李小剛 王建豐 陳 莉 項偉艷 王登杰 王震華 吳云霞 王 濰

上海市寶山區(qū)大場醫(yī)院消化科1(200444) 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科 上海市消化疾病研究所2

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結(jié)直腸腫瘤伺機(jī)性篩查和人群篩查的成本效果分析*

李小剛1#王建豐1陳 莉1項偉艷1王登杰1王震華2#吳云霞1王 濰1

上海市寶山區(qū)大場醫(yī)院消化科1(200444) 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科 上海市消化疾病研究所2

背景：基于國內(nèi)現(xiàn)實情況，伺機(jī)性篩查(OS)被推薦用于結(jié)直腸癌(CRC)的篩查和早期診斷，但國內(nèi)尚缺乏比較OS和人群篩查(MS)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評估研究。目的：通過建立狀態(tài)轉(zhuǎn)移Markov模型以評估OS和MS兩種模式的成本效果。方法：Markov模型設(shè)定每個模式各100 000例人進(jìn)入篩查，以10年為一觀察周期。篩查相關(guān)的直接費(fèi)用、CRC分期相關(guān)評估費(fèi)用、住院費(fèi)用和相關(guān)并發(fā)癥費(fèi)用被包括在Markov模型中，但不包括間接費(fèi)用。結(jié)直腸腫瘤篩查和管理產(chǎn)生的效果以增加生命年表示，成本效果分析以增量成本效果比(ICER)來評估。同時行敏感性分析。結(jié)果：OS和MS分別可預(yù)防56.79%和74.85%的CRC發(fā)生，分別增加167 185和135 254生命年。與無篩查模式相比，OS模式和MS模式增量成本分別為-1.22億元和-0.8億元；ICER分別為-730元和-594元。OS模式對結(jié)腸鏡、糞便隱血試驗、腺瘤摘除術(shù)和進(jìn)展期結(jié)直腸癌的費(fèi)用不敏感。結(jié)論：OS模式在結(jié)直腸腫瘤篩查和處理中更具有成本效果，應(yīng)在國內(nèi)臨床實踐中推廣應(yīng)用。

結(jié)直腸腫瘤； 伺機(jī)性篩查； 普查； 成本效果分析； Markov模型

近年我國結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)的發(fā)病率逐漸增高，已成為最常見的惡性腫瘤之一。結(jié)直腸腺瘤(colorectal adenoma, CRA)尤其是進(jìn)展性腺瘤(advanced colorectal adenoma, ACRA)為CRC的癌前病變，80%以上的CRC系由CRA通過更具危險性的ACRA進(jìn)展而來。有研究[1]報道國人≥50歲者CRA和ACRA的患病率分別為 20.6%和3.0%。因此，通過篩查發(fā)現(xiàn)癌前疾病或早期癌從而進(jìn)行有效的干預(yù)性治療，是降低結(jié)直腸腫瘤發(fā)生率、提高生存率的關(guān)鍵[2-3]。

目前國內(nèi)結(jié)直腸腫瘤的篩查主要有兩種模式，即伺機(jī)性篩查(opportunistic screening, OS)和人群篩查(mass screening, MS)。本研究擬通過Markov模型，旨在對上述兩種模型進(jìn)行成本效果分析。

對象與方法

一、Markov模型建立

本研究通過建立狀態(tài)轉(zhuǎn)移Markov模型以評估OS和MS兩種模式的成本效果。該Markov模型設(shè)定每個模式各100 000例人進(jìn)入篩查，進(jìn)一步模擬不同疾病狀態(tài)和健康狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)化和演變。設(shè)定九種狀態(tài)：正常、非進(jìn)展性結(jié)直腸腺瘤(non-advanced colorectal adenoma, NACRA)、NACRA摘除術(shù)后、ACRA、ACRA摘除術(shù)后、早期結(jié)直腸癌(early colorectal cancer, ECRC)(Duke A或B期)、ECRC根治術(shù)后、晚期結(jié)直腸癌(advanced colorectal cancer, ACRC)(Duke C或D期)、CRC相關(guān)死亡，疾病進(jìn)展流程：正常-NACRA-ACRA-ECRC-ACRC-CRC相關(guān)死亡。本研究中ACRA定義為管狀腺瘤直徑≥10 mm，或至少含有25%的絨毛成分，或存在高級別上皮內(nèi)瘤樣變。本模型以一年作為最小時間單位，10年為一觀察周期。入選者根據(jù)既定概率在各個健康或疾病狀態(tài)中轉(zhuǎn)化。最終，模型將計算出累計CRC相關(guān)死亡例數(shù)、篩查相關(guān)增加生命年和篩查相關(guān)費(fèi)用。

