胡 君，鄭佩孜，朱麗榮

(北京大學第一醫(yī)院婦產科，北京 100034)

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·論著·

ⅠB1期宮頸腺癌和鱗癌患者保留卵巢的臨床病理特征比較

胡 君，鄭佩孜，朱麗榮△

(北京大學第一醫(yī)院婦產科，北京 100034)

目的：探討ⅠB1期宮頸腺癌患者保留卵巢的風險及預后。方法：回顧性分析1994年8月至2015年4月北京大學第一醫(yī)院婦產科收治的139例ⅠB1期浸潤性宮頸癌的臨床資料，其中宮頸腺癌38例、宮頸鱗癌101例，按是否保留卵巢分為兩組,分析比較卵巢轉移的風險及保留卵巢的預后。結果：38例ⅠB1期宮頸腺癌的平均5年累計生存率為89.1%，101例同期宮頸鱗癌為92.9%，兩組相比差異有統計學意義(P=0.034)。宮頸腺癌患者中32例行卵巢切除，病理證實的卵巢轉移率為3.1%(1/32)，而宮頸鱗癌患者中54例行卵巢切除，病理證實的卵巢轉移率為1.8 %(1/54)，兩組間差異無統計學意義(P=0.574)。宮頸腺癌中6例保留卵巢患者的平均5年累計生存率為80.1%，而宮頸鱗癌中47例保留卵巢患者的平均5年累計生存率為94.6%(P=0.127)，兩組間的生存曲線差異無統計學意義。結論：ⅠB1期宮頸腺癌相比同期的宮頸鱗癌預后稍差，但對于年輕的、無明顯高危因素的ⅠB1期宮頸腺癌患者可以考慮保留卵巢。

宮頸腫瘤；腺癌；癌，鱗狀細胞；卵巢切除術；生存分析

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。目前對于浸潤性宮頸癌的治療絕大部分是根據宮頸鱗癌的臨床資料總結得出的，但宮頸腺癌和宮頸鱗癌的流行病學特點、疾病預后因素及對治療的反應是不相同的，所以宮頸腺癌的診治應該與宮頸鱗癌相區(qū)別對待。過去的40年中,發(fā)達國家宮頸癌的發(fā)生率逐漸下降，但其中宮頸腺癌的發(fā)生率相對宮頸鱗癌卻逐漸上升，約占所有宮頸癌的20%～25%左右[1]。另外，隨著發(fā)病年齡的年輕化，早期宮頸癌患者的生活質量日益受到重視，越來越多的患者有保留卵巢的要求。本文旨在通過文獻學習和病例回顧，總結和探討ⅠB1期宮頸腺癌保留卵巢的風險及保留卵巢的預后。

1 資料與方法

回顧性分析北京大學第一醫(yī)院婦產科1994年8月至2015年4月收治的139例ⅠB1期宮頸癌患者的臨床資料，其中宮頸腺癌38例、宮頸鱗癌101例。所有病例根據國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)2009年標準進行臨床分期，依據世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2003年子宮頸腫瘤分類法進行病理分類。所有病理切片均經兩位病理科醫(yī)生重新閱片，確認病理類型和分級。

入選標準：(1)病理報告為宮頸腺癌或鱗癌；(2)在本院接受初次手術，即標準的開腹或腹腔鏡廣泛子宮切除+雙側盆腔淋巴結切除術(保留雙側/單側卵巢或不保留卵巢)，術前未接受化療和(或)放療。排除標準：(1)病理報告為宮頸腺鱗癌、小細胞癌、神經內分泌癌等特殊病理類型；(2)未接受手術或外院行初次手術，術前曾接受化療或放療；(3)臨床病例資料不完整。

