張棋，李尚為

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院生殖中心，成都 610000)

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二甲雙胍對血糖正常的胰島素抵抗患者IVF/ICSI結(jié)局的影響

張棋，李尚為*

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院生殖中心，成都 610000)

目的 探討二甲雙胍預(yù)處理對血糖水平正常的胰島素抵抗(IR)不育患者體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)妊娠結(jié)局的影響。 方法 回顧性分析2014年12月至2016年3月于本中心行助孕治療的230例患者的臨床資料，所有入組患者行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)空腹血糖及餐后2 h血糖均在正常值范圍內(nèi)。根據(jù)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)及葡萄糖負(fù)荷后血清胰島素水平將患者分為IR組(140例)和正常對照組(90例)。IR組再根據(jù)助孕前是否行二甲雙胍預(yù)處理又分為IR用藥組(89例)和IR未用藥組(51例)。比較3組的一般情況及臨床結(jié)局。 結(jié)果 IR用藥組和IR未用藥組患者的體重指數(shù)(BMI)、HOMA-IR、空腹血糖及空腹胰島素水平均明顯高于正常對照組(P<0.05)，IR用藥組的Gn天數(shù)[(12.80±2.56)d]顯著高于正常對照組及IR未用藥組[(11.80±2.47)d和(11.65±2.70)d](P<0.05)。IR用藥組的有效胚胎率(41.5%)顯著高于IR未用藥組(33.3%)，優(yōu)胚率(30.2%)顯著高于IR未用藥組(24.8%)及正常對照組(25.4%)，極早期妊娠丟失率(4.1%)則顯著低于IR未用藥組(18.6%)(P均<0.05)。IR用藥組及正常對照組的臨床妊娠率分別為46.6%和41.1%，有高于IR未用藥組(34.9%)的趨勢，但無顯著性差異(P>0.05)。 結(jié)論 血糖水平正常的IR可能會(huì)對患者IVF/ICSI-ET妊娠結(jié)局造成不利影響，對于此類患者，IVF/ICSI-ET助孕前給予二甲雙胍預(yù)處理2～3個(gè)月有助于改善其助孕結(jié)局。

胰島素抵抗； 二甲雙胍； 體外受精； 卵胞漿內(nèi)單精子注射； 臨床結(jié)局

Methods：The data of 230 patients undergone IVF/ICSI-ET in the reproductive center of West China Second Hospital，Sichuan University from December 2014 to March 2016 were retrospectively analyzed.All patients experienced oral glucose tolerance test(OGTT)，and their fasting blood glucose and two hours postprandial blood glucose were normal.According to insulin resistance index(HOMA-IR)and glucose-loaded serum insulin level，the patients were classified as insulin resistance group(n=140)and the control group(n=90).The patients in insulin resistance group were subdivided into treatment group(n=89)and untreated group(n=51).Treatment group was orally given metformin 500 mg three times per day for 8-12 weeks before IVF/ICSI-ET.The general condition and clinical outcome of the three groups were compared.

Results：The BMI，HOMA-IR，fasting blood glucose and fasting insulin levels in the IR treatment group and the untreated group were significantly higher than those in the control group(P<0.05).Gonadotropin(Gn)days of the control group [(11.80±2.47)days] and the IR untreated group[(11.65±2.70)days] were significantly less than that in the IR treatment group[(12.80±2.56)days](P<0.05).The effective embryo rate(41.5% vs.33.3%)and high quality embryo rate of the IR treatment group(30.2% vs.24.8%)was significantly higher than those in the IR untreated group(P<0.05).The high quality embryo rate of the IR treatment group was higher than that of the control group(30.2% vs.25.4%)(P<0.05).The early pregnancy loss rate of the IR untreated group was higher than that of the IR treatment group(4.1% vs.18.6%)(P<0.05).The clinical pregnancy rate of the IR treatment group(46.6%)and control group(41.1%)was higher than that of the IR untreated group(34.9%)，but the difference was not statistically significant(P>0.05).

Conclusions：The IVF/ICSI-ET outcomes of the insulin resistance patients with normal glucose tolerance are poor.Pretreatment with metformin for 2-3 months may improve the assisted reproduction outcome in the patients with insulin resistance and normal serum glucose level.

