方婷婷 劉光芒 賈 剛 趙 華 陳小玲 吳彩梅 蔡景義

(四川農業(yè)大學動物營養(yǎng)研究所，教育部動物抗病營養(yǎng)重點實驗室，成都611130)

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多胺對動物腸道穩(wěn)態(tài)的調控作用及可能機制

方婷婷 劉光芒*賈 剛 趙 華 陳小玲 吳彩梅 蔡景義

(四川農業(yè)大學動物營養(yǎng)研究所，教育部動物抗病營養(yǎng)重點實驗室，成都611130)

多胺(腐胺、亞精胺、精胺等)是動物體內一類具有生物活性的低分子質量脂肪族化合物。多胺能調控動物腸道穩(wěn)態(tài)，參與動物腸道的生長發(fā)育、腸道黏膜屏障、抗氧化和代謝等生理過程。但目前多胺調節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)的作用機理尚不清晰。本文就多胺對腸道穩(wěn)態(tài)的調節(jié)作用做一綜述，分析了多胺作用的可能機理，旨在為多胺的進一步應用提供參考。

多胺；腸道穩(wěn)態(tài)；調控作用；機制

腸道穩(wěn)態(tài)(gut homeostasis)是宿主腸道黏膜和免疫屏障、腸道微生物、營養(yǎng)及代謝產物等相互作用所構成的動態(tài)平衡狀態(tài)[1]。腸上皮細胞的增殖、分化、遷移和凋亡受到胞內和胞外諸多因素的調控，其中就包括多胺。多胺可參與調控動物機體內的許多生物學過程，如調節(jié)DNA、RNA和蛋白質合成、細胞信號轉導、細胞周期和細胞增殖分化等[2-3]，尤其是對動物腸道穩(wěn)態(tài)的維持至關重要。近年來的研究表明，快速增殖發(fā)育的腸細胞中常常伴隨著多胺含量的增加，多胺對于動物腸道發(fā)育、腸道黏膜屏障、抗氧化和代謝等生理過程具有重要調控作用。因此，闡明多胺對調節(jié)動物腸道穩(wěn)態(tài)及其可能機理的研究有著十分重要的理論和實踐意義。本文就多胺對動物腸道穩(wěn)態(tài)的調節(jié)功能作一綜述，旨在為多胺維持腸道穩(wěn)態(tài)及其調控機制的研究奠定理論基礎。

1 多胺概述

1.1 多胺的理化性質

多胺是動物體內重要的多聚陽離子脂肪族胺類，主要包括腐胺(putrescine，PUT)、亞精胺(spermidine，SPD)和精胺(spermine，SPM)[4]。腐胺的化學名為丁二胺，分子式為H2N(CH2)4NH2，由鳥氨酸在鳥氨酸脫羧酶(ornithine decarboxylase，ODC)的作用下脫羧后形成。亞精胺的化學名為N-(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺，分子式H2N(CH2)3NH(CH2)4NH2，由腐胺和丙胺基結合而生成。精胺的化學名為N,N’-雙-3-丙胺基-1,4-雙胺，分子式為H2N(CH2)3NH(CH2)4NH2，由亞精胺進一步與丙胺基結合而生成。其中，腐胺是機體內最短鏈的多胺，同時也是合成亞精胺和精胺的前體。精胺則是最長鏈的帶有4個正電荷的陽離子脂肪族多胺[4]。

