朱蘭香 陳彥君 嚴(yán) 蘇 夏婷婷

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(215006)

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蘇州地區(qū)克羅恩病患者食物不耐受的臨床意義

朱蘭香*陳彥君#嚴(yán) 蘇 夏婷婷

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(215006)

背景：炎癥性腸病(IBD)是一組病因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，既往研究發(fā)現(xiàn)食物不耐受可能與其發(fā)病有關(guān)。目的：調(diào)查我國蘇州地區(qū)克羅恩病(CD)患者的食物不耐受發(fā)生情況并探討其臨床意義。方法：納入2007年3月—2015年8月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診IBD患者100例，其中CD 50例，潰瘍性結(jié)腸炎(UC)50例。以食物過敏原IgG抗體檢測試劑盒(ELISA法)檢測14種食物的血清特異性IgG，據(jù)此評價(jià)食物不耐受情況，分析食物不耐受與CD疾病特點(diǎn)的關(guān)系。結(jié)果：與UC患者相比，CD患者更易發(fā)生食物不耐受(98.0%對72.0%)且敏感度更高(P=0.000 1)。CD患者糖類和蛋白質(zhì)類食物不耐受發(fā)生率較高，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示一種或多種食物不耐受與患者確診年齡、病變部位、疾病行為、合并肛周病變、瘺管和疾病活動(dòng)有關(guān)(P<0.05)；對糖類、蛋白質(zhì)類食物不耐受者，病變部位多為末端回腸(LI)；疾病處于活動(dòng)期時(shí)，可表現(xiàn)為對多種食物不耐受。結(jié)論：蘇州地區(qū)CD患者較UC患者更易發(fā)生食物不耐受，尤其是末端回腸型CD患者，以糖類、蛋白質(zhì)類食物不耐受為主。食物不耐受與CD病情活動(dòng)、進(jìn)展和肛周病變、瘺管有明顯聯(lián)系。

Crohn病； 食物不耐受； 食物特異性IgG； 碳水化合物； 蛋白質(zhì)類

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一組病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)，已知腸道黏膜免疫系統(tǒng)異常所致的炎癥反應(yīng)在IBD發(fā)病中起重要作用，其發(fā)生是由環(huán)境、遺傳、感染、免疫等多種因素綜合作用的結(jié)果。早在1925年，國外即有文獻(xiàn)報(bào)道牛奶對IBD患者有害[1]，1942年有文獻(xiàn)報(bào)道超過50%的IBD患者可受益于免除牛奶的飲食[2]。由此可見，食物不耐受可能與IBD發(fā)病有關(guān)。本研究收集蘇州地區(qū)CD和UC患者各50例，調(diào)查CD患者的食物不耐受發(fā)生情況并探討其臨床意義。

對象與方法

一、病例來源

研究對象為2007年3月—2015年8月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診為IBD，并自愿接受食物不耐受檢測的患者(多數(shù)為蘇州地區(qū)居民)。入選者符合2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)IBD學(xué)組制訂的CD或UC診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，未完善相關(guān)檢查或不能提供可靠病史者予以剔除，結(jié)果共100例IBD患者納入研究。CD組50例，其中男性36例，女性14例，平均年齡(38.58±4.55)歲。根據(jù)簡化CD活動(dòng)指數(shù)(CDAI)[3]，活動(dòng)期CD 27例，緩解期23例。根據(jù)蒙特利爾分型[3]，確診年齡A1(≤16歲)1例，A2(17～40歲)34例，A3(>40歲)15例；病變部位L1(末端回腸)28例，L2(結(jié)腸)1例，L3(回結(jié)腸)19例，L4(上消化道)2例；疾病行為B1(非狹窄非穿透)22例，B2(狹窄)12例，B3(穿透)16例，其中19例合并肛周病變和瘺管，包括肛周膿腫、肛瘺和腸內(nèi)外瘺。50例UC患者作為CD組的對照，根據(jù)蒙特利爾分型[3]，病變累及范圍E1(直腸)4例，E2(左半結(jié)腸)17例， E3(廣泛結(jié)腸)29例。

