韋立紅，黃品秀，覃梅，張帆，李忻琳

(廣西柳州市婦幼保健院，柳州 545001)

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低劑量HCG誘發(fā)排卵后血清HCG水平對(duì)IVF卵巢過(guò)度刺激綜合征高危人群臨床結(jié)局的影響

韋立紅，黃品秀，覃梅，張帆，李忻琳*

(廣西柳州市婦幼保健院，柳州 545001)

目的 在IVF卵巢過(guò)度刺激綜合征高危人群中使用低劑量HCG誘發(fā)排卵，分析注射HCG后次日不同水平HCG的臨床結(jié)局，及補(bǔ)打HCG的臨床效果。 方法 IVF-ET長(zhǎng)方案超促排卵方案中，具有OHSS高危因素的患者HCG日使用HCG 2 000 U誘發(fā)排卵，根據(jù)次日血中HCG的水平分為HCG≤45 U/L(A組，29人)、45 U/L0.05)。A、B、C、D、E 5組可用胚胎率分別是53.8% 、67.9% 、64.3% 、66.9%、 64.5%，B、C、D、E 4組與A組相比均顯著增高(P<0.05)，B、C、D、E 4組組間比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。A、B、C、D 4組臨床妊娠率和流產(chǎn)率、OHSS率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)。 結(jié)論 次日血中HCG的水平≤45 U/L，顯著影響獲卵率和可用胚胎率，若次日補(bǔ)打HCG可獲得良好臨床結(jié)局。

補(bǔ)打HCG； 卵巢過(guò)度刺激綜合征； 誘發(fā)排卵； IVF-ET

卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)是在控制性超促排卵(COH)過(guò)程中發(fā)生的醫(yī)源性并發(fā)癥。隨著IVF-ET的發(fā)展，OHSS的發(fā)病率越來(lái)越多，中度OHSS發(fā)病率為3%～6%，重度OHSS發(fā)生率0.1%～3%[1]。OHSS嚴(yán)重者可能危及生命，且治療的費(fèi)用高，因此，OHSS發(fā)病不容忽視。臨床醫(yī)生應(yīng)警惕COH中該癥的發(fā)生，并及時(shí)采取有效預(yù)防措施。然而如何有效預(yù)防OHSS的發(fā)生仍然是一個(gè)很難挑戰(zhàn)的問(wèn)題。HCG使用是導(dǎo)致OHSS的直接誘因，有文獻(xiàn)報(bào)道減少HCG的用量可以減少OHSS的發(fā)生率[2-3]。本中心在OHSS高危人群中已嘗試使用低劑量HCG誘發(fā)排卵，可以顯著減少OHSS發(fā)生率，但是影響獲卵率，現(xiàn)在在其基礎(chǔ)上，根據(jù)次日血中HCG的水平，嘗試補(bǔ)打HCG，探討對(duì)臨床結(jié)局的影響，及分析次日血中不同水平HCG的臨床結(jié)局。

一、資料與方法

1.研究對(duì)象及分組：選擇2014年1月至2015年12月在我院行長(zhǎng)方案超促排卵中具有OHSS高危因素的患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：卵泡數(shù)≥18個(gè)，HCG日E2水平≥14 652.01 pmol/L。排除病例：輸卵管積液、子宮內(nèi)膜息肉、縱隔子宮、子宮腺肌癥及子宮內(nèi)膜薄、HCG日孕酮>9.54 nmol/L等不利胚胎著床因素的患者。入選患者年齡23～40歲，不孕年限1～13年，不孕原因有盆腔輸卵管因素、男性不育、子宮內(nèi)膜異位癥、排卵障礙和不明原因不孕等。

具有OHSS高危因素的患者HCG日使用HCG 2 000 U誘發(fā)排卵，根據(jù)次日血中HCG的水平分為HCG≤45 U/L(A組，29人)、45 U/L