1.2 多胺的生物合成與代謝

多胺廣泛存在于生物體內。動物消化道中的多胺不僅可以從母乳和飼糧中獲取[5]，也可以由體內微生物以及腸細胞通過精氨酸、蛋氨酸、脯氨酸和谷氨酸等氨基酸代謝途徑合成[6]。動物體內不斷發(fā)生著多胺的合成與分解代謝，調節(jié)細胞內多胺含量進而維持其在體內的動態(tài)平衡[6]。多胺的內源合成及其穩(wěn)態(tài)的維持受到機體精密的調控，機體中鳥氨酸途徑是多胺合成代謝的唯一途徑[7-8]。動物體內的多胺由L-鳥氨酸脫羧而來，鳥氨酸在ODC作用下脫去羧基生成腐胺。腐胺是合成亞精胺和精胺的前體。腐胺在亞精胺合成酶的作用下經(jīng)過丙胺基轉移反應生成亞精胺，亞精胺又在亞精胺合成酶的催化下再一次與丙胺基作用最終合成精胺。在合成代謝途徑中，合成亞精胺和精胺所需的丙胺基來自于S-腺苷蛋氨酸在其脫羧酶(S-adenosylmethionine decarboxylase，AdoMetDC)作用下脫羧后的S-腺苷甲硫丙胺。因此，在多胺從頭合成途徑中，ODC是多胺合成的第一限制性酶，AdoMetDC則是關鍵代謝酶[9-10]。除了合成代謝外，細胞內的多胺含量還與其分解代謝有關。精胺和亞精胺在精胺/亞精胺乙酰轉移酶和多胺氧化酶作用下，逐步逆向分解為腐胺，腐胺在二胺氧化酶的作用下，降解為丁二酸鹽排出體外，從而維持細胞內正常的多胺含量[11]。

2 多胺對動物腸道穩(wěn)態(tài)的作用

腸道黏膜處于連接機體內外環(huán)境的重要位置，具有消化、吸收、分泌和防御等重要功能。腸道黏膜上皮細胞結構的完整性是執(zhí)行其消化吸收功能的基本保證。多胺特有的分子結構決定了其在促進腸道黏膜的生長、發(fā)育、成熟、適應內環(huán)境以及修復損傷等方面具有重要作用。多胺可通過促進腸道發(fā)育、維持腸道黏膜屏障功能、提高腸道抗氧化和調整腸道代謝等實現(xiàn)其對腸道穩(wěn)態(tài)的維持作用。

2.1 多胺與腸道發(fā)育

2.1.1 促進動物腸道上皮細胞的增殖分化

腸道作為高等動物營養(yǎng)物質消化吸收的主要場所，其黏膜層上的隱窩-絨毛結構是腸道結構和功能的基本單元。腸道隱窩干細胞具有強烈的增殖潛能，是成熟上皮細胞的前身。腸道絨毛上成熟的上皮細胞就是由隱窩干細胞不斷增殖、遷移和分化而來。腸道黏膜的生長發(fā)育即取決于腸上皮細胞的增殖和分化[12]。多胺促進腸道生長發(fā)育的重要體現(xiàn)之一就是促進腸道上皮細胞的增殖分化。所有的多胺均能促進細胞的增殖，精胺在低濃度時能顯著促進細胞增殖，而亞精胺和腐胺則需要較高濃度才能顯著促進細胞增殖[13]。精胺或亞精胺能通過促進腸道形態(tài)的成熟和功能的完善進而促進腸道的生長。在仔鼠中的研究表明，精胺能顯著增加仔鼠十二指腸和回腸中柱狀細胞和杯狀細胞的數(shù)量[14]，調控空腸和回腸的絨毛高度、絨毛寬度和隱窩深度[15-17]。同時，在仔豬上的試驗也發(fā)現(xiàn)，精胺能線性提高仔豬小腸重量，十二指腸和空腸黏膜重量，黏膜蛋白質、DNA和RNA含量[18]，增加絨毛高度和隱窩深度[19]。另外，飼喂不同時間段的精胺也能顯著提高哺乳仔豬空腸和回腸的絨毛高度、絨毛寬度和絨毛表面積等[20]。這些絨毛的增生和腸黏膜面積的增大使腸道能夠適應日益增加的營養(yǎng)供給。