術前向患者及家屬充分交待卵巢去留的風險，獲得知情同意，術中經肉眼檢查卵巢無轉移，根據患者及家屬的意愿決定是否保留單側或雙側卵巢。術后根據腫瘤分化、淋巴結轉移、脈管癌栓、間質浸潤等高危因素給予輔助放化療?；煼桨付嗖捎肨P方案(紫杉醇+順鉑/卡鉑)或BIP方案(博來霉素、異環(huán)磷酰胺、卡鉑/順鉑)；放療包括全盆腔外照射和短距離陰道內照射。所有患者由專人負責進行電話和門診隨訪，并詳細記錄患者的年齡、組織學類型、腫瘤最大徑線、腫瘤分化級別、間質浸潤深度、脈管受累情況、宮旁轉移、陽性手術切緣、淋巴結轉移、術后輔助治療、復發(fā)時間及部位、死亡時間及原因等信息。隨訪時間截至2015年10月，隨訪的終點評價指標為觀察結束時患者已死亡或患者仍存活，患者死亡的確定主要依據患者的病歷記錄和電話隨訪記錄?；颊唠S訪時間最長147個月，最短1個月，中位隨訪時間75個月。觀察隊列中截尾數據(失訪23例、死于其他原因3例)共26例，失訪率為16.55%。刪失病例的生存時間定義為手術到末次隨訪或死于其他疾病的時間，并納入生存分析。

139例患者根據是否保留卵巢分為兩組，其中切除雙側卵巢共86例，保留單側或雙側卵巢共53例。根據切除卵巢組的手術病理切片結果，比較宮頸腺癌和宮頸鱗癌的卵巢轉移率差異；根據保留卵巢組患者的隨訪結果，比較宮頸腺癌與宮頸鱗癌保留卵巢患者的生存率差異。所有數據均采用SPSS 14.0統計軟件進行分析。兩組構成比的比較分析采用卡方檢驗，例數≤40時采用Fisher’s確切檢驗。預后比較采用Kaplan-Meier生存分析及Log-rank法檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 宮頸腺癌與宮頸鱗癌患者的臨床病理特點比較

139例患者中包括宮頸腺癌38例、宮頸鱗癌101例，宮頸腺癌組和宮頸鱗癌組中保留卵巢患者分別占15.7%(6/38)和46.5%(47/101)， 兩組的卵巢保留率差異有統計學意義(P=0.001)。而宮頸腺癌組與宮頸鱗癌組在年齡、腫瘤分化、間質浸潤、脈管癌栓、淋巴結轉移率、術后輔助治療等方面差異均無統計學意義(表1)。其中，6例保留卵巢的宮頸腺癌患者的年齡為38～48歲，均育有1子或1女，月經規(guī)律，性激素六項檢查提示卵巢功能正常。

表1 139例Ⅰc點Table 1 The clinical pathological characteristics of 139 patients with stage ⅠB1 cervical carcinoma n(%)

Fisher’s exact test was used whenn≤40. *Kurskal-Wallis non-parameter test was used for ranked data.

2.2 宮頸腺癌與宮頸鱗癌的預后比較

對宮頸腺癌和宮頸鱗癌進行Kaplan-Meier生存分析，139例ⅠB1期宮頸癌的總體5年累計生存率為93.6%，其中宮頸腺癌患者的5年累計生存率為89.5%，宮頸鱗癌的5年累計生存率為94.9%，Log-rank檢驗表明兩組間差異有統計學意義(P=0.039，圖1)。

2.3 宮頸腺癌與宮頸鱗癌的卵巢轉移率比較

在86例ⅠB1期切除雙側卵巢的宮頸癌患者中，32例為宮頸腺癌，54例為宮頸鱗癌。經病理證實，宮頸腺癌組和宮頸鱗癌組的卵巢轉移率分別為3.1%(1/32)和1.8%(1/54)，Fisher’s確切檢驗證實兩組間差異無統計學意義(P=0.574，表2)。

2.4 保留卵巢的宮頸腺癌與宮頸鱗癌的預后比較

53例ⅠB1期保留卵巢的宮頸癌患者中，6例為宮頸腺癌，47例為宮頸鱗癌，隨訪過程中影像學檢查均未觀察到明確的卵巢轉移。Kaplan-Meier分析顯示，宮頸腺癌和宮頸鱗癌的5年累計生存率分別為80.1%和94.6%，Log-rank檢驗顯示兩組的生存率差異無統計學意義(P=0.127，圖2)。

圖1 ⅠB1期宮頸腺癌與宮頸鱗癌的生存分析
Figure 1 The survival analysis of stage ⅠB1 cervical adenocarcinoma and squamous cell carcinoma