2.IVF/ICSI-ET治療過(guò)程：促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)長(zhǎng)方案：于前次月經(jīng)第21～23 d肌內(nèi)注射達(dá)菲林0.1 mg/d(醋酸曲普瑞林，益普生，法國(guó))，15～20 d 后根據(jù)患者年齡、竇卵泡數(shù)、基礎(chǔ)性激素及以往卵巢反應(yīng)情況選用1～4支基因重組FSH(果納芬，75 U/支，雪蘭諾，瑞士)/人絕經(jīng)期尿促性腺激素(HMG，珠海麗珠)啟動(dòng)。此后根據(jù)卵泡大小及激素變化調(diào)整Gn用量。

誘發(fā)排卵的時(shí)間均為：當(dāng)有2～3 個(gè)卵泡直徑≥18 mm 時(shí)給予HCG 2 000 U肌注誘發(fā)排卵，34～36 h 后行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)取卵術(shù)，補(bǔ)打HCG(2 000 U)后取卵時(shí)間不變，補(bǔ)打HCG時(shí)間早上10點(diǎn)左右。采用常規(guī)IVF 或ICSI 進(jìn)行受精。取卵后第3天在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行胚胎移植，給予黃體酮60 mg/d 肌注進(jìn)行黃體支持。移植后4周行陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)宮腔孕囊為臨床妊娠。獲卵數(shù)除以卵泡數(shù)為獲卵率，成熟卵母細(xì)胞數(shù)除以獲卵數(shù)為卵母細(xì)胞成熟率，受精的卵母細(xì)胞數(shù)除以成熟卵母細(xì)胞數(shù)為受精率，可用胚胎數(shù)除以受精數(shù)為可用胚胎率，可用胚胎參考Steer等[4]標(biāo)準(zhǔn)。

3.觀測(cè)指標(biāo)：比較5組患者的年齡、不孕年限、基礎(chǔ)FSH、獲卵率、母細(xì)胞成熟率、可用胚胎率、臨床妊娠率、OHSS發(fā)生率、流產(chǎn)率等。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差檢驗(yàn)，兩組百分率比較用χ2檢驗(yàn)，P>0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.一般情況：A、B、C、D、E組年齡、不孕年限、BMI、竇卵泡數(shù)、基礎(chǔ)FSH值、E2水平均無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表1)。

2.臨床結(jié)局比較：A、B、C、D、E 5組獲卵率分別是58.8%、72.1%、76.6%、67.5%、75.2%，B、C、D、E 4組與A組相比均顯著性增高(P<0.05)，B、C、D、E 4組組間比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。A、B、C、D、E 5組可用胚胎率分別是53.8%、67.9%、64.3%、 66.9%、 64.5%，B、C、D、E 4組與A組相比均顯著性增高(P<0.05)，B、C、D、E 4組組間比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。A、B、C、D 4組臨床妊娠率和流產(chǎn)率、OHSS率無(wú)顯著性差異(P>0.05)。5組卵母細(xì)胞成熟率、空卵泡數(shù)、受精率無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表2)。

三、討論

OHSS是IVF-EP超促排卵過(guò)程中的較常見(jiàn)的并發(fā)癥。OHSS臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、體重增加，重度OHSS患者出現(xiàn)胸腔積液、腹水、呼吸困難、血液濃縮、卵巢增大，甚至死亡等。OHSS主要發(fā)生在GnRH-a長(zhǎng)方案中，由于降調(diào)節(jié)后，卵泡同步化的原因，使得發(fā)育卵泡增多，E2水平高，導(dǎo)致VEGF的表達(dá)，而增加OHSS的發(fā)生。但是正是長(zhǎng)方案具有卵泡同步化的優(yōu)點(diǎn)、有效抑制內(nèi)源性LH，降低了過(guò)早排卵導(dǎo)致的周期取消率，具有較高的臨床妊娠率，目前仍然是國(guó)內(nèi)IVF-ET超促排卵的主導(dǎo)方案[5-7]。如何在長(zhǎng)方案中避免OHSS的發(fā)生，是目前研究的熱點(diǎn)。