2.1.2 提高動物腸道的消化酶活性

腸黏膜細胞遷移出隱窩后便逐漸分化，合成具有消化和吸收功能的相關酶類，如堿性磷酸酶、乳糖酶、蔗糖酶和麥芽糖酶等。乳糖酶是哺乳期腸道的主要消化酶，而蔗糖酶和麥芽糖酶是斷奶后腸道的主要消化酶。小腸刷狀緣酶譜特別是乳糖酶活性的降低、麥芽糖酶和蔗糖酶等活性的增加是哺乳動物斷奶后腸道功能成熟的重要標志之一[21]。有學者研究表明，多胺能顯著提高小鼠腸道中麥芽糖酶和蔗糖酶活性而降低乳糖酶活性[22]。同時，飼喂精胺也能顯著提高哺乳仔豬空腸和回腸中蔗糖酶和麥芽糖酶的活性，顯著降低乳糖酶活性[20]。除二糖酶外，堿性磷酸酶和二胺氧化酶在腸道發(fā)育過程中也具有重要作用。外源性精胺能增加小鼠空腸堿性磷酸酶活性而降低回腸堿性磷酸酶活性[23]。同時，飼喂精胺還能顯著提高哺乳仔豬空腸和回腸中二胺氧化酶活性[20]。外源多胺影響腸道二糖酶、堿性磷酸酶和二胺氧化酶活性的研究表明，多胺能通過調節(jié)腸道不同的消化酶活性來促進腸道的發(fā)育成熟，這對幼齡動物適應離乳前后食物成分的巨大差異具有重要的意義。

2.1.3 調節(jié)腸道發(fā)育的可能途徑

目前，有關多胺調節(jié)腸道細胞增殖發(fā)育途徑的報道較少，僅發(fā)現(xiàn)多胺可以通過調節(jié)人抗原R(human antigen R，HuR)和Jun同源家族成員D(Jun homolog gene family member D,JunD)等相關基因表達的途徑來促進腸道發(fā)育(圖1[24-25])。探討多胺調節(jié)基因表達的方式多采用多胺耗竭途徑，在針對多胺合成代謝關鍵酶的抑制劑中最具代表性的是特異性靶向ODC的抑制劑——二氟甲基鳥氨酸(difluoromethylornithine，DFMO)，它能通過不可逆的抑制ODC活性、抑制多胺合成而耗竭細胞內多胺。

2.1.3.1 HuR途徑

HuR是基因轉錄后的關鍵調節(jié)器，對富含U和AU的mRNA具有較大親和力和綁定作用，還可以穩(wěn)定和調節(jié)mRNA的翻譯[26]。當多胺耗竭時，腸道上皮細胞HuR易位到細胞質，使胞質積累的HuR水平顯著提高，但在DFMO處理的同時加入腐胺，胞質積累的HuR水平降低[27-28]。同時，HuR能夠通過其3′-非編碼區(qū)或編碼區(qū)綁定核仁磷酸蛋白(nucleophosmin，NPM)和抑癌蛋白53(tumor suppressor protein 53，p53)等的mRNA，從而影響NPM和p53基因的表達[24,29]。p53基因的表達與細胞的生長狀態(tài)密切相關[3]。DFMO處理腸上皮細胞IEC-6后，p53基因表達量顯著增加[30-32]。另外，Zou等[33]發(fā)現(xiàn)，多胺耗竭引起的p53基因表達增加與NPM相關。NPM是一種多功能蛋白，參與調控p53蛋白的活性。多胺耗竭后會提高細胞中NMP基因表達和NPM蛋白核轉位，使細胞中NPM與p53形成NPM/p53復合體[33]。HuR能在多胺耗竭的情況下通過增加復合體的表達與穩(wěn)定性，從而抑制腸上皮細胞的增殖。并且，有學者還指出，當用多胺類似物DENSPM處理IEC-6細胞后，細胞中多胺含量降低的同時p53和p21基因表達增加[9]。這些研究結果說明，當細胞多胺含量降低時，能通過增加RNA結合蛋白的HuR的細胞質水平來穩(wěn)定抑生長基因的mRNA，使其誘導產生蛋白質積累。增加的生長抑制蛋白如p53和NPM水平，再提高細胞周期停滯基因如p21的轉錄，從而使細胞增殖受到抑制，并抑制小腸黏膜的生長。