二、食物不耐受的定義和檢測

食物過敏是指敏感個(gè)體對某些食物產(chǎn)生的不良反應(yīng)，是主要由IgE介導(dǎo)的經(jīng)典途徑免疫反應(yīng)[4]，與CD進(jìn)展無相關(guān)性[5]。而食物不耐受是一種對特定食物或食物成分所產(chǎn)生的具有可重復(fù)性的由IgG介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[6]，其診斷通常需排除食物過敏以及其他腸道異常情況。

抽取受檢者靜脈血，分離血清，應(yīng)用食物過敏原IgG抗體檢測試劑盒(ELISA法，Biomerica Inc.)檢測14種食物(玉米、大米、小麥、蟹、蛋清/蛋黃、大豆、牛奶、西紅柿、蘑菇、牛肉、雞肉、鱈魚、蝦、豬肉)的血清特異性IgG[7]，操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。結(jié)果判斷：陰性，0級(<50 U/mL)；輕度敏感，+1級(50～100 U/mL)；中度敏感，+2級(100～200 U/mL)；重度敏感，+3級(≥200 U/mL)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，等級資料兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；食物不耐受與CD疾病特點(diǎn)關(guān)系的分析采用多項(xiàng)分類Logistic回歸分析或Pearson χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、CD和UC患者食物不耐受發(fā)生情況

根據(jù)食物不耐受試驗(yàn)中14種食物特異性IgG的檢測結(jié)果將患者分為四類。①食物不敏感：所有食物檢測結(jié)果均為陰性；②食物輕度敏感：≤2種食物敏感度為+1級；③食物中度敏感：>2種食物敏感度為+1級，或1～2種食物敏感度為+2級；④食物高度敏感：>2種食物敏感度為+2級，或有食物敏感度為+3級。食物輕、中、重度敏感歸為食物不耐受陽性，食物不敏感歸為食物不耐受陰性。CD組和UC組食物不耐受試驗(yàn)結(jié)果見表1，與UC患者相比，CD患者更易發(fā)生食物不耐受(98.0%對72.0%)且敏感度更高(P=0.000 1)。

二、CD患者各類食物不耐受發(fā)生情況

食物不耐受試驗(yàn)結(jié)果顯示，50例CD患者中14種食物不耐受發(fā)生率分別為玉米66.0%(33例)、大米64.0%(32例)、小麥14.0%(7例)、蟹16.0%(8例)、蛋清/蛋黃74.0%(37例)、大豆56.0%(28例)、牛奶28.0%(14例)、西紅柿34.0%(17例)、蘑菇8.0%(4例)、雞肉2.0%(1例)、鱈魚8.0%(4例)、蝦20.0%(10例)、豬肉4.0%(2例)，無患者對牛肉不耐受。按基本屬性將14種食物分為四類：糖類、蛋白質(zhì)類、纖維素類和脂肪類(表2)，糖類和蛋白質(zhì)類食物不耐受發(fā)生率較高，纖維素類和脂肪類食物不耐受發(fā)生率較低。

三、食物不耐受與CD疾病特點(diǎn)的關(guān)系

根據(jù)食物不耐受試驗(yàn)結(jié)果，19例合并肛周病變、瘺管的CD患者和27例活動(dòng)期CD患者食物不耐受均為陽性。

進(jìn)一步分析各類食物不耐受與CD患者蒙特利爾分型、是否合并肛周病變、瘺管以及疾病活動(dòng)度的關(guān)系，結(jié)果顯示：①對糖類、蛋白質(zhì)類食物不耐受者，如玉米、大米、蛋清/蛋黃、大豆、牛奶不耐受，病變部位多為末端回腸(L1)；②對蟹不耐受與確診年齡17～40歲(A2)相關(guān)；③對大豆不耐受與疾病行為非狹窄非穿透(B1)相關(guān)；④對大豆、西紅柿不耐受者易合并肛周病變、瘺管；⑤疾病處于活動(dòng)期時(shí)，可表現(xiàn)為對多種食物不耐受，如玉米、大米、小麥、大豆、牛奶、西紅柿，主要是糖類、蛋白質(zhì)類食物(表2)。