減少使用HCG誘發(fā)排卵的劑量：可有效預(yù)防OHSS發(fā)生，主要是基于以下機(jī)制[8-11]：HCG使用是導(dǎo)致OHSS的關(guān)鍵誘因，HCG可激活下游血管活性物質(zhì)尤其是VEGF的釋放，VEGF是發(fā)生OHSS的主要原因之一。VEGF的表達(dá)與HCG 的使用劑量、作用時(shí)間相關(guān)。降低HCG 使用劑量可減少VEGF的分泌，從而降低或避免OHSS 的發(fā)生。因此，降低誘發(fā)卵泡成熟的HCG 劑量可能降低或避免OHSS 發(fā)生。

表1 不同組別患者一般情況比較(x-±s)

表2 不同組別患者的臨床結(jié)局比較[(x-±s)，%(n)]

注：與其它4組比較，*P<0.05

目前關(guān)于最小劑量HCG，有不同的說(shuō)法。Schmidt等[12]研究表明，對(duì)于卵巢反應(yīng)高的患者使用HCG劑量3 300 U，與5 000 U相比較，卵母細(xì)胞成熟率、受精率及臨床妊娠率沒(méi)有顯著性差異。但是，未能消除OHSS的發(fā)生。Nargund等[13]進(jìn)一步研究顯示，對(duì)于21例處于高危OHSS狀態(tài)的患者，使用HCG劑量2 500 U時(shí)，無(wú)中、重度OHSS發(fā)生；同時(shí)，臨床妊娠率也沒(méi)有受到影響。但Abdalla等[14]研究顯示將誘發(fā)排卵HCG的劑量降低到2 000 U，獲卵率降低以及取卵失敗率升高。然而傅永倫等[15]結(jié)果顯示，將誘發(fā)排卵HCG劑量進(jìn)一步降低到1 000 U，對(duì)取卵數(shù)、受精數(shù)、胚胎冷凍數(shù)以及臨床妊娠率仍未受影響。

本中心已在卵巢高反應(yīng)患者中嘗試采用2 000 U HCG誘發(fā)排卵，與采用HCG 6 000 U相比，得出HCG 2 000 U組OHSS發(fā)生率顯著性下降，并不影響新鮮周期的臨床妊娠率和流產(chǎn)率，但是獲卵率下降，將影響未成功妊娠者的可用胚胎數(shù)，及后來(lái)的累積妊娠率。

本研究在IVF卵巢過(guò)度刺激綜合征高危人群中使用低劑量HCG 2 000 U誘發(fā)排卵，分析注射HCG后次日不同水平HCG的臨床結(jié)局，及補(bǔ)打HCG的臨床效果。得出：次日血中HCG的水平HCG≤45 U/L，顯著性減少獲卵率和可用胚胎率，若次日立即補(bǔ)打HCG獲得良好臨床結(jié)局，與未補(bǔ)打HCG相比顯著性提高獲卵率和可用胚胎率，與HCG>45 U/L獲得相似的臨床妊娠率。45 U/L

在IVF-ET中常規(guī)長(zhǎng)方案超促排卵中，不管卵巢低反應(yīng)、正常反應(yīng)、高反應(yīng)，我們常規(guī)應(yīng)用HCG 6 000 U或者艾澤250 μg(相當(dāng)于HCG 6 500 U)進(jìn)行扳機(jī)。本研究在IVF卵巢過(guò)度刺激綜合征高危人群部分患者中嘗試使用低劑量HCG 2 000 U誘發(fā)排卵，目的降低OHSS發(fā)生率，研究結(jié)果得出可以有效減少OHSS發(fā)生率，但是影響獲卵率[16]。在長(zhǎng)方案中減少OHSS發(fā)生率的方法還有：識(shí)別OHSS高危因素采用低劑量Gn啟動(dòng)；Coasting：停用Gn日暫不注射HCG，繼續(xù)注射GnRH-a 1～2 d后待E2水平降低至18 350 pmol/L以下時(shí)注射HCG；取消移植。冷凍胚胎：ET日估計(jì)患者發(fā)生OHSS在中度以上者考慮取消ET，冷凍胚胎，待以后行凍融胚胎移植(FET)。在高危人群中嘗試使用低劑量HCG 2 000 U誘發(fā)排卵基礎(chǔ)上，我們根據(jù)次日血清中HCG的水平，選擇部分患者進(jìn)行補(bǔ)打HCG，雖然發(fā)現(xiàn)可以明顯提高獲卵率，但是本研究樣本數(shù)量少，要下確切的結(jié)論，尚需要大量的前瞻性大樣本深入的研究。

