宋 航, 邱 敏△, 盧 劍,田曉軍, 黃 毅, 馬潞林, 鄧紹暉, 顏 野, 陸 敏

(北京大學(xué)第三醫(yī)院 1. 泌尿外科; 2. 病理科，北京 100191)

?

·短篇論著·

合并腎癌的多原發(fā)癌診斷與治療

宋 航1, 邱 敏1△, 盧 劍1,田曉軍1, 黃 毅1, 馬潞林1, 鄧紹暉1, 顏 野1, 陸 敏2

(北京大學(xué)第三醫(yī)院 1. 泌尿外科; 2. 病理科，北京 100191)

腎腫瘤；腫瘤癌，多原發(fā)性；診斷；治療

多原發(fā)癌(multiple primary cancer, MPC)是同一個體在相同或不同器官同時或先后發(fā)生兩個或兩個以上的惡性腫瘤。北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科2005年5月至2016年3月收治合并腎癌的多原發(fā)癌5例，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

本組病例共5例，男性3例，女性2例，年齡43～71歲(平均52.8歲)， 均為同時性癌,除泌尿系統(tǒng)外腫瘤還累及生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)。完善相關(guān)檢查后，除彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤行化療外，其余病例均在相應(yīng)科室行手術(shù)治療(表1和圖1、2)。

2 結(jié)果

所有手術(shù)均順利完成，術(shù)后診斷腎癌合并結(jié)直腸癌3例，腎癌合并卵巢癌1例，腎癌合并非霍奇金淋巴瘤1例。在多原發(fā)癌中，腎嗜酸性細(xì)胞癌1例，腎透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌Fuhrman分級2級3例、3級1例，右半結(jié)腸和乙狀結(jié)腸高分化腺癌1例，結(jié)直腸潰瘍型中-低分化腺癌2例，卵巢漿液性腺癌1例，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤1例。

最后一次手術(shù)出院后，門診或電話規(guī)律隨訪6～10個月，所有患者均生存，無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

表1 多原發(fā)癌出現(xiàn)時間及治療方法Table 1 Interval time and treatment method for multiple primary cancer

3 討論

3.1 多原發(fā)癌的定義

多原發(fā)癌是同一個體在相同或不同器官同時或先后發(fā)生兩個或兩個以上的惡性腫瘤，此概念在1889年最先提出[1]。1932年，Warren[2]提出多原發(fā)癌診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)每一種腫瘤須經(jīng)組織細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤；(2)每一種腫瘤有其獨(dú)特的病理形態(tài)；(3)必須排除互為轉(zhuǎn)移的可能性。其后，Moertel等[3]提出如果兩種腫瘤發(fā)現(xiàn)不超過6個月，則稱為同時性MPC，超過6個月則稱為異時性MPC。此后國際上相繼有學(xué)者將其期限進(jìn)行調(diào)整，日本學(xué)者使用的間隔時間為1年，而美國SEER(surveilance epidemiolagy and end results)研究使用間隔時間為2個月[4]。目前多數(shù)研究均采用6個月為分界線來區(qū)分同時性MPC和異時性MPC，由于間隔時間小于6個月，本組病例均為同時性癌。

A, non enhanced； B, arterial phase； C, venous phase； D, coronary scan.

圖1 左腎腫物
Figure 1 CT of left renal carcinoma

圖2 直腸腫物至腸管狹窄
Figure 1 Rectal carcinoma showing stricture

多原發(fā)癌與轉(zhuǎn)移癌主要依據(jù)病理診斷進(jìn)行鑒別，多原發(fā)癌可見到原組織的正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)、細(xì)胞的不典型增生、癌變浸潤等各期的組織學(xué)改變。轉(zhuǎn)移癌的病理特點(diǎn)為正常組織結(jié)構(gòu)中，突然出現(xiàn)孤立性且與原組織結(jié)構(gòu)毫不相關(guān)的癌灶，有的可見血管或淋巴管中有轉(zhuǎn)移的癌栓[5]，但仍然需要綜合考慮腫瘤發(fā)生部位臨床表現(xiàn)等進(jìn)行診斷。本組5例都經(jīng)過病理學(xué)檢查，排除轉(zhuǎn)移癌可能。

