馮瑾瑾, 朱 慧， 王慧東， 陳楚珺， 劉寶貴， 黃齊茂*

(1. 武漢工程大學(xué) 化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 43007； 2. 武漢市普仁醫(yī)院，湖北 武漢 430081)

?

·制藥技術(shù)·

4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成

馮瑾瑾1, 朱 慧2， 王慧東1， 陳楚珺1， 劉寶貴1， 黃齊茂1*

(1. 武漢工程大學(xué) 化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 43007； 2. 武漢市普仁醫(yī)院，湖北 武漢 430081)

以丙二酸二乙酯為原料，通過環(huán)合、霍夫曼反應(yīng)、水解、?；瓦€原等反應(yīng)合成了醫(yī)藥中間體4，7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯，總收率9.16%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。

丙二酸二乙酯; 4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯; 霍夫曼反應(yīng); 藥物合成

醫(yī)藥中間體一般都是高附加值[1]的精細(xì)化工產(chǎn)品，開發(fā)這一系列產(chǎn)品，是企業(yè)尋求新的經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)點(diǎn)和主要出路，市場(chǎng)廣闊、生命力持久[2-4]。在亞洲，有機(jī)醫(yī)藥中間體生產(chǎn)國(guó)中，我國(guó)也是最具有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的國(guó)家之一，醫(yī)藥中間體約360個(gè)，出口220個(gè)，年產(chǎn)量約2.5萬噸，每年出口約1.4萬噸[5-6]。農(nóng)藥、醫(yī)藥及其中間體工業(yè)是精細(xì)化工領(lǐng)域的重要門類，制藥工業(yè)的發(fā)展速度在所有工業(yè)中是比較突出的[7-10]。

4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯(9)是一種重要的醫(yī)藥中間體，是很多藥物及輔助劑[11]的重要合成原料。用于酪氨酸激酶及一些蛋白激酶抑制劑等的制備。其衍生品可作為一種蛋白酶抑制劑和抗腫瘤劑[12]。酪氨酸激酶抑制劑阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細(xì)胞增殖，已開發(fā)多種抗腫瘤藥物。蛋白激酶抑制劑及其制備藥物成分可治療心力衰竭和癌癥，尤其是JAK激酶抑制劑[13-14]，以及一些抗病毒藥物和抗高血壓藥物等，阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞mRNA的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。9的合成路線主要有兩種。路線一：以1-芐基氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷甲酸為起始原料，在堿性條件下與氨乙酸乙酯加成，經(jīng)鈀催化還原，再回流關(guān)環(huán)，經(jīng)三氟化硼乙醚和硼氫化鈉進(jìn)一步還原后與二碳酸二叔丁酯加成得9。該方法對(duì)設(shè)備要求高且總收率較低。路線二：以氯乙酸乙酯和乙二胺為起始原料，與乙醇鈉加成環(huán)合得2-吡嗪酮，再與三乙胺和二碳酸二叔丁酯加成，經(jīng)氫化鈉催化與芐溴加成，在格式試劑和異丙醇鈦?zhàn)饔孟掠?78 ℃回流，再和氯化銨反應(yīng)，繼而經(jīng)鈀碳還原得9。該方法總合成率較低，反應(yīng)條件存在安全隱患。以上方法均存在以下缺點(diǎn):(1)原料昂貴、成本高；(2)操作復(fù)雜，收率低；(3)條件苛刻，對(duì)設(shè)備要求高；(4)常規(guī)環(huán)境下，原料性質(zhì)不穩(wěn)定，合成路線存在安全隱患。

Scheme 1

本文針對(duì)以上問題設(shè)計(jì)了一種合成9的新方法[15-22]。以丙二酸二乙酯(1)為起始原料，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制得1,1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯(2)； 2經(jīng)水解制得1,1-環(huán)丙烷二甲酸單乙酯(3); 3經(jīng)霍夫曼反應(yīng)重排得1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷甲酸乙酯(4); 4水解得1-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷甲酸(5); 5經(jīng)α-氨基乙酸乙酯?；?-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙烷羰基氨基乙酸乙酯(6); 6用乙二醇再次環(huán)合得5,8二酮-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷(7); 7經(jīng)還原反應(yīng)得4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷(8)； 8與二碳酸二叔丁酯經(jīng)加成反應(yīng)合成9，總收率9.16%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。

該合成方法具有工藝簡(jiǎn)單、原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和并較易控制、成本低及產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Agilent 400MR型核磁共振儀[(CD3)2SO為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)]；LTQXL型高效液相色譜-線性離子阱質(zhì)譜聯(lián)用儀。

