包括抗淋球菌、沙眼衣原體、支原體、無氧和有氧細菌。最初的抗菌治療通常是經(jīng)驗性治療，但隨著抗生素耐藥性的不斷增加，特別是耐β-內(nèi)酰胺類、耐喹諾酮類和耐大環(huán)內(nèi)酯類病原體的出現(xiàn)，導致了盆腔炎的治療困境[3]。阿奇霉素(azithromycin，AZM)是一種大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，具有廣譜抗菌活性。本研究探討阿奇霉素序貫療法(靜脈-口服轉(zhuǎn)換)治療盆腔炎的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 300例盆腔炎性患者依據(jù)納入標準進行相同的藥物治療。平均年齡32.3歲(18～54歲)。≥18～19歲25例(8.3%)，>19～25歲50例(16.7%)，>25～30歲80例(26.7%)，>30～35歲50例(16.7%)，>35～40歲35例 (11.7%)，>40歲60例 (20.0%)。平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 52.8±10.2 kg·m-2(38.0～101.0 kg·m-2)。排除標準：AZM過敏者；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素過敏者；肝功能障礙者；嚴重腎功能不全者；嚴重心臟病患者；嚴重潛在疾病或并發(fā)癥患者；AZM耐藥者；懷孕或哺乳期婦女；免疫缺陷疾病者；子宮內(nèi)膜異位而無任何感染者。

初步診斷，子宮內(nèi)膜炎75例(25.0%)，子宮內(nèi)膜炎及附件炎35例(21.7%)，子宮內(nèi)膜炎及子宮肌炎40例(13.3%)，單純卵巢炎性囊腫45例(15.0%)，盆腔腹膜炎-輸卵管卵巢膿腫-子宮內(nèi)膜炎-宮腔積膿5例(1.7%)，盆腔腹膜炎-輸卵管卵巢膿腫-子宮內(nèi)膜炎10例(3.3%)，盆腔腹膜炎及輸卵管卵巢膿腫5例(1.7%)，盆腔腹膜炎及輸卵管卵巢膿腫5例(1.7%)，盆腔腹膜炎-子宮內(nèi)膜炎-宮腔積膿10例(3.3%)，輸卵管積膿5例(1.7%)，其他感染性疾病35例(11.7%)。本研究按照國際會議規(guī)定和臨床實踐指南，符合赫爾辛基宣言原則和所有適用的法律法規(guī)。患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 序貫療法(前期靜脈注射阿奇霉素500 mg，每日1次，1～2 d；后改為口服阿奇霉素250 mg，每日1次，共治療7 d)。注射-口服轉(zhuǎn)變時間根據(jù)患者情況而定。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效指標 獨立數(shù)據(jù)審查委員會根據(jù)臨床診斷結(jié)果對療效進行客觀、統(tǒng)一的評估。在治療后第15天和第 29天進行療效評估。有效：PID相關(guān)癥狀和體征得到解決或改善；無效：阿奇霉素治療失敗且使用其他全身性抗生素，持續(xù)腹腔感染或感染復發(fā)需要經(jīng)皮引流或第二次手術(shù)，手術(shù)部位感染，引發(fā)死亡；不確定：上述標準無法適用。早期評估階段(第15天)禁止使用以下藥物: 人類免疫球蛋白、集落刺激因子、糖皮質(zhì)激素和止痛退熱緩釋劑。

1.3.2 病原學指標 聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction，PCR)和/或酶聯(lián)免疫測定沙眼衣原體、淋病奈瑟球菌、支原體。根除：標本中未發(fā)現(xiàn)治療前病原體；假定根除：標本不足，但未發(fā)現(xiàn)治療前病原體；持續(xù)感染：原始病原體仍存在；替換細菌：原始病原體被根除，而出現(xiàn)其他新病原體；不確定：上述評估標準無法適用。

1.3.3 安全性指標 臨床癥狀/體征、身體檢查、生命體征、實驗室數(shù)據(jù)、不良反應發(fā)生率和嚴重程度。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。安全數(shù)據(jù)進行描述性統(tǒng)計。Clopper Pearson法估計95% CI可信區(qū)間。