表2 宮頸腺癌與宮頸鱗癌患者的卵巢轉移率比較

Table 2 The comparison of ovarian metastasis rate between cervical adenocarcinoma and squamous cell carcinoma

GroupBilateraloophorectomy,nOvarianmetastasis,n(%)Noovarianmetastasis,n(%)PCervicaladenocarcinoma321(3.1)31(96.9)Cervicalsquamouscellcarcinoma541(1.8)53(98.2)0.574

圖2 保留卵巢組宮頸鱗癌與宮頸腺癌患者的生存分析
Figure 2 The survival analysis of ovarian preserving patients with adenocarcinoma and squamous cell carcinoma

3 討論

Popadiuk等[2]對近40年的年輕女性浸潤性宮頸癌發(fā)生率進行總結，25～29歲的發(fā)生率在1980-1984年至2005-2007年間從11.1/10萬下降至6.3/10萬，但是此年齡階段的宮頸腺癌的發(fā)生率及死亡率卻有顯著增長。由于早期宮頸腺癌的卵巢轉移率明顯高于宮頸鱗癌，過去有很多學者不建議行保留卵巢的手術，但對于年輕患者，如果在根治性子宮切除術的同時切除雙側卵巢，會在喪失生育功能的同時明顯降低患者的激素水平，術后需要長時間激素替代治療，對患者的身心健康有潛在的負面影響。另一方面，盡管年輕宮頸癌患者切除子宮同時保留卵巢可以最大限度地保留患者的生育力，但是由此而引發(fā)的凍卵、代孕、腫瘤安全性等倫理問題仍存在很大爭議。據Fuh等[3]統計，在早期宮頸腺癌手術治療的患者中，選擇保留卵巢的比例呈逐年遞增趨勢(1988-1993年為24.1%，1994-1998年為36.8%，1999-2003年為41.9%)。因此，宮頸癌的卵巢轉移逐漸受到重視，年輕患者的卵巢保留問題成為亟待解決的治療難題。

3.1 宮頸鱗癌和宮頸腺癌的卵巢轉移風險

宮頸癌卵巢轉移的患者預后差，5年生存率較低。既往研究認為，宮頸腺癌是卵巢轉移的獨立危險因素[4]，因而多數學者傾向于在切除子宮手術的同時切除雙側卵巢。本研究中，ⅠB1期宮頸腺癌的5年累計生存率低于同期的宮頸鱗癌，相應的保留卵巢率分別為15.7%和46.5%，說明ⅠB1期宮頸腺癌的預后較同期鱗癌稍差，目前臨床上對于早期宮頸腺癌還是采取較宮頸鱗癌更為積極的手術方式。但Shimada等[5]對3 352名宮頸癌患者進行的回顧性分析發(fā)現，宮頸腺癌卵巢轉移率為3.91%，其中ⅠB期2.04%、ⅡA期5.56%、ⅡB期8.59%，因此，認為宮頸腺癌的卵巢轉移與臨床分期明顯相關，期別越高，發(fā)生卵巢轉移的風險越大。國外文獻報道早期宮頸腺癌的卵巢轉移率約為2.37%～11.00%，而同期宮頸鱗癌為0.4%～1.3%[6]。國內的研究顯示，早期宮頸腺癌的卵巢轉移率為1.7%～2.5%，早期宮頸鱗癌的卵巢轉移率為0.07%～0.79%[7-8]，提示早期宮頸腺癌和宮頸鱗癌的卵巢轉移率較為接近。宮頸鱗癌卵巢轉移的高危因素包括淋巴結轉移、子宮內膜侵犯、臨床分期，而宮頸腺癌卵巢轉移的高危因素包括淋巴結轉移、子宮內膜侵犯、宮旁浸潤和腫瘤大小[9-11]。也有學者認為，宮頸深肌層浸潤、淋巴血管間隙浸潤、年齡>45歲也是宮頸腺癌卵巢轉移的高危因素[9, 12]。本研究針對ⅠB1期宮頸鱗癌與腺癌切除卵巢的患者進行卵巢轉移率的比較，每組僅觀察到1例卵巢轉移，統計學分析提示卵巢轉移率差異無統計學意義，但由于本研究樣本量較小，每個高危因素組數據量少，仍需進一步大樣本量的研究評價高危因素的影響。目前尚無宮頸癌保留卵巢的統一標準，本研究由患者及家屬的個人意愿決定是否切除附件，可能存在一定的數據偏倚，影響結果的判讀。

