雷繼中, 趙建強(qiáng), 劉 斌, 周鳴強(qiáng),*

(1. 四川大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，四川 成都 610065； 2. 成都麗凱手性技術(shù)有限公司，四川 成都 610041；3. 中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041)

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·制藥技術(shù)·

降血脂藥環(huán)丙貝特的合成

雷繼中1,2, 趙建強(qiáng)3, 劉 斌2, 周鳴強(qiáng)2,3*

(1. 四川大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，四川 成都 610065； 2. 成都麗凱手性技術(shù)有限公司，四川 成都 610041；3. 中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041)

報(bào)道了一種合成降血脂藥物環(huán)丙貝特的新工藝。以對羥基苯甲醛為原料，經(jīng)Witting反應(yīng)、醚化、環(huán)化及水解共4步反應(yīng)合成了環(huán)丙貝特，總收率69.4%，純度99.7%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)確證。

對羥基苯甲醛; 降血脂藥; 環(huán)丙貝特; Witting反應(yīng); 藥物合成

Chart 1

環(huán)丙貝特(4， Chart 1)，又名氯環(huán)丙妥明，化學(xué)名為2-[4-(2,2-二氯環(huán)丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸，是法國賽諾菲公司于1985年研發(fā)的一種降血脂藥物。目前，合成4的方法報(bào)道相對較少，這些方法存在較大安全隱患、環(huán)境污染嚴(yán)重或反應(yīng)原料昂貴等缺點(diǎn)。其中，最早的合成方法是意大利Villani研究小組[1]報(bào)道的，以苯乙烯為原料，經(jīng)環(huán)丙烷化、Friedel-Crafts反應(yīng)、Baeyer-Villiger氧化及水解制得對羥基-2,2-二氯環(huán)丙基苯，再與α-溴代異丁酸甲酯縮合，最后在堿性條件下水解得4，總收率35%～40%。該方法在Friedel-Crafts?；磻?yīng)時(shí)涉及鄰對位的選擇性問題，且反應(yīng)中要用到大量三氯化鋁，嚴(yán)重污染環(huán)境。而在Baeyer-Villiger氧化重排時(shí)需要用到大量過氧酸，工業(yè)化存在較大的安全隱患。2008年，許佑君等[2]對該方法進(jìn)行了改進(jìn)，采用不同取代基的酰氯進(jìn)行Friedel-Crafts?；磻?yīng)，同時(shí)將Baeyer-Villiger重排時(shí)所需要的雙氧水用過氧化脲代替，使反應(yīng)更加溫和可控。

Scheme 1

但該合成路線也存在選擇性、安全隱患及反應(yīng)步驟長等缺點(diǎn)。近年來，研究人員[3-5]相繼對4的合成方法進(jìn)行了研究，但工業(yè)化價(jià)值都不大。隨著4市場需求量的增大以及綠色化學(xué)的發(fā)展，尋找一種全新的、簡便的方法合成4顯得尤為重要。

本文以對羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)Witting反應(yīng)[6-7]、醚化、環(huán)化及水解共4步反應(yīng)合成了4(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；BioTOF Q型質(zhì)譜儀；島津LC-20AD型液相色譜儀。

所用試劑均為工業(yè)品。

1.2 合成

(1) 1的合成[8]

在三口瓶中加入三苯基甲基溴化膦35.7 g(100 mmol)和THF 100 mL，冷卻至內(nèi)溫≤10 ℃，攪拌下分5批加入叔丁醇鉀17.0 g(150 mmol)，控制反應(yīng)溫度≤25 ℃(反應(yīng)液逐漸變黃)，于室溫反應(yīng)30 min；冷卻至內(nèi)溫≤10 ℃，緩慢滴加對羥基苯甲醛5.1 g(50 mmol)的THF(50 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)4 h(TLC監(jiān)測)。加入飽和氯化銨溶液(200 mL)淬滅反應(yīng)，減壓蒸除THF，水相用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并萃取液，依次用水(100 mL)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得油狀物。加入乙醚50 mL，于室溫?cái)嚢?～2 h(析出大量三苯基氧膦)，過濾，濾餅用少量乙醚洗滌，合并濾液和洗液，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶5]純化得1 5.0 g，收率83%。