所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1.2 合成

(1) 2的合成

在三口瓶中依次加入1 28.82 g(0.18 mol), 1,2-二溴乙烷40.56 g(0.22 mol),碳酸鉀62.10 g(0.45 mol),四丁基溴化銨0.17 g(5.27×10-4mol)和DMF 150 mL，攪拌下回流(80 ℃)反應(yīng)15～16 h；于100 ℃反應(yīng)2～3 h。冷卻至室溫，過濾，濾液蒸除溶劑得無色油狀液體2 25.53 g，產(chǎn)率87.2%。

(2) 3的合成

在三口瓶中加入2 25.53 g(0.14 mol)和乙醇84 mL，攪拌下分批加入氫氧化鉀7.84 g(0.14 mol，控制溫度<30 ℃)，加畢，于室溫反應(yīng)過夜。旋蒸脫溶，加入適量水，用混合溶劑[A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶1)]萃取，水相用濃鹽酸調(diào)至pH 2，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋蒸脫溶得黃色油狀液體3 20.17 g，產(chǎn)率93.0%。

(3) 4的合成

在三口瓶中依次加入3 20.17g(0.13 mol)，t-BuOH 145 mL, 疊氮磷酸二苯酯(DPPA)35.13 g(0.13 mol)和三乙醇胺16.76 g(0.17 mol)，攪拌下于室溫反應(yīng)2～4 h；回流反應(yīng)3～4 h。旋蒸脫溶，用混合溶劑[V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯) ∶V(飽和Na2CO3溶液)=1 ∶1 ∶1]萃取，萃取液旋蒸脫溶得白色固體4 25.93 g，產(chǎn)率88.7%。

(4) 5的合成

在三口瓶中依次加入4 25.93 g(0.11 mol)， NaOH 9.05 g(0.22 mol)和乙醇48 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)過夜。旋蒸脫溶，用乙醇洗滌，用濃鹽酸調(diào)至pH 3(析出大量固體)，過濾，濾餅干燥得白色結(jié)晶5 19.57 g，產(chǎn)率86.0%；1H NMRδ: 0.951(s, 2H, CH2), 1.262(s, 2H, CH2), 1.374(s, 9H, CH3), 2.509(s, 1H, COOH), 3.376(s, 1H, NH)。

(5) 6的合成

將5 19.57 g(0.10 mol),α-氨基乙酸乙酯13.59 g(0.10 mol),N,N-二異丙基乙胺(DIEA) 31.40 g(0.25 mol)和六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(BOP)51.47 g(0.12 mol)混合，加入二氯甲烷250 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)過夜。依次用1 mol·L-1鹽酸(10 mL)和飽和Na2CO3水溶液(10 mL)洗滌，旋蒸脫溶，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=10 ∶1)純化得乳白色固體6 5.30 g，產(chǎn)率19.0%；1H NMRδ: 0.900(s, 2H, CH2), 1.171(s, 2H, CH2), 1.171(m, 3H, CH2CH3), 1.392(s, 9H, CH3), 2.519(s, 1H, CONH), 3.338(s, 1H, OCONH), 3.811(s, 2H, OOCNH), 4.109(s, 2H, NCH2CO)。

(6) 7的合成

在三口瓶中依次加入6 5.3 g(0.02 mol)和乙二醇34 mL，攪拌下于150 ℃反應(yīng)過夜；回流反應(yīng)至完全(TLC跟蹤)。減壓蒸除溶劑，加入乙醇5 mL，過濾，濾餅干燥得乳白色固體7 2.25 g，產(chǎn)率86.7%；1H NMRδ: 2.06(s, 2H, CH2), 2.00(s, 2H, CH2), 3.858(s, 2H, NCH2), 8.028(s, 1H, NHCO), 8.272(s, 1H, NHCO)； MSm/z: 140.28[M+]。

(7) 8的合成

N2保護(hù)下，在三口瓶將7 2.25 g(0.02 mol),三氟化硼乙醚11.4 g(0.10 mol)和硼氫化鈉3.05 g(0.10 mol)混合，加入THF 85 mL，回流(66 ℃)反應(yīng)過夜?？刂茰囟葹? ℃，逐滴加入適量乙醇10 mL，蒸餾除去乙醇和THF，用二氯甲烷/乙醇(V/V=1/1)重結(jié)晶，過濾，濾餅干燥得棕色固體8 1.5 g，產(chǎn)率93.8%。