(JReprodMed2016，25(11)：962-967)

胰島素抵抗(IR)是指由各種原因引起的肝臟、肌肉等靶器官組織對胰島素的敏感性或反應(yīng)性下降。IR是代謝綜合征的基礎(chǔ)病理機(jī)制，也是多囊卵巢綜合征(PCOS)的重要發(fā)病機(jī)制之一[1]。有研究認(rèn)為，IR可能降低卵泡質(zhì)量，影響胚胎著床，增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，從而影響輔助生殖助孕結(jié)局[2]。目前對血糖水平正常的IR患者的干預(yù)以改善生活方式，控制飲食，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，減輕體重為主，藥物治療并非一線治療方案[3-4]。但越來越多的研究證明，IR本身也是影響女性生殖及輔助助孕結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。本研究旨在分析血糖水平正常的IR對不育患者IVF/ICSI-ET妊娠結(jié)局的影響，探討對此類患者進(jìn)行二甲雙胍預(yù)處理是否可以改善其妊娠結(jié)局，為今后的臨床治療提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象與分組

選擇2014年12月至2016年3月于我院生殖中心行IVF/ICSI-ET助孕治療的不育患者230例為研究對象，每例患者納入1個(gè)促排周期，共230個(gè)周期。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～38歲，75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)示空腹血糖<5.6 mmol/L且餐后2 h血糖<7.8 mmol/L；不育原因?yàn)檩斅压芤蛩鼗蚰蟹揭蛩?；伴或不伴PCOS。排除標(biāo)準(zhǔn)：卵巢手術(shù)史或盆腔結(jié)核史、免疫性不育、同時(shí)患有其他內(nèi)分泌疾病(如甲狀腺功能異常、高催乳素血癥等)、子宮發(fā)育異常、宮腔粘連、卵巢功能減退或卵巢早衰。

根據(jù)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)及胰島素釋放試驗(yàn)葡萄糖負(fù)荷后胰島素水平對患者進(jìn)行分組，其中HOMA-IR=空腹血糖水平(mmol/L)×空腹胰島素水平(mU/L)/22.5。參照之前文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[6-7]，HOMA-IR≥2.69或葡萄糖負(fù)荷后胰島素水平≥150 mU/L者為IR組(140例)；HOMA-IR<2.69且葡萄糖負(fù)荷后胰島素<150 mU/L者為正常對照組(90例)。IR組患者再根據(jù)行IVF/ICSI-ET助孕前預(yù)處理不同分為IR用藥組(89例)和IR未用藥組(51例)。其中，IR用藥組的處理參考之前文獻(xiàn)[8]，予二甲雙胍(格華止，中美上海施貴寶)500 mg 口服，3次/d，預(yù)處理8～12周；IR未用藥組則不進(jìn)行藥物干預(yù)，僅指導(dǎo)患者運(yùn)動(dòng)、減重及改善生活習(xí)慣。

二、研究方法

1.控制性促排卵：根據(jù)患者的年齡、卵巢儲(chǔ)備功能及既往促排結(jié)果等情況個(gè)體化選用促排方案。一般采用短效長方案：上次月經(jīng)黃體中期開始給予短效達(dá)菲林(GnRH-a，益普生，法國)0.1 mg皮下注射，隔日1次，于月經(jīng)第2天陰道B超監(jiān)測竇卵泡，抽血檢測激素水平以確定降調(diào)情況。根據(jù)我中心降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)：卵泡刺激素(FSH)<5 U/L，黃體生成素(LH)<5 U/L，雌二醇(E2)<183.5 pmol/L即為降調(diào)成功[9]。于月經(jīng)第3天給予一種促性腺激素(果納芬，雪蘭諾，德國；普麗康，默沙東，美國；麗申寶，珠海麗珠；HMG，珠海麗珠)進(jìn)行卵巢刺激。根據(jù)患者年齡、竇卵泡數(shù)目、既往卵巢反應(yīng)情況選擇進(jìn)行卵巢刺激的藥物，決定起始用量，并根據(jù)陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況及子宮內(nèi)膜生長情況調(diào)整用藥。卵巢儲(chǔ)備功能較差者采用短方案或拮抗劑方案。短方案：于月經(jīng)第2～3天開始予短效達(dá)菲林0.1 mg 皮下注射，1次/d，至人絨毛膜促性腺激素(HCG)日的前1天，月經(jīng)第3天開始同時(shí)肌注促性腺激素直至HCG日。拮抗劑方案：于月經(jīng)第3天開始注射促性腺激素，當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)14 mm時(shí)開始同時(shí)皮下注射促性腺激素釋放激素拮抗劑(思則凱，百特，德國；醋酸加尼瑞克注射液，默沙東，美國)0.1 mg，1次/d，直至HCG日。3種方案均于陰道B超示2～3個(gè)卵泡直徑≥18 mm，結(jié)合血清孕酮(P)、LH、E2水平?jīng)Q定停用促性腺素，并于當(dāng)晚20：30～23：30肌注HCG(珠海麗珠)8 000 U～10 000 U，HCG注射36 h后取卵。