二、兩種篩查模式的Markov模型

1. OS模式：設(shè)計結(jié)直腸腫瘤問卷調(diào)查登記表，高?；颊呓邮芙Y(jié)腸鏡精查，低?；颊呓邮芗S便隱血試驗(fecal occult blood test, FOBT)，F(xiàn)OBT陽性者進(jìn)一步接受結(jié)腸鏡檢查，陰性者予以剔除。結(jié)腸鏡檢查如發(fā)現(xiàn)CRA，予以摘除，并對CRA摘除術(shù)后患者進(jìn)行每3年結(jié)腸鏡隨訪，直至無CRA發(fā)現(xiàn)；如發(fā)現(xiàn)ECRC，予以根治切除，并對ECRC根治術(shù)后患者進(jìn)行每年結(jié)腸鏡隨訪，直至無腫瘤再發(fā)；如發(fā)現(xiàn)ACRC，予以擴(kuò)大根治，聯(lián)合基于FOLFOX的化療，并對ACRC擴(kuò)大根治術(shù)后患者進(jìn)行每年結(jié)腸鏡隨訪，直至無腫瘤再發(fā)；如檢查正常者，十年后再次行結(jié)腸鏡隨訪。

2. MS模式：對計劃篩查人群行FOBT，F(xiàn)OBT陽性者進(jìn)一步接受結(jié)腸鏡檢查，陰性者予以剔除。結(jié)腸鏡檢查部分同OS模式。

三、問卷高危或FOBT陽性的判斷方法

1. 問卷高危判斷：選取2014年11月—2015年8月所有年齡50歲以上[4]至上海市大場醫(yī)院消化科門診就診的患者，前六項中任意兩項陽性或后三項中任意一項陽性者判定為問卷高危患者：①有慢性腹瀉史；②有慢性便秘史；③有粘液和(或)血便史；④有慢性闌尾炎或闌尾切除史；⑤有慢性膽囊炎或膽囊切除史；⑥近二十年來有不良生活事件史；⑦有癌癥史；⑧有腸息肉史；⑨一級親屬(父、母、兄弟姐妹、子女)有腸癌史。入選患者檢查和治療前均先簽署知情同意書，本研究方案獲得寶山區(qū)大場醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

2. FOBT陽性判斷：采用免疫法[FOBT試紙購自艾康生物技術(shù)(杭州)有限公司]，每天一次，連續(xù)2 d。取糞便1～2 g，加5 mL蒸餾水，混勻，插入試紙，5 min后觀察結(jié)果。出現(xiàn)免疫沉淀帶判斷為陽性，反之為陰性。

四、相關(guān)臨床數(shù)據(jù)

首先獲取結(jié)直腸腫瘤篩查和臨床管理過程中的關(guān)鍵狀態(tài)轉(zhuǎn)化概率(表1)。如未進(jìn)行篩查，NACRA、ACRA、ECRC、ACRC人群年化發(fā)病率分別為15.35%、3.3%、1.6%和1.0%。早期診斷CRC可改善其預(yù)后，無論任何一期CRC，早期診斷的CRC死亡率較無篩查CRC均明顯下降。結(jié)腸鏡篩查并摘除的CRA患者每3年接受結(jié)腸鏡隨訪。ACRA患者的CRA再發(fā)率較NACRA患者明顯升高，但前者的CRC發(fā)生率與后者相仿。ECRC和ACRC患者48個月后的再發(fā)率分別為11.37%和14.39%。如檢查正常者，十年后再次結(jié)腸鏡隨訪，其NACRA、ACRA、ECRC、ACRC發(fā)生率分別為19.66%、4.27%、0%和0%。作為常規(guī)醫(yī)療流程，PET-CT被廣泛應(yīng)用于ACRC術(shù)前分期評估。予以ACRC患者擴(kuò)大根除切除術(shù)后輔助化療，F(xiàn)OLFOX維持6個月的方案在國內(nèi)被推薦為一線方案。