討 論

既往研究發(fā)現(xiàn)IBD發(fā)病可能與食物不耐受有關(guān)，但國內(nèi)少有IBD與食物不耐受關(guān)系的研究報(bào)道。本研究對蘇州地區(qū)IBD患者的檢測結(jié)果顯示，與UC患者相比，CD患者更易發(fā)生食物不耐受且敏感度更高。2007年瑞士一項(xiàng)研究[8]檢測了IBD患者對含酵母食物的耐受情況，發(fā)現(xiàn)UC患者的耐受性顯著優(yōu)于CD患者，與本研究結(jié)果相符。CD患者食物不耐受發(fā)生率更高的可能解釋為：食物不耐受的發(fā)生與腸道黏膜免疫異常有關(guān)，CD較多發(fā)生于末端回腸，而UC以結(jié)腸病變?yōu)橹?，食物在結(jié)腸中以殘?jiān)问酱嬖冢淇乖赃h(yuǎn)低于小腸中食物的抗原性。然而國內(nèi)一項(xiàng)研究[9]采用與本研究相同的試劑盒檢測IBD患者的血清食物特異性IgG，發(fā)現(xiàn)IBD、UC、CD組陽性率分別為75.52%、78.35%和69.57%，三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故CD與UC患者食物不耐受發(fā)生情況的差異需擴(kuò)大樣本量作進(jìn)一步研究。

本組絕大多數(shù)CD患者有食物不耐受，推測食物不耐受與CD之間有一定聯(lián)系。乳糜瀉是一種由麩質(zhì)蛋白不耐受引起的疾病，麩質(zhì)蛋白不耐受激活T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)，這一獲得性免疫反應(yīng)與先天性免疫炎癥細(xì)胞激活協(xié)同作用，導(dǎo)致小腸黏膜損傷，小腸菌群組分的改變亦在活動(dòng)性乳糜瀉病變中發(fā)揮重要作用[10]。IBD的發(fā)生亦與腸道菌群失衡、腸道黏膜先天性和獲得性免疫異常以及其間的相互作用密切相關(guān)[11-12]。有研究指出CD患者發(fā)生食物不耐受可能與菌群免疫微環(huán)境及其組成發(fā)生改變有關(guān)[13]。末端回腸含有大量孤立、集合淋巴濾泡，是腸道免疫應(yīng)答的重要場所，因此末端回腸型CD患者腸道免疫系統(tǒng)異常更為突出，免疫敏感性更強(qiáng)， 更易出現(xiàn)食物不耐受。而長期食物不耐受又可使腸道免疫和細(xì)菌微環(huán)境發(fā)生變化，激活免疫細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞釋放各類炎癥因子， 從而誘發(fā)或

表1 CD組和UC組食物不耐受試驗(yàn)結(jié)果比較n(%)

等級資料Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，P=0.000 1加重CD。本研究發(fā)現(xiàn)多種糖類、蛋白質(zhì)類食物不耐受與末端回腸型CD之間存在相關(guān)性，合并肛周病變、瘺管以及活動(dòng)期CD患者食物不耐受均為陽性，與上述觀點(diǎn)相符。

表2 食物不耐受與CD疾病特點(diǎn)的關(guān)系(n)

根據(jù)多項(xiàng)分類Logistic回歸分析：ab=18.771,P=0.000 1；bb=17.528,P=0.000 1；cb=2.157,P=0.037；db=17.940,P=0.000 1；eb=17.681,P=0.000 1；fb=2.133,P=0.001 3；gb=-17.027,P=0.000 1

根據(jù)四格表資料Pearson χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法：hχ2=9.898,P=0.002；iχ2=4.747,P=0.029；jχ2=9.628,P=0.002；kχ2=20.827,P=0.000 1；lχ2=6.934,P=0.008；mχ2=14.467,P=0.000 1；nχ2=4.726,P=0.030；oχ2=8.336,P=0.004