3.2 多原發(fā)癌的流行病學(xué)特征

文獻(xiàn)報道多原發(fā)癌的發(fā)病率為0.7%～16.1%[6-7]。Habuchi[8]總結(jié)了511例腎癌，發(fā)現(xiàn)其中雙重癌的發(fā)病率為26.9%，三重癌的發(fā)病率為6.2%，四重癌為1.1%，超過4種多原發(fā)癌的發(fā)病率為0.2%。多原發(fā)癌的發(fā)病年齡75%在50歲以上，且MPC的平均發(fā)病年齡高于單純癌的發(fā)病年齡[6, 9]。本組50歲以上病例為3例，符合文獻(xiàn)報道。

Sato等[9]研究表明，MPC主要發(fā)生在成對器官系統(tǒng)，如呼吸、消化、泌尿生殖系統(tǒng)，尤以胃腸道發(fā)生率高。如果首發(fā)癌是膀胱癌，則再發(fā)癌的機(jī)會最高，占多原發(fā)癌的16%，其次是口腔癌、喉癌、子宮癌，而肝癌基礎(chǔ)上再發(fā)腫瘤的可能性最低，只占1%[4]。對于腎透明細(xì)胞癌，其再發(fā)其他系統(tǒng)腫瘤的概率為男性26.6%，女性15.5%，再發(fā)腫瘤多為直腸癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌，惡性黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤。男性腎癌患者再發(fā)膀胱癌的風(fēng)險增高4.3倍(P=0.006 7)[10]，具有腎透明細(xì)胞癌家族史的患者M(jìn)PC的發(fā)生率更高，其中，再發(fā)結(jié)直腸腫瘤的概率升高1.8倍，再發(fā)膀胱癌的概率增高2.7倍，再發(fā)唾液腺腫瘤的概率增高3.5倍，再發(fā)胰腺腫瘤的概率增高2.5倍，再發(fā)肺癌的概率增高1.7倍等[7, 11]。多組研究均表明，腎透明細(xì)胞癌患者中男性的MPC發(fā)病率均大于女性。在5年、10年和15年的隨訪中，男性的多原發(fā)癌發(fā)生率分別為7.3%、16.0%和26.6%，而女性的發(fā)生率為5.9%、12.2%和15.5%(P=0.04)[6]。此外，不同類型的腎癌其發(fā)生MPC的概率也有差異，腎乳頭狀細(xì)胞癌的患者比腎透明細(xì)胞癌的患者更容易再發(fā)結(jié)腸癌(P<0.001)和前列腺癌(P<0.001)，腎嫌色細(xì)胞癌患者與腎透明細(xì)胞癌患者更容易再發(fā)直腸癌(P=0.020)，但是對于再發(fā)乳腺癌、肺癌、直腸癌和淋巴瘤等，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義[12]。本研究多原發(fā)癌的患者中男性占3/5，女性占2/5,均為雙重癌，且腎癌合并結(jié)直腸癌占3/5，腎癌的病理類型中以腎透明細(xì)胞癌為主，結(jié)直腸癌的病理類型均為腺癌，雖然樣本量較少，但仍符合上述流行病學(xué)特點(diǎn)。

3.3 病因分析

MPC的病因尚不完全清楚，可能與以下原因有關(guān)：(1)宿主的易感性：首發(fā)癌的抑癌基因可能因甲基化等原因停止表達(dá)，使得再發(fā)腫瘤的可能性升高，如miR-34a和miR-34b/c的失活可能引起多種腫瘤如結(jié)直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、腎癌和軟組織的惡性腫瘤[13-14]，同時，機(jī)體免疫功能的缺陷也使得不同器官的腫瘤細(xì)胞清除功能均受影響；(2)醫(yī)源性因素：首發(fā)癌的治療，如放療、化療，其理化因子有可能損傷其他部位的細(xì)胞，使得DNA斷裂、變性，或使癌基因激活/抑癌基因失活，同時，某些治療中激素和免疫抑制劑的使用會使得全身免疫功能下降，降低對異常腫瘤細(xì)胞的清除；(3)生活環(huán)境和生活方式的影響不僅局限于同一器官系統(tǒng)：吸煙相關(guān)性的癌癥包括肺癌、食管癌、頭頸部癌、膀胱癌、腎癌、胰腺癌、肝癌、白血病等，吸煙可能通過對單核苷酸多態(tài)性的影響產(chǎn)生多系統(tǒng)改變, 如Tp53 (Arg72Arg),XRCC1 (Arg399His)和meH(Tyr113His) 基因已證實(shí)與吸煙相關(guān)性腫瘤相關(guān)，因此吸煙的患者發(fā)生多原發(fā)癌的可能性更高，如果首發(fā)癌診斷后繼續(xù)吸煙，其再次發(fā)生腫瘤的概率也有提高[15-16]。本研究均為同時性癌，且腎透明細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)治療中不涵蓋放療和化療，故醫(yī)源性的因素考慮可能較小，提示宿主易感性占主要方面，其病因需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.4 合并腎癌的多原發(fā)癌的治療