2 結(jié)果

2.1 病原學檢查 300例受試者中，45例因手術(shù)或藥敏改用頭孢類抗生素，或離院終止治療，排除相應治療數(shù)據(jù)，有效數(shù)據(jù)為255例。在255例受試者中，共分離得到20種不同的病原體(沙眼衣原體、淋球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌、少動鞘氨醇單胞菌、厭氧消化鏈球菌、二路普氏菌、人型支原體、可變梭桿菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、牙齦卟啉單胞菌、卵形擬桿菌、鳥腸球菌、解脲支原體、不解糖卟啉單胞菌、星座鏈球菌、核粒梭形桿菌和放線菌)。最常見的病原體是沙眼衣原體，其次是二路普氏菌、無乳鏈球菌、厭氧消化鏈球菌和淋球菌。

255例受試者總體平均治療6.9 d，130例(51%)住院治療。靜注阿奇霉素平均1.8 d，口服阿奇霉素平均5.1 d。60例靜注阿奇霉素1 d，其余患者為靜脈注射2 d。60例患者中，子宮內(nèi)膜炎25例；附件炎10例；子宮內(nèi)膜炎-子宮肌炎10例； 盆腔腹膜炎并子宮內(nèi)膜炎10例；盆腔腹膜炎-輸卵管卵巢膿腫-子宮內(nèi)膜炎5例。

2.2 有效性評價 藥物臨床療效分析，治療結(jié)束總體有效率為94.1%，治療15 d時總體有效率為94.1%，治療29 d時總體有效率為93.5%，見表1。常見病原菌臨床治療有效率見表2。

30例淋球菌感染者中喹諾酮耐藥10例。耐藥菌經(jīng)阿奇霉素治療后，取得良好的臨床療效和根除率，癥狀得到緩解和改善。見表3。

表1 臨床總體有效率評估

Tab.1 The overall effective rate

表2 常見病原菌臨床治療有效率

Tab.2 Clinical treatment efficiency rate of the common pathogenic bacteria

病原菌治療結(jié)束EOT有效率/%治療15d有效率/%治療29d有效率/%沙眼衣原體100.0(60/60)100.0(60/60)91.7(55/60)二路普氏菌90.0(45/50)90.0(45/50)70.0(35/50)無乳鏈球菌85.7(30/35)85.7(30/35)85.7(30/35)淋球菌100.0(30/30)100.0(30/30)66.7(20/30)厭氧消化鏈球菌83.3(25/30)83.3(25/30)50.0(15/30)

2.3 安全性評價 治療過程中255例患者出現(xiàn)相關(guān)不良反應85例(33.3%)，均為輕度或中度反應：腹瀉40例(47.1%)，惡心15例(17.7%),腹痛15例(17.6%),腸胃炎5例(5.9%),嘔吐5例(5.9%)，蕁麻疹5例(5.9%)，沒有因不良反應退出研究的病例。收縮壓、舒張壓、脈搏及呼吸頻率沒有出現(xiàn)顯著變化。

表3 常見病原菌臨床根除率

Tab.3 Clinical eradication rate of common pathogenic bacteria

病原菌治療結(jié)束EOT相除率/%治療15d相除率/%治療29d相除率/%沙眼衣原體100.0(40/40)100.0(55/55)91.7(55/60)二路普氏菌80.0(40/50)77.8(35/45)75.0(30/40)無乳鏈球菌57.1(20/35)71.4(25/35)71.4(25/35)淋球菌100.0(10/10)100.0(30/30)100.0(20/20)厭氧消化鏈球菌83.3(25/30)83.3(25/30)75.0(15/20)

3 討論

盆腔炎性疾病的治療目標包括緩解臨床癥狀和體征、根除生殖道病原體(短期目標)以及預防后遺癥，包括不孕癥、異位妊娠和慢性盆腔痛(長期目標)。早期適當?shù)闹委煂τ趯崿F(xiàn)理想的臨床結(jié)果非常重要[4]。研究證明，無論病原體種類和體外敏感性高低，采用AZM靜注-口服序貫療法治療PID，均具有良好的臨床和細菌學效果。

已有研究采用沙眼衣原體感染的獼猴模型或感染沙眼衣原體不孕婦女的宮頸上皮細胞/單核細胞進行阿奇霉素抗炎研究，發(fā)現(xiàn)阿奇霉素具有免疫調(diào)節(jié)活性，能夠抑制促炎細胞因子IL-1、IL-6、IL-8、 IL-10和TNF-α，防止炎癥的惡化、持久性感染和不孕等并發(fā)癥，從而改善盆腔炎患者的預后[5-7]。