本研究對食物不耐受與CD關(guān)系的分析還顯示，CD患者易對蛋白質(zhì)類食物特別是雞蛋、大豆發(fā)生不耐受，其中大豆不耐受與非狹窄非穿透型CD、肛周病變、瘺管和疾病活動(dòng)度相關(guān)。本組CD患者對糖類食物如玉米、大米亦表現(xiàn)出明顯的不耐受，并與疾病活動(dòng)度相關(guān)，脂肪類食物則不易引起食物不耐受，這可能與糖類食物可增加血糖負(fù)荷，進(jìn)而改變胰島素水平，從而加重炎癥反應(yīng)有關(guān)，但目前尚無明確證據(jù)支持無糖飲食有利于CD的治療[14]。此外，本組CD患者對西紅柿不耐受與肛周病變、瘺管和疾病活動(dòng)度相關(guān)，有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)富含可溶性纖維的食物可減少CD疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[13]，可能與之對腸道內(nèi)環(huán)境的影響和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)有關(guān)。

大米是我國的主食，雞蛋、玉米、大豆、牛奶等亦為城市居民的日常食品，因此CD患者一旦存在上述食物不耐受，對預(yù)后將產(chǎn)生較大影響，導(dǎo)致病情難以緩解，藥物療效較差，瘺管、梗阻等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。對于對主食高度敏感的CD患者，可給予要素型腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療以促進(jìn)黏膜修復(fù)，誘導(dǎo)并延長緩解期[14]。鑒于活動(dòng)期CD患者更易存在對糖類、蛋白質(zhì)類食物不耐受，避免攝入這兩類食物對控制疾病活動(dòng)可能有益。有研究[15]證實(shí)低復(fù)合碳水化合物飲食對CD具有一定治療作用。

綜上所述，對蘇州地區(qū)100例IBD患者血清食物特異性IgG的檢測結(jié)果表明，CD患者較UC患者更易發(fā)生食物不耐受，尤其是末端回腸型CD患者，以糖類、蛋白質(zhì)類食物不耐受為主；食物不耐受與CD病情活動(dòng)、進(jìn)展和肛周病變、瘺管有明顯聯(lián)系。CD患者的食物不耐受可能與腸道免疫微環(huán)境和全身免疫異常有關(guān)。及時(shí)識別并避免不耐受食物，可能在CD的誘導(dǎo)和維持緩解以及阻止疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。

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(2015-12-07收稿；2016-01-02修回)

Clinical Significance of Food Intolerance in Patients with Crohn’s Disease in Suzhou, Jiangsu Province

ZHULanxiang,CHENYanjun,YANSu,XIATingting.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou,JiangsuProvince(215006)

CHEN Yanjun, Email: 614695437@qq.com

Crohn Disease; Food Intolerance; Food-Specific IgG; Carbohydrate; Proteins

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.09.006

*Email: zhulanxiang0125@163.com

#本文通信作者，Email: 614695437@qq.com

Background: Inflammatory bowel disease (IBD) is a group of chronic and non-specific intestinal inflammatory diseases of undetermined origin. It has been reported that food intolerance is associated with the occurrence of IBD. Aims: To investigate the prevalence and clinical significance of food intolerance in patients with Crohn’s disease (CD) in Suzhou, Jiangsu Province. Methods: A total of 100 IBD patients, including 50 CD and 50 ulcerative colitis (UC), from Mar. 2007 to Aug. 2015 at the First Affiliated Hospital of Soochow University were enrolled. Serum specific IgG for 14 kinds of food were tested by Allerquant IgG Food Allergy Screening ELISA Kit to evaluate the food intolerance and its severity. Correlation of food intolerance with clinical characteristics of CD was analyzed. Results: Food intolerance was more prevalent (98.0%vs. 72.0%) and severe in patients with CD than those with UC (P=0.000 1). Intolerance to food rich in carbohydrates and proteins was commonly seen in patients with CD. Statistical analysis showed that food intolerance was correlated with age at diagnosis, location of disease, disease behavior, perianal and fistulous disease and active disease (P<0.05). Patients intolerant to carbohydrates and proteins were prone to have the disease located at terminal ileum (LI), and patients with active disease were prone to manifest multiple food intolerance. Conclusions: Compared with UC, food intolerance, mainly carbohydrates and proteins intolerance, is more prevalent in patients with CD, especially the terminal ileum type in Suzhou, Jiangsu Province. Food intolerance is closely associated with active, progressive and perianal and fistulous disease.