3.2 宮頸腺癌保留卵巢問題

對于年輕的早期患者可否保留卵巢以改善其生活質量尚存在爭議，目前普遍認為對于早期宮頸鱗癌，年輕患者保留卵巢是相對安全的，但早期宮頸腺癌應較宮頸鱗癌采取更為積極的治療手段。近年來多數學者認為，對ⅠB 期和ⅡA 期、年輕(≤50 歲)、無宮頸深肌層浸潤、腫瘤直徑<4 cm、無淋巴血管受累等高危因素的宮頸腺癌患者可以考慮保留卵巢， 單純行廣泛性全子宮切除+雙側盆腔淋巴結清掃術，以提高其生活質量。有一個或多個高危因素者，建議行廣泛性全子宮切除+雙側盆腔淋巴結清掃術+雙附件切除術，術后行輔助放化療。對ⅡB期及以上期別的患者，采用以放療聯合順鉑+紫杉醇為主的聯合治療，以期獲得更好療效[13]。

Fuh等[3]對449例50歲以下的Ⅰ期宮頸腺癌患者進行研究發(fā)現，切除卵巢者的5年生存率與保留卵巢者差異無統計學意義(93.1%vs. 96.9%，P=0.09)，多因素分析表明，卵巢保留與否不是影響預后的危險因素。Liu等[14]對105例ⅠA～ⅡB期宮頸腺癌患者進行了統計分析，發(fā)現保留卵巢與切除卵巢的患者其5年生存率分別為75%(9/12)和58.1%(54/93)，差異無統計學意義。周新華等[15]研究發(fā)現，86例Ⅰ～Ⅳ期宮頸腺癌患者的5年總生存率為62.3%，其中20例保留卵巢者(ⅠA期3例、ⅠB期15例、ⅡA期2例)5年生存率為80.0%，與同期未保留卵巢的患者相比差異無統計學意義。何勉等[16]對125例宮頸腺癌患者的研究顯示：63例行雙附件切除患者中卵巢轉移4例，其中ⅡB期1例，Ⅲ期3例；39例保留單側或雙側卵巢的患者在隨訪過程中，2例發(fā)生卵巢轉移，經病理確診的總體卵巢轉移率為5.9%(6/102)，卵巢保留與否的5年生存率差異無統計學意義。本研究數據顯示，宮頸腺癌和宮頸鱗癌的卵巢轉移率及保留卵巢組的生存率差異均無統計學意義，與多數文獻報道相符，但因樣本量有限，對于保留卵巢與隨訪生存結果的統計學分析較為困難，而且本研究因患者例數較少，未進行宮頸腺癌的預后風險因素分析，尚需要進一步擴大樣本量進行探究。

關于宮頸腺癌的預后風險因素，Hou等[17]對486例ⅠA期宮頸腺癌進行病例回顧分析，認為宮頸子宮內膜樣腺癌在選擇保守性手術時需慎重，指出子宮內膜樣腺癌是預后的危險因素。Kodama等[18]認為，對宮頸腺癌而言，最重要的危險因素是腫瘤分期和是否有淋巴結轉移，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的5年生存率分別為83.3%、62.5%、13.7%和0。有研究發(fā)現，宮頸腺癌淋巴轉移的發(fā)生率高于宮頸鱗癌(32%vs. 15%)[19]，淋巴結陰性的Ⅰ～ⅡB期宮頸腺癌總體生存率為91%，而淋巴結陽性者總體生存率僅為10%～34%[20]。Nakannishi等[21]研究顯示，腫瘤直徑<3 cm的患者5年生存率為88%～97%，而腫瘤直徑4～5 cm的患者5年生存率僅為50%～62%。其他學者則認為，細胞分化程度、脈管癌栓、腫瘤浸潤深度等因素均影響宮頸腺癌的預后[22-24]。上述這些因素之間又相互關聯、相互影響，目前尚無權威的指南可循，針對具體的病例需要具體分析，應慎重評價預后因素對保留卵巢宮頸腺癌生存率的影響。