2.1.3.2 JunD途徑

JunD是Jun家族中的一員，同時也是激活蛋白1(activator protein-1，AP-1)轉錄因子的主要組成部分[34]。AP-1在細胞增殖、分化和凋亡上具有重要作用，但JunD卻是一個作用相反的AP-1因子，其基因表達量的增加會降低細胞的增殖分化，使細胞在細胞周期中G0/G1期的比例增加[35]。當多胺耗竭后，小腸中JunD/AP-1活性顯著增加，JunD/AP-1活性的增加主要是由于JunD基因表達增加，因為在IEC-6細胞多胺耗竭后，JunDmRNA和JunD蛋白水平顯著增加[36]。Li等[25]研究表明，DFMO抑制細胞多胺后，JunD基因的轉錄沒有增加，但JunDmRNA的半衰期增大到4 h。而在DFMO抑制多胺的同時添加亞精胺，JunDmRNA的半衰期降低至60 min，其mRNA的穩(wěn)定性降低。另外，有學者還研究發(fā)現(xiàn)，DFMO耗竭IEC-6細胞多胺后，Ras同源家族成員21(Ras homolog gene family member 21，p21)mRNA水平增加，并且當用JunD的反義寡聚物降低JunD蛋白水平時，p21蛋白水平顯著降低[25]。這些研究結果說明，多胺主要是影響JunD基因轉錄后過程，通過調節(jié)相應的mRNA的穩(wěn)定性來誘導JunDmRNA和JunD蛋白水平的增加。增加的JunD蛋白又通過激活p21啟動子來增加p21基因的表達，從而抑制細胞周期蛋白的活性，并抑制腸上皮細胞的增殖。

HuR：人抗原R human antigen R；JunD：Jun同源家族成員D Jun homolog gene family member D；NPM：核仁磷酸蛋白 nucleophosmin；p53：抑癌蛋白53 tumor suppressor protein 53；AP-1：激活蛋白1 activator protein-1；p21:Ras同源家族成員21 Ras homolog gene family member 21。

圖1 多胺耗竭抑制腸道細胞增殖分化信號通路

Fig.1 Signaling pathway following polyamine depletion in growth inhibition of intestinal cell proliferation[24-25]

2.2 多胺與腸道黏膜屏障功能

腸道黏膜屏障功能是指腸道上皮具有分隔腸腔內物質，防止致病性抗原侵入的功能。正常腸道屏障功能的維持主要依賴于腸道黏膜物理屏障、化學屏障、免疫屏障和微生物屏障。多胺對腸道屏障功能的維持體現(xiàn)在對腸道黏膜物理屏障、免疫屏障和微生物屏障調節(jié)上。

2.2.1 對腸道黏膜物理屏障的調節(jié)

腸黏膜物理屏障主要包括緊密連接、黏附連接、縫隙連接和橋粒連接等，其中緊密連接主要是由細胞質蛋白和跨膜蛋白組成。細胞質蛋白主要有帶狀閉合蛋白(zonula occludens，ZO)家族的ZO-1、ZO-2和ZO-3蛋白，跨膜蛋白主要有咬合蛋白(occludin)和閉合蛋白(claudin)。黏著連接主要是由E-鈣黏附蛋白(E-cadherin，E-cad)組成，E-cad是一種同質同嗜的鈣依賴性跨膜糖蛋白，參與維持上皮細胞的極性、組織器官的發(fā)育和損傷修復等。多胺對腸道黏膜上皮屏障的調節(jié)主要體現(xiàn)在腸道緊密連接相關蛋白和E-cad的表達調控等方面。在尾型同源盒基因2(CDX2)轉染的IEC-6細胞中，多胺耗竭顯著降低ZO-1、ZO-2水平。但當DFMO處理細胞中加入亞精胺時，腸道屏障損壞情況得到改善[37]。同時，多胺耗竭會顯著降低occludin含量但對其mRNA的表達無影響。當DFMO處理細胞中加入亞精胺時，腸道屏障損壞情況得到改善[37]。這說明多胺在促進ZO-1、ZO-2和occludin的合成和穩(wěn)定性的維持上具有重要作用。另外，當正常IEC-6細胞多胺耗竭時，細胞內游離Ca2+濃度和E-cad的表達都降低，但這些情況都在添加多胺后得到改善。并且，在多胺缺乏的細胞中，通過Ca2+通道提高細胞內游離Ca2+濃度會增加E-cad的表達[38]。由此說明，多胺既可以通過調節(jié)細胞質蛋白和跨膜蛋白來影響腸道緊密連接，還可以通過改變E-cad依賴性黏著連接來調控腸道黏膜的物理屏障。