(2) 2的合成

在反應(yīng)瓶中加入1 5.0 g(41.6 mmol)和乙腈25 mL，冰浴冷卻下加入碳酸銫16.6 g(51 mmol)，攪拌下緩慢滴入2-溴代異丁酸甲酯9.2 g(51 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)過夜(TLC監(jiān)測)。靜置，過濾，濾餅用10 mL乙腈洗滌，合并濾液和洗液，減壓蒸除乙腈，殘余物加入乙酸乙酯50 mL，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色液體，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶20)純化得2 9.0 g，收率98%；1H NMRδ: 1.60(s, 6H), 3.75(s, 3H), 5.12～5.16(m, 1H), 5.58～5.64(m, 1H), 6.59～6.68(m, 1H), 6.77～6.81(m, 2H), 7.28～7.30 (m, 2H);13C NMRδ: 25.2, 52.3, 79.0, 112.2, 118.8, 127.0, 131.6, 135.9, 155.0, 174.6; HR-MS (ESI)m/z: Calcd for C13H16O3Na{[M+Na]+}243.099 2, found 243.099 0。

(3) 3的合成

將2 9.0 g (40.9 mmol)溶于氯仿(25 mL)中，攪拌下于0 ℃加入氫氧化鈉1.6 g(40 mmol)和四丁基溴化銨0.3 g(0.93 mmol)，緩慢滴加冷的50%NaOH水溶液7 mL，于室溫反應(yīng)過夜(TLC監(jiān)測)。分液，水相用二氯甲烷(2×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶20)純化得3 12.0 g，收率97%；1H NMRδ: 1.56(s, 6H), 1.70～1.76(m, 1H), 1.85～1.91(m, 1H), 2.76～2.82(m, 1H), 3.70(s, 3H), 6.76～6.79(m, 2H), 7.08(d,J=8.7 Hz, 2H);13C NMRδ: 25.1, 25.5, 34.5, 52.2, 60.7, 78.9, 118.5, 128.0, 129.4, 154.6, 174.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H17O3Cl2{[M+H]+}303.054 9, found 303.054 1。

(4) 4的合成

將3 12.0 g(39.6 mmol)溶于乙醇(25 mL)中，加入氫氧化鈉1.9 g(47.5 mmol)水(9 mL)溶液，于室溫反應(yīng)30 min(TLC監(jiān)測)。減壓蒸除乙醇，加水100 mL，用乙酸乙酯(20 mL)洗滌，水相于0～10 ℃緩慢滴加濃鹽酸調(diào)至pH 3～4，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并萃取液，依次用50 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得4粗品，用活性炭脫色，甲苯/正己烷重結(jié)晶得淡黃色固體4 10.0 g，收率88%，純度99.7%(HPLC)；1H NMRδ: 1.47(s, 6H), 1.95～2.05(m, 2H), 2.93～2.99(m, 1H), 6.75(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.16(d,J=8.7 Hz, 2H), 13.05(br s, 1H);13C NMRδ: 24.8, 25.0, 25.1, 33.9, 62.0, 78.4, 117.9, 127.5, 129.7, 154.7, 175.0。

2 結(jié)果與討論

在1的合成中，采用Witting反應(yīng)，操作簡單，后處理時(shí)先用乙醚析出大量三苯基氧膦，再經(jīng)硅膠柱層析或減壓蒸餾獲得1，使得純化較容易。

在2的合成中，由于該步反應(yīng)產(chǎn)物單一，醚化產(chǎn)物2粗品可以不用純化，直接用于下步反應(yīng)。

在3的合成中，(1)由于該步反應(yīng)緩和，但是一次性滴入過多氫氧化鈉會(huì)劇烈反應(yīng)且放出大量熱，來不及與原料反應(yīng)的氫氧化鈉會(huì)導(dǎo)致酯基水解。因此氫氧化鈉溶液須分批滴加，且一次不宜加入過多，每次加入后給予足夠的反應(yīng)時(shí)間。(2)由于高濃度的氫氧化鈉溶液難配，所以加入一部分固體在體系里，以保證氫氧化鈉的濃度大于50%，以促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。如果氫氧化鈉的濃度低于50%反應(yīng)將無法進(jìn)行。(3)由于該步反應(yīng)產(chǎn)物單一，得到的環(huán)化產(chǎn)物3的粗品可以不用純化，直接用于下步反應(yīng)。