表1 模型中結(jié)直腸腫瘤篩查和管理中狀態(tài)轉(zhuǎn)移相關(guān)概率

五、費(fèi)用

本研究涉及的費(fèi)用均以人民幣表示。篩查相關(guān)的直接費(fèi)用、CRC分期相關(guān)評估費(fèi)用[包括CT和PET-CT掃描、CRA摘除術(shù)、CRC治療(包括手術(shù)和化療)]和住院費(fèi)用包括在Markov模型中(表2)。本模型還包括結(jié)腸鏡檢查和腺瘤摘除術(shù)相關(guān)并發(fā)癥涉及的住院費(fèi)用。間接費(fèi)用如患者轉(zhuǎn)運(yùn)費(fèi)和誤工費(fèi)由于缺乏相關(guān)官方統(tǒng)計數(shù)據(jù)未包括在本模型中。所有的費(fèi)用數(shù)據(jù)均來自于上海衛(wèi)計委(2014年數(shù)據(jù))。CRC手術(shù)住院時間取上海地區(qū)平均值(9 d)。所有CRC篩查和篩查相關(guān)增加生命年產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)以每年3%折扣[16]。

六、成本效果分析

結(jié)直腸腫瘤篩查和管理產(chǎn)生的效果以增加生命年表示。由于篩查模式不同，兩種模式最終的增加生命年數(shù)量不同。成本效果分析最終以增量成本效果比(ICER)來評估。ICER由增量成本和增加生命年計算而來。成本和增加生命年均以每年3%折扣。

七、敏感性分析

由于國內(nèi)各地醫(yī)療費(fèi)用差異較大，故行基于ICER的單因素敏感性分析。單因素變量包括結(jié)腸鏡檢查費(fèi)用、FOBT費(fèi)用、腺瘤摘除術(shù)和ACRC治療費(fèi)用。如受敏感性分析影響，研究結(jié)果將以閾值區(qū)域表示。本研究所有的運(yùn)算均使用TreeAge Pro 2009 (TreeAge Software, Inc.)。

表2 上海市結(jié)直腸腫瘤篩查和管理中費(fèi)用相關(guān)基準(zhǔn)值(元)

結(jié) 果

一、OS模式

研究期間共576例患者行OS，其中男264例，女312例；年齡50～83歲，中位年齡61歲；324例患者被伺機(jī)問卷判定為高危(陽性率56.3%)，其余252例患者為低危(陰性率43.8%)。高危患者行結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)，正常者200例(61.7%)、NACRA 32例(9.9%)、ACRA 56例(17.3%)、ECRC 16例(4.9%)和ACRC 20例(6.2%)。低危患者首先行FOBT，陽性者224例(陽性率88.9%)再次進(jìn)入結(jié)腸鏡檢查。結(jié)果顯示正常者168例(75.0%)、NACRA 24例(10.7%)、ACRA 28例(12.5%)、ECRC 4例(1.8%)和ACRC 0例。

二、MS模式

研究期間寶山區(qū)全區(qū)17家社區(qū)醫(yī)院對轄區(qū)內(nèi)10 589 例50歲以上無癥狀人群行篩查，F(xiàn)OBT陽性2 842例(陽性率26.8%)，其中465例FOBT陽性者接受進(jìn)一步結(jié)腸鏡檢查，結(jié)果顯示正常者373例(80.2%)、NACRA 78例(16.8%)、ACRA 9例(1.9%)、ECRC 2例(0.4%)和ACRC 3例(0.6%)。