(8) 9的合成

在三口瓶中將8 1.5 g(0.01 mol)， (Boc)2O 5.84 g(0.02 mol)和NaOH 1.18 g(0.04 mol)混合，攪拌下緩慢滴加乙醇16 mL(<5 ℃)，滴畢，緩慢升至室溫，反應(yīng)過夜。過濾，濾液旋蒸脫溶后經(jīng)硅膠柱層析(梯度洗脫劑：A=10 ∶1～3 ∶1)純化得9 2.72 g，產(chǎn)率95.7%，總收率9.16%；1H NMR(CDCl3)δ: 0.564(s, 4H, CH2), 1.729(s, 9H, CH3), 2.883(s, 2H, CH2), 3.234(s, 2H, CH2), 3.382(s, 2H, CH2), 4.115(s, 1H, NH)； MSm/z: 212.46[M+]。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1) 2的合成

在2的合成中，溫度決定反應(yīng)速率，但是在較高溫度下反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)過程中所放出的氣體量較大而沖料；溫度較低則反應(yīng)進(jìn)行不徹底而影響收率。在保證其他條件不變的情況下，改變回流溫度分別為120 ℃， 140 ℃， 160 ℃和180 ℃，考察其對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。由表1可知，不同反應(yīng)溫度，收率相差較大。在120 ℃反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)達(dá)不到此過程需要一定的活化能，原料轉(zhuǎn)化率低，從而使環(huán)合反應(yīng)進(jìn)行程度不同。反應(yīng)溫度在180 ℃時(shí)，副產(chǎn)物增加。因此，確定最適宜的反應(yīng)溫度為160 ℃。

表1 反應(yīng)溫度對(duì)環(huán)合反應(yīng)的影響

(2) 4的合成

在4的合成中，后處理中溶劑的選擇對(duì)反應(yīng)的收率影響較大?？疾炝瞬煌腿∪軇?duì)4收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，選擇溶劑為PE ∶EA=1 ∶1(V∶V)的混合溶劑，可以成功提高反應(yīng)的收率。后處理蒸餾除去叔丁醇，加入EA和飽和碳酸鈉1∶1的混合溶液洗滌，分層很不明顯。加入等量的PE，可迅速分出有機(jī)相。因此，后處理萃取溶劑應(yīng)選擇PE ∶EA=1 ∶1，可使收率顯著提高。

表2 萃取溶劑對(duì)霍夫曼反應(yīng)收率的影響

(3) 6的合成

BOP試劑常用在加成縮合反應(yīng)中，與有機(jī)堿DIEA同用。選擇合適的投料量，可以提高反應(yīng)的收率。因此對(duì)BOP的投料量進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果見表3。由表3可知，其他條件一定時(shí)，當(dāng)隨著BOP的投料量增加至1.2時(shí)，產(chǎn)物收率也慢慢提高。因此，n(6) ∶n(BOP)為1 ∶1.2時(shí)，比較適宜，收率較高(57.6%)。

表3 BOP用量對(duì)加成反應(yīng)的影響

(4) 7的合成

在7的合成中，考察了反應(yīng)時(shí)間的影響，結(jié)果見表4。由表4可知，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間增加至10 h時(shí)收率最高(87%)，之后逐漸趨于平穩(wěn)，且不再增加，因此反應(yīng)10 h為宜。

表4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)環(huán)合反應(yīng)的影響

(5) 8的合成

在8的合成中，考擦了NaOH和(BOC)2O的投料量對(duì)加成反應(yīng)的影響，結(jié)果見表5。由表5可知，n(7)∶n(NaOH) ∶n[(BOC)2O]為1 ∶2 ∶2.2時(shí)，收率最高(92.6%)。

表5 NaOH和(BOC)2O的用量對(duì)反應(yīng)的影響

以丙二酸二乙酯為原料，經(jīng)8步反應(yīng)合成了4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸，總收率9.16%。該合成路線避免使用常溫下性質(zhì)不穩(wěn)定、價(jià)格昂貴、安全性差的原料，避免了苛刻的設(shè)備要求條件，具有成本低、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，具有較大的工業(yè)化應(yīng)用前景。

[1] 方巍. 中國(guó)醫(yī)藥、農(nóng)藥和染料中間體市場(chǎng)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)[J].精細(xì)化工原料及中間體,2008,09:7-10.

[2] 徐兆瑜. 醫(yī)藥中間體的發(fā)展和市場(chǎng)前景(二)[J]. 化工中間體,2003,13:1-5,9.

[3] 張曉琴,章杰. 亞洲有機(jī)中間體發(fā)展和市場(chǎng)現(xiàn)狀分析[J].精細(xì)化工中間體,2002,01:3-7,49.

[4] 高洪建，余中心. 抗菌藥物中間體開發(fā)研究[J].精細(xì)化工中間體，2001,31(2):1-6.

[5] 王榮耕. 與β-內(nèi)酰胺抗生素相關(guān)的精細(xì)化工中間體[J].精細(xì)與專用化學(xué)品，2000,8(13):9-11.