綜上所述，臨床上對于渴望保留卵巢功能的年輕ⅠB1期宮頸鱗癌或腺癌患者，在客觀評估高危因素后可以考慮保留卵巢，但須向患者及家屬充分交代保留卵巢的風險，術中仔細探查卵巢，必要時行快速冰凍病理檢查排除微轉移，術后加強隨訪。

[1]Wang SS, Sherman ME, HildesheimA, et al. Cervical adenocarcinoma and squamous cell carcinoma incidence trends among white women and black women in the United States for 1976-2000 [J]. Cancer, 2004, 100(5): 1035-1044.

[2]Popadiuk C, Stankiewicz A, Dickinson J, et al. Invasive cervical cancer incidence and mortality among canadian women aged 15 to 29 and the impact of screening [J]. J Obstet Gynaecol Can, 2012, 34(12): 1167-1176.

[3]Fuh K, Sherman A, Han A, et al. Preserving ovaries in young women with early-stage cervical adenocarcinoma: is it safe? [J]. Gynecol Oncol, 2010, 1161(3): 34.

[4]Yamamoto R, Okamoto K, Yukiharu T, et al. A study of risk factors for ovarian metastasis in stage ⅠB-ⅡB cervical carcinoma and analysis of ovarian function after a transposition [J]. Gynecol Oncol, 2001, 82(2): 312-316.

[5]Shimada M, Kigawa J, Nishimura R, et al. Ovarian metastasis in carcinoma of uterine cervix [J]. Gynecol Oncol, 2006, 101(2): 234-237.

[6]Omar T, Marie P. Should ovaries be removed or not in (early-stage) adenocarcinoma of the uterine cervix: a review [J]. Gynecol Oncol, 2015, 136(2): 384-388.

[7]Lyu J, Sun T, Tan X. Ovarian preservation in young patients with stage Ⅰ cervical adenocarcinoma: a surveillance, epidemiology and end results study [J]. Int J Gynecol Cancer, 2014, 24(8): 1513-1520.

[8]翟明慧, 胡爾西旦尼亞孜, 張宋安, 等. 中國女性宮頸鱗癌與腺癌生物學行為比較的系統評價 [J]. 現代腫瘤醫(yī)學, 2014, 33(3): 609-614.

[9]Hu T, Wu L, Xing H, et al. Development of criteria for ovarian preservation in cervical cancer patients treated with radical surgery with or without neoadjuvant chemotherapy: a multicenter retrospective study and meta-analysis [J]. Ann Surg Oncol, 2013, 20(3): 881-890.

[10]陳婉玲, 劉峰, 李永芬, 等. 宮頸鱗癌和宮頸腺癌卵巢轉移比較及危險因素分析 [J]. 武警醫(yī)學院學報, 2012, 21(1): 7-11.

[11]金瀅, 蔣湘, 李艷, 等. 早期宮頸腺癌的預后分析 [J]. 基礎醫(yī)學與臨床, 2013, 33(3): 257-263.

[12]Landoni F, Zanagnolo V, Lovato-Diaz L, et al. Ovarian metastases in early-stage cervical cancer(ⅠA2-ⅡA): a multicenter re-trospective study of 1965 patients (a Cooperative Task Force Stu-dy) [J]. Int J Gynecol Cancer, 2007, 17(3): 623-628.

[13]李清, 馮煒煒. 宮頸腺癌的研究進展 [J]. 國際婦產科學雜志, 2012, 39(4): 330-333.

[14]Liu WX, Chen Y, Yang GM. Analysis of prognosis-related factors in patients with invasive cervical adenocarcinoma [J]. Eur J Gynaecol Oncol, 2011, 32(5): 500-504.

[15]周新華, 宋磊, 郭一帆, 等. 宮頸腺癌86例臨床分析 [J]. 中國婦產科臨床雜志, 2010, 11(5): 343-345.

[16]何勉, 郭朋, 馮凱勛, 等. 宮頸腺癌125例預后分析 [J]. 中山大學學報: 醫(yī)學科學版, 2012, 33(4): 481-485.