多原發(fā)癌的治療原則同單原發(fā)癌一樣，早期發(fā)現(xiàn)進(jìn)行手術(shù)、放療、化療等綜合性治療效果較好。由于本病的預(yù)后多與各個腫瘤的性質(zhì)有關(guān)，生存時間可能主要由惡性度最高的腫瘤來決定，故應(yīng)綜合考慮腫瘤的部位、數(shù)量、性質(zhì)、有無轉(zhuǎn)移等因素行多學(xué)科綜合和個體化治療。對同時性多原發(fā)癌，如無手術(shù)禁忌，患者身體能耐受，多主張同時行手術(shù)根治切除，再輔以放療、化療和生物治療等。對異時性多原發(fā)癌可依次處理各種腫瘤，必要時根據(jù)腫瘤性質(zhì)還可選擇放療和化療。

本研究均為同時性癌，各腫瘤發(fā)現(xiàn)均較早，手術(shù)是治療腎癌的最有效方法，結(jié)合患者第二腫瘤病灶，其中結(jié)直腸癌和卵巢癌均具有手術(shù)指征，故均經(jīng)手術(shù)切除。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤以化療方法為首選，故采取腎癌切除和淋巴瘤化療綜合治療。5例患者中的多原發(fā)癌均按第一單發(fā)癌處理，盡可能積極爭取手術(shù)，術(shù)后隨訪6～10個月內(nèi)患者均存活，治療有效。本課題組曾報道1例多原發(fā)腫瘤含腎神經(jīng)鞘瘤者，均行手術(shù)治療，隨訪至今無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[17]。

3.5 預(yù)后

研究表明，腫瘤的分級越低、分期越早，其預(yù)后越好，由體檢發(fā)現(xiàn)的腫瘤比因癥狀發(fā)現(xiàn)的腫瘤預(yù)后好[18]，白種人較黑種人預(yù)后好[4]，異時性MPC比同時性MPC預(yù)后好[19]，也有文獻(xiàn)闡述多原發(fā)癌的預(yù)后好于單純癌，如日本Sato等[9]得出相同數(shù)據(jù)，但認(rèn)為該結(jié)論存在偏移，這是由于多重癌中腎透明細(xì)胞癌通常在無臨床癥狀時發(fā)現(xiàn)，其腫瘤分期多為早期，腫瘤直徑較單純癌患者小，而對同是T1～T2期的腎透明細(xì)胞癌，其合并其他腫瘤的患者預(yù)后要比單純性腎癌的預(yù)后差，這也提示其治療應(yīng)該考慮其他腫瘤的進(jìn)展情況。本研究5例隨訪均存活，提示多數(shù)泌尿系統(tǒng)多原發(fā)癌手術(shù)治療后短期隨訪尚可，預(yù)后多與各個腫瘤的性質(zhì)有關(guān)，生存時間主要由惡性度最高的腫瘤來決定。此外，Beisland等[7]研究表明，腎透明細(xì)胞癌的患者10年后的再發(fā)腫瘤發(fā)病率仍然很高，對男性而言，15年后的再發(fā)二重癌的可能達(dá)到26.6%，且7.2%死于二重癌，因此透明細(xì)胞癌術(shù)后患者的隨訪時間應(yīng)當(dāng)延長，隨訪除血、尿、便常規(guī)外還應(yīng)增加皮膚、淋巴結(jié)的檢查。

綜上所述，合并泌尿系統(tǒng)腫瘤的多原發(fā)癌并不少見，提示在泌尿系腫瘤的治療過程中除了注意術(shù)后有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移外，還要注意是否有多原發(fā)癌的發(fā)生。對于同時性的多原發(fā)癌，應(yīng)盡量行手術(shù)治療，切除各個病灶，異時性多原發(fā)癌可依次處理各種腫瘤，必要時根據(jù)腫瘤性質(zhì)還可選擇放療和化療，MPC的預(yù)后多與各個腫瘤的性質(zhì)有關(guān)，生存時間主要由惡性度最高的腫瘤來決定。

[1]Matzkun HBZ. Multiple primary malignant neoplasms in the genitourinary tract: occurrence and etiology[J]. J Urol, 1989, 142(1): 1-12.