在4的合成中，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品以鈉鹽形式存在，溶在水中。先用乙酸乙酯洗滌水相，可以除去一些有機(jī)雜質(zhì)，提高產(chǎn)品的純度。

3 結(jié)論

以對羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)Witting反應(yīng)、醚化、環(huán)化及水解共4步反應(yīng)，以總收率69.4%制得環(huán)丙貝特。與現(xiàn)有工藝相比，該方法收率有了較大提高，且產(chǎn)品純度高達(dá)99.7%(最大單雜<0.1%)。該路線具有合成步驟短、后處理簡單、原料價(jià)廉易得、無工業(yè)化安全隱患及環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，因此具有較好的工業(yè)化前景。

[1] Villani F, Nardi A, Salvi A,etal. Preparation of 2-[4-(2,2-dihalocyclopropyl)phenoxy]alkanoic acids and their esters via the Baeyer-Villiger reaction:WO 2 002 090 307[P].2002.

[2] 李景鋒,呂久安,王贊平，等. 環(huán)丙貝特的合成[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,25(12):954-955.

[3] 李新涓子,汪迅,李勇剛,等. 一種環(huán)丙貝特的環(huán)保型制備方法:CN 201 210 372 500[P].2012.

[4] 汪迅,李新娟子,李勇剛,等. 一種降血脂藥物環(huán)丙貝特的綠色合成方法:CN 201 310 236 251[P].2013.

[5] 賈春祥,陳文斌,黃鋒,等. 環(huán)丙貝特的合成方法:CN 201 310 590 127[P].2013.

[6] 倪峰,董箐,呂霞,等. 利用Witting反應(yīng)合成苯乙烯醚[J].合成化學(xué),2010,18(6):731-734.

[7] 王世超,胡貴菊,田玉鵬,等. 4-[4′-(二乙基氨基)苯乙烯基]-N-(4″-乙氧基苯基)-N-(4-氨基苯基)苯胺的合成[J].合成化學(xué),2014,22(5):651-653.

[8] Chen P Y, Wu Y H, Hsu M H,etal. Cerium ammonium nitrate-mediated the oxidative dimerization ofp-alkenylphenols:A new synthesis of substituted (±)-trans-dihydrobenzofurans[J].Tetrahedron,2013,69(2):653-657.

Synthesis of Hypolipidemic Ciprofibrate

LEI Ji-zhong1,2, ZHAO Jian-qiang2,3, LIU Bin2, ZHOU Ming-qiang2,3*

(1. School of Chemical Engineering, Sichuan University, Chengdu 610065, China;2. Chengdu Likai Chiral Tech. Co., Ltd., Chengdu 610041, China;3. Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Chengdu 610041, China)

A new approach for the synthesis of hypolipidemic ciprofibrate was reported. Ciprofibrate with an overall yield of 69.4% and purity up to 99.7% was obtainedviaWitting reaction, etherification, cyclization and hydrolysis using 4-hydroxybenzaldehyde as the starting material. The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR and HR-MS(ESI).

4-hydroxybenzaldehyde; hypolipidemic; ciprofibrate; Witting reaction; drug synthesis

2015-12-21;

2016-07-27

中國科學(xué)院西部之光青年學(xué)者項(xiàng)目

雷繼中(1972-)，男，漢族，四川成都人，工程碩士，高級工程師，主要從事合成藥物的工業(yè)化工程技術(shù)研究。Tel. 028-88201859， E-mail： ljz03@sina.com

周鳴強(qiáng)，博士，助理研究員， 028-88201859, E-mail: screenfilm@foxmail.com

R914.5； O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.10.15409