[6] 王明學(xué). 我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)銷形勢(shì)和重要中間體[J]. 精細(xì)與專用化學(xué)品,2001,12:3-6.

[7] 章煒，徐亮. 新型2，4-二取代四氫吡咯-3-羧酸衍生物的合成[J].合成化學(xué)，2016,24(1):43-46.

[8] 張麗慧,姜帆,徐曉劍,等. 新型1，3，5-三嗪衍生物的合成[J].合成化學(xué)，2014，22(6):507-509.

[9] 陳志衛(wèi),陳君培. (S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷的合成工藝改進(jìn)[J].合成化學(xué)，2013,21(6):760-762.

[10] 敖聰聰. 世界藥物研究發(fā)展趨勢(shì)與市場(chǎng)預(yù)測(cè)[J]．精細(xì)化工中間體,2004,34:5-8.

[11] 周文華. 楊輝榮綠化學(xué)技術(shù)在制藥工業(yè)中的應(yīng)用[J]．上?；?2004,20:29.

[12] Terada T, Noda S, Inui K I. Management of dose variability and side effects for individualized cancer pharmacotherapy with tyrosine kinase inhibitors[J]. Pharmacology & Therapeutics,2015,152:125-134.

[13] Dean D K, Takle A K, Wilson D M. Imidazole derivatives as Raf kinase inhibitors: CA, EP 1 318 992 A1[P].2003.

[14] 李曉紅，鄧如偉，余蓉，等. 豬胰酶、胰島素與胰蛋白酶抑制劑的聯(lián)產(chǎn)[J].華西藥學(xué)雜志，2009,24(5):480-482.

[15] Chang X W, Han Q C, Jiao Z G,etal. 1-Aminoxymethylcyclopropanecarboxylic acid as building block ofβN—O turn and helix:Synthesis and conformational analysis in solution and in the solid state[J].Tetrahedron,2010,66(51):9733-9737.

[16] Chang X W, Han Q C, Jiao Z G,etal. 1-Aminoxymethylcyclopropanecarboxylic acid as building block ofβN—O turn and helix:Synthesis and conformational analysis in solution and in the solid state[J].Tetrahedron,2010,66(51):9733-9737.[17] Kiely J S, Schroeder M C, Sesnie J C. New “ofloxacin” type antibacterial agents. Incorporation of the spiro cyclopropyl group atN-1[J].Journal of Medicinal Chemistry,1988,31(10):2004-2008.

[18] Wheeler T N, Ray J A. A convenient and efficient synthesis of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid (ACC)[J].Cheminform,1988,19(36):141-149.

[19] Abou-Donia M M, Wilson S P , Zimmerman T P,etal. Regulation of guanosine triphosphate cyclohydrolase and tetrahydrobiopterin levels and the role of the cofactor in tyrosine hydroxylation in primary cultures of adrenomedullary chromaffin cells[J].Journal of Neurochemistry,1986,46(4):1190-1199.

[20] Brackmann F, Es-Sayed M, De Meijere A. Synthesis of spirocyclopropanated analogues of iprodione[J].Annalen Der Chemie Und Pharmacie,2005,2005(2005):2250-2258.

[21] Ohya S, Matsuo M. Colored polyimide molded article,and process for production thereof:WO 2 011 043 467 A1[P].2011.

[22] Chu D T W, Claiborne A K, Clement J J,etal. Syntheses and antibacterial activity of novel 6-fluoro-7-(gem-disubstituted piperazin-1-yl)-quinolines[J].Canadian Journal of Chemistry,2011,70(5):1328-1337.

Synthesis 4,7-Two Aza Spiro[2.5]Octane-7-formic Acid Tert Butyl Ester

FENG Jin-jin1, ZHU Hui2, WANG Hui-dong1,CHEN Chu-jun1, LIU Bao-gui1, HUANG Qi-mao1*

(1. College of Chemical and Pharmaceutical, Wuhan Institute of Technology, Wuhan 430073, China;2. Wuhan Puren Hospital, Wuhan 430073, China)

4,7-Two[2.5] octane-7-tert butyl ester with the total yiled of 9.16% was syhthesized by cyclization reaction， Hoffman reaction， hydrolysis， acylation, etc, using the diethyl malonate as raw material. The structure was confirmed by1H NMR and MS.

diethylmalonate; 4,7-twoazaspiro[2.5]octane-7-formicacidtertbutylester; Hoffman reaction; drug synthesis

2016-04-28；

2016-09-05

馮瑾瑾(1988-)，女，漢族，湖北棗陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事藥物中間體的合成研究。 E-mail: 2413630422@qq.com

黃齊茂，博士生導(dǎo)師， E-mail: huangqim@163.com

R914.5； O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.10.16113