隨著全世界抗生素耐藥菌的不斷增多，尤其是耐β-內(nèi)酰胺類抗生素、耐四環(huán)素類和耐喹諾酮類淋病奈瑟菌已成為盆腔炎的治療難題[8]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，淋球菌已出現(xiàn)耐頭孢菌素(主要為口服頭孢菌素)和耐AZM變異菌株，加劇臨床治療淋球菌的難度[9-10]。

大多數(shù)受試者在治療期間，體溫、紅細胞計數(shù)及C-反應蛋白均有顯著改善，且好轉(zhuǎn)比例不斷增多，患者靜注治療后，原有病癥下腹劇痛和炎癥得到改善。因此，臨床治療可由靜脈注射轉(zhuǎn)換為口服，既能保證正常生活，又能節(jié)省抗菌治療費用。阿奇霉素序貫療法可縮短患者的住院時間[11]。

綜上所述，相比于一些藥物聯(lián)合治療的方案，阿奇霉素單藥方案治療劑量更低，靜注-口服序貫療法治療盆腔炎性疾病具有良好的療效。

[1] 沈偉，陳元堂.應用婦凈舒制劑治療慢性宮頸炎、慢性盆腔炎濕熱蘊結(jié)證療效觀察[J].西北藥學雜志，2012，27(6):580-581.

[2] 王丹丹，王敏.性傳播盆腔炎性疾病的診斷規(guī)范化治療和預后[J]. 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2014，30(9):681-684.

[3] 王鐵英，盧國友，李英.婦女慢性宮頸炎盆腔炎的相關(guān)危險因素及發(fā)病率臨床研究[J].河北醫(yī)學，2014，20(6):987-989.

[4] French C E，Hughes G，Nicholson A，et al. Estimation of the rate of pelvic inflammatory disease diagnoses: trends in England，2000-2008[J].Sex Transm Dis，2011，38(3): 158-162.

[5] Patton D L，Sweeney Y T，Stamm W E. Significant reduction in inflammatory response in the macaque model of chlamydial pelvic inflammatory disease with azithromycin treatment[J]. J Infect Dis，2005， 192(1): 129-135.

[6] Reveneau N，Crane D D，F(xiàn)ischer E，et al. Bactericidal activity of first-choice antibiotics against gamma interferon-induced persistent infection of human epithelial cells byChlamydiatrachomatis[J]. Antimicrob Agents Chemother，2005，49(5): 1787-1793.

[7] Srivastava P，Bhengraj A R，Jha H C，et al. Differing effects of azithromycin and doxycycline on cytokines in cells fromChlamydiatrachomatis-infected women[J]. DNA Cell Biol，2012，31(3): 392-401.

[8] 王江安.2012 年我院抗菌藥物使用與細菌耐藥性分析[J].西北藥學雜志，2014，29(1): 99-102.

[9] 官琳妹，徐楊，張靜.505 例子宮頸炎、盆腔炎患者支原體與沙眼衣原體檢測及支原體藥敏分析[J].蚌埠醫(yī)學院學報，2012，37(4): 456-457.

[10]曹文苓，黎小東，畢超，等. 278 株淋球菌對阿奇霉素耐藥性結(jié)果分析[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2013，34(15): 2027-2028.

[11]Zasowski E，Butterfield J M，McNutt L A，et al. Relationship between time to clinical response and outcomes among Pneumonia Outcomes Research Team (PORT) risk class Ⅲ and Ⅳ hospitalized patients with community-acquired pneumonia who received ceftriaxone and azithromycin[J].Antimicrob Agents Chemother，2014，58(7): 3804-3813.

Clinical observasion of azithromycin sequential therapy in the treatment of acute pelvic inflammatory disease

WANG Wei1，LIU Chen2

(1.Department of Gynaecology，Shangluo Central Hospital，Shangluo 726000，China；2.Department of Gynaecology，Northwest Women and Children′s Hospital，Xi′an 710061，China)

azithromycin；sequential therapy；pelvic inflammatory disease；Chlamydiatrachomatis；Neisseriagonorrhoeae

10.3969/j.issn.1004-2407.2016.06.020

R984

A

1004-2407(2016)06-0619-04

2016-01-16)