三、成本效果分析

兩種篩查模式的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)分析結(jié)果見表3。在無篩查情況下，100 000例模擬入組者中21 611例最終被診斷為CRC，損失CRC相關(guān)200 663生命年。OS和MS分別可預(yù)防56.79%和74.85%的CRC發(fā)生；同時分別增加167 185和135 254生命年。OS模式和MS模式需接受結(jié)腸鏡檢查者分別為114 130例和114 473例；行腺瘤摘除術(shù)分別為14 385例和17 089例；總成本分別為2.52億元和2.94億元。與MS模式相比，OS模式成本更低，獲取的生命年更多。與無篩查模式相比，OS模式和MS模式增量成本分別為-1.22億元和-0.80億元(圖1)；ICER分別為-730元和-594元。因此，OS模式較MS模式更具有成本效果優(yōu)勢。

圖1 社區(qū)MS模式和醫(yī)院OS模式的成本效果分析結(jié)果

四、敏感性分析

兩種篩查模式總費(fèi)用均較無篩查模式的ACRC費(fèi)用低，為平衡兩種篩查模式和無篩查的費(fèi)用，有必要將結(jié)腸鏡費(fèi)用和FOBT分別提高至1 000元和100元作敏感性分析。結(jié)果顯示結(jié)腸鏡費(fèi)用對最終成本效果分析結(jié)果的影響甚微。由于腺瘤摘除術(shù)和ACRC治療費(fèi)用在本研究中所占的比例最大，分別將腺瘤摘除術(shù)和ACRC費(fèi)用增至1 000和50 000元作敏感性分析，結(jié)果顯示兩種篩查模式的ICER均增加，但MS模式增加幅度更大，因此OS模式的成本效果優(yōu)勢更為顯著。

OS模式中，由于醫(yī)院診室中受試者符合條件均進(jìn)入篩查，依從性為100%，因此對依從性90%～100%區(qū)間行敏感性分析。對于MS而言，2 842例FOBT陽性者中465例接受結(jié)腸鏡檢查，精查率為16.4%，對精查率10%～30%區(qū)間行敏感性分析。結(jié)果顯示依從性和精查率對兩種篩查模式的ICER基本無影響。

表3 結(jié)直腸腫瘤篩查管理中兩種篩查模式100 000例入選隊列的Markov模型運(yùn)算結(jié)果

討 論

近年CRC的發(fā)病率在我國逐漸增高，已成為最為常見的惡性腫瘤之一。CRC患者的生存率仍徘徊在較低水平，其主要原因是至醫(yī)院就診的多數(shù)CRC患者已處于中晚期。通過篩檢查出癌前疾病或早期癌并進(jìn)行有效的干預(yù)性治療，可影響其自然病程。因此，篩查和早期診斷是降低結(jié)直腸腫瘤發(fā)生率、提高生存率的關(guān)鍵。CRC兩種主要的篩查模式分別為MS和OS模式。前者通過標(biāo)準(zhǔn)化方法，進(jìn)行以人群為基礎(chǔ)的篩查，其目的主要是通過篩查發(fā)現(xiàn)癌前疾病并經(jīng)過適當(dāng)?shù)母深A(yù)，起到預(yù)防CRC發(fā)生的作用[17]。后者是一種面對面的檢查，可以是受檢者主動尋找醫(yī)師，亦可以是醫(yī)師根據(jù)受檢者的危險水平?jīng)Q定篩查。這種篩查所針對的是個體，其目的主要在于早期檢出結(jié)直腸腫瘤，提高治療效果。目前已證實MS確實可檢出更多早期結(jié)直腸腫瘤，提高患者的生存率，降低結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病率。但我國人口基數(shù)龐大，而衛(wèi)生、人力資源不足，難以支撐MS在國內(nèi)的推廣。從目前的現(xiàn)實情況看，自然人群的篩查僅在有研究條件的單位和適合的人群中開展。由于OS是一種基于臨床的篩查，無需特殊經(jīng)費(fèi)支持和額外的人員，且患者的依從性遠(yuǎn)高于MS，可行性較強(qiáng)。隨著醫(yī)保覆蓋面的擴(kuò)大，OS的可推廣性日益增大。目前國內(nèi)尚無兩種篩查模式的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評估，本研究旨在為臨床決策、衛(wèi)生政策制定提供理論和數(shù)據(jù)支持。