[1] Chen CD，Chen SU，Yang YS.Prevention and management of ovarian hyperstimulation syndrome[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2012，26：817-827.

[2] Chen X，Chen SL，He YX，et al. Minimum dose of hCG to trigger final oocyte maturation and prevent OHSS in a long GnRHa protocol[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2013，33：133-136.

[3] Nargund G，Hutchison L，Scaramuzzi R，et al. Low-dose HCG is useful in preventing OHSS in high-risk women without adversely affecting the outcome of IVF cycles[J].Reprod Biomed Online，2007，14：682-685.

[4] Steer CV，Mills CL，Tan SL，et al. The cumulative embryo score：a predictive embryo scoring technique to select the optimal number of embryos to transfer in an in-vitro fertilization and embryo transfer programme[J].Hum Reprod，1992，7：117-119.

[5] 任昀，楊碩，楊蕊，等.促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑長(zhǎng)方案與拮抗劑方案對(duì)體外受精治療妊娠結(jié)局的影響[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2013，45：877-881.

[6] 李娜，張娜，師娟子，等.使用曲普瑞林降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案的IVF妊娠結(jié)局分析[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2015，24：713-717.

[7] 陳華，彭獻(xiàn)東，韓金蘭，等.GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案和GnRH拮抗劑方案對(duì)IVF-ET結(jié)局的影響：一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2013，22：8-13.

[8] Nastri CO，Teixeira DM，Moroni RM，et al. Ovarian hyperstimulation syndrome：pathophysiology，staging，prediction and prevention[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2015，45：377-393.

[9] Corbett S，Shmorgun D，Claman P，et al. The prevention of ovarian hyperstimulation syndrome[J].J Obstet Gynaecol Can，2014，36：1024-1036.

[10] 徐曉航，姜李樂(lè)，張翠蓮.卵巢過(guò)度刺激綜合征高?；颊叩腍CG誘導(dǎo)排卵策略[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2014，23：950-954.

[11] 李娜，師娟子.激動(dòng)劑長(zhǎng)方案中卵巢過(guò)度刺激綜合征的預(yù)防[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2015，24：783-789.

[12] Schmidt DW，Maier DB，Nulsen JC，et al. Reducing the dose of human chorionic gonadotropin in high responders does not affect the outcomes of in vitro fertilization[J].Fertil Steril，2004，82：841-846.

[13] Nargund G，Hutchison L，Scaramuzzi R，et al. Low-dose HCG is useful in preventing OHSS in high-risk women without adversely affecting the outcome of IVF cycles[J].Reprod Biomed Online，2007，14：682-685.

[14] Abdalla HI，Ah-Moye M，Brinsden P，et al. The effect of the dose of human chorionic gonadotropin and the type of gonadotropin stimulation on oocyte recovery rates in an in vitro fertilization program[J].Fertil Steril，1987，48：958-963.

[15] 傅永倫，汪云，蔡任飛，等.1 000 IU hCG在控制性卵巢刺激過(guò)程中誘發(fā)卵泡成熟作用的初步研究[J].生殖與避孕，2011，31：596-599.

[16] 韋立紅，黃品秀，韋繼紅.低劑量HCG誘發(fā)排卵在IVF卵巢過(guò)度刺激綜合征高危人群中的應(yīng)用研究[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2016，25：269-272.

[編輯：侯麗]

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.014

2016-02-25；

2016-04-04

韋立紅，女，廣西柳州人，副主任醫(yī)師，婦產(chǎn)科專業(yè).(*