[17]Hou J, Gary LG, Clifford RQ, et al. Risk factors for poor prognosis in microinvasive adenocarcinoma of the uterine cervix (ⅠA1 and ⅠA2): A pooled analysis [J]. Gynecol Oncol, 2011, 121(1): 135-142.

[18]Kodama J, Seki N, Masahiro S, et al. Prognostic factors in stage ⅠB-ⅡB cervical adenocarcinoma patients treated with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy [J]. J Surg Oncol, 2010, 101(5): 413-417.

[19]Irie T, Kigawa J, Minagawa Y, et al. Prognosis and clinicopathological characteristics of Ⅰb-Ⅱb adenocarcinoma of the uterine cervix in patients who have had radical hysterectomy [J]. Eur J Surg Oncol, 2000, 26(5): 464-467.

[20]Baalbergen A, Ewing-Graham PC, Hop WCJ, et al. Prognostic factors in adenocarcinoma of the uterine cervix [J]. Gynecol Oncol, 2004, 92(1): 262-267.

[21]Nakanishi T, Ishikawa H, Suzuki Y, et al. A comparison of prognoses of pathologic stage ⅠB adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the uterine cervix [J]. Gynecol Oncol, 2000, 79(2): 289-293.

[22]Yahata T, Nishino K, Kashima K, et al .Conservative treatment of stage ⅠA1 adenocarcinoma of the uterine cervix with a long-term follow-up [J]. Int J Gynecol Cancer, 2010, 20(6): 1063-1066.

[23]Lilian TG, Marie-Claude B, Gillian T. Adenocarcinoma: A unique cervical cancer [J]. Gynecol Oncol, 2010, 116(1): 140-146.

[24]Vijaya G, Thomas JH, Sharyn NL, et al. Prognostic significance of adenocarcinoma histology in women with cervical cancer [J]. Gynecol Oncol, 2012, 125(2): 287-291.

(2015-04-08收稿)

(本文編輯：趙 波)

Comparison of clinical pathological characteristics in ovarian preserving patients with stage ⅠB1 cervical adenocarcinoma and squamous cell carcinoma

HU Jun, ZHENG Pei-zi, ZHU Li-rong△

(Department of Gynecology and Obstetrics, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China)

Objective：To analyze the risk and prognostic of patients with stage ⅠB1 cervical adenocarcinoma. Methods: The clinical data of 139 patients with stage ⅠB1 cervical adenocarcinoma treated at Department of Gynecology and Obstetrics in Peking University First Hospital from August 1994 to April 2015 were retrospectively reviewed, which included 38 cases of cervical adenocarcinoma and 101 cases of cervical squamous cell carcinoma. A comparison was made between ovarian preserving group and bilateral oophorectomy group, in order to justify the risk and prognosis of ovarian preserving patients. Results: The 5-year cumulative survival rate of stage ⅠB1 cervical adenocarcinoma and squamous cell carcinoma were 89.1% and 92.9% respectively with significant difference (P=0.034). One ovarian metastasis case was observed among the 32 cervical adenocarcinoma patients of bilateral oophorectomy, while another ovarian metastasis case was observed among 54 cervical squamous cell carcinoma patients of bila-teral oophorectomy. The ovarian metastasis rate was 3.1% (1/32) and 1.8 % (1/54) respectively with no statistical difference (P=0.574). The cumulative 5-year survival of 6 ovarian preserving patients with cervical adenocarcinoma was 80.1%, while that of 47 ovarian preserving patients with cervical squamous cell carcinoma was 94.6% (P=0.127). There was no statistical difference between the survival curve of the two groups. Conclusion: The prognosis of stage Ⅰ B1 cervical adenocarcinomas was somewhat poorer than that of cervical squamous cell carcinoma. However it was still reasonable to perform ovarian preservation among young patients of stage Ⅰ B1 cervical adenocarcinoma with no high risk factors.

Uterine cervical neoplasms; Adenocarcinoma; Carcinoma, squamous cell; Ovariectomy; Survival analysis

時間：2016-9-5 9：44：53

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160905.0944.040.html

R737.33

A

1671-167X(2016)05-0783-05

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.05.006

△ Corresponding author’s e-mail, lirongzhu16@hotmail.com