2.胚胎移植：取卵日上午行B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道取卵，行常規(guī)IVF或ICSI，待受精后16～18 h觀察，觀察到2個(gè)原核(2PN)2個(gè)極體(2PB)、形態(tài)規(guī)則、透明帶完整、胞質(zhì)邊緣有清楚的胞質(zhì)暈的受精卵為正常受精卵。連續(xù)觀察胚胎發(fā)育情況。胚胎培養(yǎng)3 d后根據(jù)胚胎卵裂球的對稱性、碎片程度等對胚胎進(jìn)行評(píng)分[10]，培養(yǎng)3 d后卵裂球≥6個(gè)、大小均勻、對稱性好、碎片<25%的Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)胚胎定義為優(yōu)質(zhì)胚胎；卵裂球數(shù)目≥4個(gè)、大小或?qū)ΨQ性欠佳、碎片<50%的Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)胚胎定義為可利用胚胎。綜合評(píng)價(jià)胚胎發(fā)育情況、激素水平、B超示子宮內(nèi)膜情況、卵巢過度刺激風(fēng)險(xiǎn)、患者年齡等因素后決定行鮮胚移植或胚胎冷凍。鮮胚移植者移植第3天(D3)胚胎1～3枚，移植后行常規(guī)黃體支持。

3.妊娠判斷：移植后14 d抽血檢測血清HCG水平，血清HCG>10 U/L為生化妊娠；移植后35 d行B超檢查，B超顯示有孕囊和胎心搏動(dòng)者確定為臨床妊娠。移植后14 d血HCG示生化妊娠，但之后超聲下未檢測到孕囊為極早期妊娠丟失。

三、觀察指標(biāo)

1.患者一般情況：患者年齡、體重指數(shù)(BMI)、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR、Gn天數(shù)、丈夫年齡、丈夫BMI。

2.促排卵情況及臨床結(jié)局：獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、受精率(受精卵總數(shù)/獲卵總數(shù))、正常受精率(正常受精卵數(shù)/獲卵總數(shù))、卵裂率(發(fā)生卵裂的受精卵數(shù)/受精卵總數(shù))、有效胚胎率(可利用胚胎數(shù)/胚胎總數(shù))、優(yōu)胚率(優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/胚胎總數(shù))、無胚率(無可利用胚胎周期數(shù)/總周期數(shù))、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率(OHSS的診斷依據(jù)臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[11-12])、移植胚胎數(shù)、胚胎種植率(妊娠孕囊數(shù)/胚胎移植數(shù))、極早期妊娠丟失率(極早期妊娠丟失周期數(shù)/移植周期數(shù))、臨床妊娠率(臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù))。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、各組患者一般情況比較

3組患者的平均年齡、丈夫年齡、丈夫BMI比較無顯著性差異(P>0.05)；IR用藥組和IR未用藥組患者BMI、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR值比較無顯著性差異(P>0.05)，但均顯著高于正常對照組(P<0.05)；IR用藥組Gn天數(shù)顯著高于正常對照組及IR未用藥組(P<0.05)(表1)。