2.2.2 對腸道黏膜免疫屏障的調節(jié)

腸道不僅是動物體內最大的消化吸收器官，同時也是體內最大的免疫器官。多胺作為生命物質的組成成分之一，可通過多條途徑對腸道免疫系統(tǒng)發(fā)揮重要作用。首先，多胺能夠促進幼齡動物腸道免疫系統(tǒng)的提前成熟。Pérez-Cano等[39]給哺乳仔鼠的母乳中添加精胺和亞精胺后發(fā)現(xiàn)，精胺和亞精胺能夠通過促進小腸上皮內淋巴細胞CD8細胞的成熟和提高成熟固有層淋巴細胞CD4細胞的比例來改善仔鼠的免疫系統(tǒng)。同時，多胺作為內源性免疫調節(jié)因子，還能夠通過調節(jié)腸道細胞因子來發(fā)揮抗炎作用。有研究表明，精胺能夠抑制腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)-1、IL-6、巨噬細胞炎性蛋白(MIP)-1α和MIP-1β等促炎性因子的合成[40]，阻止由細菌內毒素引起的巨噬細胞中一氧化氮(NO)的產生[41-42]，緩解由脂多糖誘導的腸損傷中IL-10含量的增加[43]。上述研究表明，多胺可通過促進腸道免疫系統(tǒng)的成熟和調節(jié)免疫因子等發(fā)揮免疫作用，但其分子機制還有待進一步研究。

2.2.3 對腸道微生態(tài)屏障的調節(jié)

腸道作為機體最大的細菌庫，其中附植有種類繁多的微生物，動物的健康和腸道功能的正常運轉與腸道菌群結構息息相關。腸道菌群在長期的進化過程中構成了一個由微生物、宿主和環(huán)境三者之間呈動態(tài)平衡的統(tǒng)一體。多胺具有顯著影響腸道菌群結構組成及其活動的作用。在小鼠配方乳中添加多胺后，小鼠腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌和梭狀芽孢桿菌等數(shù)量顯著增加，促進其形成健康的黏膜狀態(tài)[44]。同時，多胺還能調節(jié)新生BALB/cOlaHsd鼠腸道菌群中的乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌-普雷沃氏菌和梭狀芽孢桿菌水平，促進腸道健康[45]。另外，斷奶仔豬飼糧中添加腐胺能顯著提高結腸內容物的乳酸桿菌數(shù)量，顯著降低大腸桿菌數(shù)量和仔豬腹瀉指數(shù)，顯著提高小腸中段腸壁ODC活性[46]。因此說明，多胺可能是這些微生物的促生長因子，可以在刺激腸道黏膜細胞增殖和分化的同時有利于調控相關微生物菌群，但多胺調控腸道微生態(tài)的分子機理還有待進一步研究。

2.3 多胺與腸道抗氧化

動物在健康狀態(tài)下，體內的氧化能力與抗氧化能力處于動態(tài)平衡，但當細胞內蓄積大量自由基時，自由基在與蛋白質、脂肪、核苷酸和碳水化合物等分子發(fā)生強烈反應的同時使之變性，引起細胞凋亡、細胞膜的通透性和屏障功能改變以及免疫損傷等[47]。多胺作為機體重要的營養(yǎng)因子，也具有一定的抗氧化功能。Shoji等[48]通過體外試驗指出精胺能緩解H2O2對小腸上皮細胞IEC-6造成的氧化損傷。同時，Liu等[49]在氧化應激鼠上的試驗也表明精胺在調節(jié)氧化應激鼠的代謝中具有重要作用，灌服精胺可以部分緩解由氧化應激所引起的脂質代謝和氨基酸代謝變化。另外，Cao等[15]也研究發(fā)現(xiàn)，精胺能夠通過提高哺乳仔鼠空腸抗脂質過氧化的能力、氧自由基清除能力、增強酶抗氧化系統(tǒng)和非酶抗氧化系統(tǒng)等來加強空腸抗氧化能力。因此，多胺可提高動物腸道的抗氧化。