本研究中OS模式高危組CRA和CRC的檢出率分別27.2%和11.1%，與Sporea等[18]的臨床研究結(jié)果相一致，后者對2 433例次患者行結(jié)腸鏡檢查，OS模式高危組CRA和CRC的檢出率分別為32.1%和9.2%。本研究結(jié)果與Lieberman等[6]的研究結(jié)果亦十分相近。OS和MS模式分別可預(yù)防56.79%和74.85%的CRC發(fā)生，ICER分別為-730元和-594元，值得注意的是，前者反而產(chǎn)生了更多的增加生命年(167 185生命年對135 254 生命年)。因此，OS模式較MS模式更具有成本效果優(yōu)勢。這種現(xiàn)象主要是由于MS模式產(chǎn)生了更多的結(jié)腸鏡檢查以及相應(yīng)的并發(fā)癥所致。國內(nèi)結(jié)腸鏡穿孔導(dǎo)致的死亡率較高，抵消了后者預(yù)防CRC比例較高的益處。

本研究的不足之處在于：首先研究缺乏人群患病的年齡分布信息，未對結(jié)果進(jìn)行年齡相關(guān)的敏感性分析。既往流行病學(xué)研究顯示CRC的發(fā)病率隨年齡增加而升高，年齡可能是重要的研究變量，有利于得到亞組臨床決策。其次，盡管本研究臨床數(shù)據(jù)基本來自國內(nèi)，但仍有部分?jǐn)?shù)據(jù)源于歐美。最后，本研究中的模型未將間接成本包括入內(nèi)。

綜上所述，OS模式在結(jié)直腸腫瘤篩查和處理中更具有成本效果，應(yīng)在國內(nèi)臨床實踐中推廣應(yīng)用。

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(2016-04-21收稿；2016-05-22修回)

Opportunistic Screening and Mass Screening for Colorectal Neoplasm: A Cost-effectiveness Analysis

LIXiaogang1,WANGJianfeng1,CHENLi1,XIANGWeiyan1,WANGDengjie1,WANGZhenhua2,WUYunxia1,WANGWei1.

1DepartmentofGastroenterology,DachangHospitalofBaoshanDistrict,Shanghai(200444);2DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai

Co-correspondence to: LI Xiaogang, Email: lxgcycy@mail.sh.cn; WANG Zhenhua, Email: zhenhuaw@sjtu.edu.cn

Background: Based on the real domestic situation, opportunistic screening (OS) is generally recommended for early screening and early detection of colorectal cancer (CRC). However, economic analysis of OS and mass screening (MS) has not seen reported in China. Aims: To compare the cost-effectiveness of OS and MS by state-transition Markov model. Methods: Markov model was the simulated 100 000 individuals accepting OS or MS based on 10 years as an observation cycle. Direct costs such as screening-related direct cost, CRC staging-related cost, hospitalization cost and complication-related cost were included, and indirect costs were excluded from the model. The effectiveness of colorectal neoplasm screening and management was expressed by incremental life years. Incremental cost-effectiveness ratio (ICER) was used to evaluate cost-effectiveness of the different screening strategies. Sensitivity analysis was performed. Results: OS and MS could reduce the incidence of CRC by 56.79% and 74.85%, respectively, and increase 167 185 and 135 254 life years, respectively. Compared with mode without screening, incremental cost of OS and MS were -122 million RMB and -80 million RMB, ICER were -730 RMB and -594 RMB, respectively. OS was not sensitive to the cost of colonoscopy examination, fecal occult blood test, adenoma resection, and advanced colorectal cancer. Conclusions: OS is suggested to be the more cost-effective strategy for screening and management of colorectal neoplasm and may be recommended in China.

Colorectal Neoplasms; Opportunistic Screening; Mass Screening; Cost-Effectiveness Analysis;Markov Model

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.09.004

*本課題由寶山區(qū)科技發(fā)展資金項目(13-E-40)資助

#本文共同通信作者，李小剛， Email: lxgcycy@mail.sh.cn； 王震華， Email: zhenhuaw@sjtu.edu.cn