二、3組患者促排卵情況比較

3組患者的獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、受精率、正常受精率、卵裂率、OHSS發(fā)生率、無胚率比較無顯著性差異(P>0.05)；IR用藥組的獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)略低于IR未用藥組及正常對照組，IR未用藥組的優(yōu)胚率略低于正常對照組，但均無顯著性差異(P>0.05)。IR用藥組的有效胚胎率顯著高于IR未用藥組，優(yōu)胚率顯著高于IR未用藥組及正常對照組(P<0.05)(表2)。

三、3組患者妊娠結(jié)局比較

本研究納入的230個(gè)促排周期中20例因無可利用胚胎放棄移植，21例因OHSS進(jìn)行全胚冷凍，因此移植胚胎數(shù)、胚胎種植率、極早期妊娠丟失率及臨床妊娠率的計(jì)算及比較僅納入了進(jìn)行新鮮胚胎移植的189個(gè)周期。IR組與正常對照組比較，胚胎種植率、極早期妊娠丟失率、臨床妊娠率均無顯著性差異(P>0.05)，但I(xiàn)R組的胚胎種植率(23.9%)略低于正常對照組(26.4%)。IR用藥組、IR未用藥組及正常對照組3組比較，移植胚胎數(shù)無顯著性差異(P>0.05)。IR未用藥組的胚胎種植率略低于正常對照組，極早期妊娠丟失率略高于正常對照組，但無顯著性差異(P>0.05)。IR用藥組的極早期妊娠丟失率顯著低于IR未用藥組(P<0.05)。IR用藥組及正常對照組的臨床妊娠率略高于IR未用藥組，但無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表1 各組患者一般情況比較(x-±s)

注：與正常對照組比較，*P<0.05，**P<0.01；與IR未用藥組比較，#P<0.05

表2 各組患者促排卵情況比較 [(x-±s)，n(%)]

注：與正常對照組比較，*P<0.05；與IR未用藥組比較，#P<0.05

表3 各組患者妊娠結(jié)局比較 [(x-±s)，n(%)]

注：與IR未用藥組比較，*P<0.05

討 論

肥胖、血脂代謝障礙及PCOS患者常伴有IR。近年來，隨著環(huán)境惡化及生活習(xí)慣的改變，肥胖及Ⅱ型糖尿病成為全球性的健康問題，臨床上育齡期女性IR的發(fā)生率也有逐漸增高的趨勢。

IR是PCOS的重要發(fā)病機(jī)制[1]。據(jù)研究報(bào)道約50%～70%的PCOS患者合并IR，肥胖的PCOS患者合并IR的概率更高[13]。既往研究已證實(shí)IR對PCOS患者IVF/ICSI-ET結(jié)局會(huì)造成不利影響，使臨床妊娠率下降，流產(chǎn)率增加[14-15]。而關(guān)于血糖正常的IR本身對輔助助孕結(jié)局的影響研究較少。Tian等[5]的研究納入了107例通過輔助生殖助孕治療獲得妊娠的患者，研究HOMA-IR與妊娠結(jié)局的關(guān)系，在進(jìn)行多因素回歸分析后，發(fā)現(xiàn)IR與自然流產(chǎn)之間的關(guān)系仍然很明顯，提示IR可能是進(jìn)行輔助生殖助孕后發(fā)生自然流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但由于研究方法的限制，以上研究對IR影響不育患者IVF/ICSI-ET結(jié)局的結(jié)論只是推測。為了進(jìn)一步探討IR對不育患者IVF/ICSI-ET妊娠結(jié)局的影響，本文比較了血糖正常的IR女性不育患者(伴或不伴PCOS)與正常對照組患者IVF/ICSI-ET的妊娠結(jié)局。本研究發(fā)現(xiàn)IR未用藥組患者的有效胚胎率、優(yōu)胚率、胚胎種植率及臨床妊娠率均有低于正常對照組的趨勢，而極早期妊娠丟失率略高于正常對照組，雖然并無顯著性差異，但可以推測血糖正常的IR可能是IVF/ICSI-ET助孕失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，IR影響妊娠結(jié)局的機(jī)制可能是降低胚胎質(zhì)量，影響子宮內(nèi)膜功能等。