2.4 多胺與腸道代謝

代謝是生命活動中所有生物化學變化的總稱，代謝活動是生命活動的本質特征和物質基礎。代謝產物是生命過程中發(fā)生生物化學反應的產物，能夠從某種程度上反映生命過程的本質。已知生物的表型或整體狀況與代謝產物密切相關，多胺對機體生理功能的改變與代謝產物的改變相一致。外源性精胺能影響哺乳仔鼠脂質代謝、能量代謝、氨基酸代謝、微生物代謝以及腸道滲透壓等回腸代謝過程，對腸道組織代謝過程產生影響[50]。精胺也能改變斷奶大鼠血液中的代謝過程，包括細胞膜代謝、脂質代謝、葡萄糖代謝、氨基酸代謝和微生物代謝等，在調節(jié)大鼠血液代謝過程上具有重要作用[51]。同時，精胺還能促進斷奶仔鼠腸道氨基酸代謝加強蛋白質合成，促進磷脂合成保護細胞膜完整，促進葡萄糖-丙氨酸循環(huán)，影響微生物的生長代謝，從而提高斷奶階段仔鼠腸道健康[52]。另外，在由敵草快(diquat)誘導的氧化應激條件下，精胺能部分消除由氧化應激引起的氨基酸和脂質代謝的變化，在調節(jié)氧化應激大鼠的代謝上具有重要作用[53]。由此可以說明，在正常狀態(tài)或氧化應激條件下，多胺都可以通過改變相關物質代謝過程來調整腸道的整體代謝，促進腸道健康。

3 小 結

近年來，與多胺相關的研究結果已經(jīng)證實多胺能通過促進動物腸道上皮細胞的增殖分化、提高腸道消化酶活性、維持腸道黏膜物理屏障、調節(jié)腸道免疫、改善腸道微生態(tài)、提高腸道抗氧化和調控腸道代謝等實現(xiàn)其對腸道穩(wěn)態(tài)的維持作用。并且，在多胺對腸道發(fā)育調節(jié)作用機理的研究方面也取得了一定的進展，但有關多胺調節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)其他方面的精確機制仍不清楚。例如：多胺調節(jié)腸道屏障與哪些信號途徑有關？多胺改善腸道微生態(tài)和調整腸道代謝的具體內在分子機制如何？隨著對多胺的深入研究，通過闡明多胺維持腸道穩(wěn)態(tài)的作用機制，將為增強動物腸道健康、提高畜禽生產性能和促進畜牧業(yè)發(fā)展提供新思路。

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*Corresponding author, associate professor, E-mail: liugm@sicau.edu.cn

(責任編輯 王智航)

Polyamines: Regulation on Intestinal Homeostasis and Possible Mechanisms

FANG Tingting LIU Guangmang*JIA Gang ZHAO Hua CHEN Xiaoling WU Caimei CAI Jingyi

(Institute of Animal Nutrition, Sichuan Agricultural University, Key laboratory for Animal Disease-Resistance Nutrition of Ministry of Education, Chengdu 611130, China)

Polyamines (putrescine, spermidine and spermine, ect.) is a kind of low molecular weight aliphatic bioactive compound in animal. Polyamines can regulate intestinal homeostasis, which plays important roles in different physiology procedures, such as intestine growth and development, intestinal mucosal barrier, antioxidant status and metabolism. However, the mechanisms of polyamines regulating intestinal homeostasis are still unknown. Therefore, in order to provide reference for further application of polyamines, regulation effects of polyamines on intestinal homeostasis were reviewed in this paper, and the possible mechanisms were analyzed.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2016, 28(11)：3400-3407]

polyamine; intestinal homeostasis; regulation effects; mechanism

2016-05-04

國家自然科學基金青年項目(31301986);四川農業(yè)大學團隊雙支計劃項目

方婷婷(1989—)，女，重慶奉節(jié)人，碩士研究生，動物營養(yǎng)與飼料科學專業(yè)。E-mail: 592561725@qq.com

*通信作者：劉光芒，副研究員，碩士生導師，E-mail: liugm@sicau.edu.cn

10.3969/j.issn.1006-267x.2016.11.005

S852.2

A

1006-267X(2016)11-3400-08