[2]Warren SGO. Multiple primary malignant tumors: a survey of the literature and a statistical study[J]. Am J Cancer, 1932(16): 1358-1414.

[3]Moertel CG, Dockerty MB, Baggenstoss AH. Multiple primary malignant neoplasms. I. Introduction and presentation of data[J]. Cancer, 1961, 14(2): 221-230.

[4]Hayat MJ, Howlader N, Reichman ME, et al. Cancer statistics, trends, and multiple primary cancer analyses from the surveillance, epidemiology, and end results (SEER) program[J]. Oncologist, 2007, 12(1): 20-37.

[5]Mariotto AB, Rowland JH, Ries LA, et al. Multiple cancer prevalence: a growing challenge in long-term survivorship[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2007, 16(3): 566-571.

[6]Demandante CG, Troyer DA, Miles TP. Multiple primary malignant neoplasms: case report and a comprehensive review of the literature[J]. Am J Clin Oncol, 2003, 26(1): 79-83.

[7]Beisland C, Talleraas O, Bakke A, et al. Multiple primary malignancies in patients with renal cell carcinoma: a national population-based cohort study[J]. BJU Int, 2006, 97(4): 698-702.

[8]Habuchi T. Origin of multifocal carcinomas of the bladder and upper urinary tract: molecular analysis and clinical implications[J]. Int J Urol, 2005, 12(8): 709-716.

[9]Sato S, Shinohara N, Suzuki S, et al. Multiple primary malignancies in Japanese patients with renal cell carcinoma[J]. Int J Urol, 2004, 11(5): 269-275.

[10]Rabbani F, Grimaldi G, Russo P. Multiple primary malignancies in renal cell carcinoma[J]. J Urol, 1998, 160(4): 1255-1259.

[11]Chen T, Fallah M, Sundquist K, et al. Risk of subsequent can-cers in renal cell carcinoma survivors with a family history[J]. Eur J Cancer, 2014, 50(12): 2108-2118.

[12]Thompson RH, Leibovich BC, Cheville JC, et al. Second primary malignancies associated with renal cell carcinoma histological subtypes[J]. J Urol, 2006, 176(3): 900-904.

[13]Vogt M, Munding J, Gruner M, et al. Frequent concomitant inactivation of miR-34a and miR-34b/c by CpG methylation in colorectal, pancreatic, mammary, ovarian, urothelial, and renal cell carcinomas and soft tissue sarcomas[J]. Virchows Arch, 2011, 458(3): 313-322.

[14]Ogino S, Brahmandam M, Kawasaki T, et al. Epigenetic profiling of synchronous colorectal neoplasias by quantitative DNA methylation analysis[J]. Mod Pathol, 2006, 19(8): 1083-1090.

[15]Wynder EL, Mushinski MH, Spivak JC. Tobacco and alcohol consumption in relation to the development of multiple primary cancers[J]. Cancer, 1977, 40(4 Suppl): 1872-1878.

[16]Kotnis A, Namkung J, Kannan S, et al. Multiple pathway-based genetic variations associated with tobacco related multiple primary neoplasms[J]. PLoS One, 2012, 7(1): e30013.

[17]邱敏, 田曉軍, 馬潞林, 等. 多原發(fā)腫瘤含腎神經(jīng)鞘瘤1例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 北京大學(xué)學(xué)報: 醫(yī)學(xué)版, 2015, 47(4): 714-717.

[18]Miyao N, Oda T, Shigyou M, et al. Pre-operatively determined prognostic factors in metastatic renal cell carcinoma[J]. Eur Urol, 1997, 31(3): 292-296.

[19]Powell S, Tarchand G, Rector T, et al. Synchronous and metachronous malignancies: analysis of the minneapolis veterans affairs (VA) tumor registry[J]. Cancer Causes Control, 2013, 24(8): 1565-1573.

(2015-04-02收稿)

(本文編輯：王 蕾)

時間：2016-9-5 15：56：46

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160905.1556.052.html

R737.1

A

1671-167X(2016)05-0926-04

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.05.034

△ Corresponding author’s e-mail, qm1868@sina.com