二甲雙胍是一種應(yīng)用廣泛的胰島素增敏劑，是治療二型糖尿病的一線首選用藥。我國使用二甲雙胍已經(jīng)有近20年歷史，二甲雙胍用于治療PCOS在國內(nèi)外也有近10余年的使用經(jīng)驗(yàn)。二甲雙胍對于PCOS患者IR的治療效果肯定，其可以降低患者體重及血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)活性，改善排卵和生育能力、IR及高雄激素血癥狀況，預(yù)防非酒精性脂肪肝，并且副作用較小[16-17]。二甲雙胍可以改善PCOS合并IR患者的妊娠結(jié)局，降低早期流產(chǎn)率[2]，PCOS患者妊娠期持續(xù)使用二甲雙胍治療還可降低需胰島素治療的妊娠期糖尿病(GDM)和胎兒生長受限的發(fā)生[18]。2016年孫東霞等[19]一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析結(jié)果顯示，二甲雙胍可提高PCOS不育患者 ICSI-ET的妊娠率，降低OHSS發(fā)生率。

二甲雙胍改善PCOS患者IVF/ICSI-ET的妊娠結(jié)局主要基于改善PCOS患者的IR狀態(tài)，并通過降低PCOS患者血清中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)，在一定程度上降低OHSS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍對于非PCOS的IR不育患者IVF/ICSI-ET結(jié)局的影響，國內(nèi)外研究尚少。2010年的一項(xiàng)研究納入了232名反復(fù)IVF失敗的患者，研究發(fā)現(xiàn)在促排卵前8～12周開始至促排卵期間每天服用二甲雙胍500 mg可提高妊娠率，分析其機(jī)制可能與改善了患者體內(nèi)的IR狀態(tài)有關(guān)[20]。本研究結(jié)果顯示，IR用藥組的極早期妊娠丟失率顯著低于IR未用藥組(4.1% vs.18.6%)(P<0.05)，且臨床妊娠率較IR未用藥組有增高的趨勢(46.6% vs.34.9%，P>0.05)，因此推測血糖正常的IR患者行IVF前給予二甲雙胍預(yù)處理可能可以改善其妊娠結(jié)局，因?yàn)楸狙芯考{入的研究對象數(shù)量較少，后期工作需要更大樣本量的臨床對照研究加以驗(yàn)證。本研究還發(fā)現(xiàn)，IR用藥組的Gn天數(shù)顯著高于IR未用藥組及正常對照組，而平均獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)均有降低的趨勢，且IR用藥組的OHSS發(fā)生率有低于IR未用藥組的趨勢，雖然無顯著性差異，但可以推測二甲雙胍可能改善血糖正常的IR不育患者的卵巢高反應(yīng)性，一定程度上降低了OHSS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。且IR用藥組的有效胚胎率及優(yōu)胚率顯著高于IR未用藥組(P<0.05)，猜測二甲雙胍的使用可能提高了血糖正常IR患者的胚胎質(zhì)量。

綜上所述，血糖水平正常的IR仍然可能對IVF/ICSI-ET妊娠結(jié)局造成不利影響，行助孕治療前使用二甲雙胍對此類患者進(jìn)行預(yù)處理有助于改善其妊娠結(jié)局，提高臨床妊娠率，降低極早期妊娠丟失率。因此對于存在肥胖、自然流產(chǎn)史、家族糖尿病史等高危因素的不育患者，不管患者是否合并PCOS，在IVF/ICSI-ET助孕治療前進(jìn)行IR相關(guān)篩查，對合并IR的不育患者給予二甲雙胍預(yù)處理可能是有益的。

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[編輯：肖曉輝]

Effects of metformin on IVF/ICSI outcome in insulin resistant patients with normal serum glucose level

ZHANG Qi，LI Shang-wei*

ReproductiveMedicineCenter，WestChinaSecondUniversityHospital，Chengdu610000

Objective：To investigate the effects of pretreatment of metformin on the IVF/ICSI-ET outcome in insulin resistant(IR)patients with normal serum glucose level.

Insulin resistance； Metformin; IVF； ICSI； Clinical outcome

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.002

2016-05-16；

2016-06-24

張棋，女，云南楚雄人，碩士研究生，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*