杜甜甜　楊寶琦　王廣進(jìn)　周桂芝　劉　紅　張福仁

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皰疹樣天皰瘡3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

杜甜甜1，2楊寶琦1王廣進(jìn)1周桂芝1劉紅1張福仁1

報道皰疹樣天皰瘡3例，其中男2例，女1例，平均年齡67歲；主要表現(xiàn)為全身皮膚紅斑、水皰。組織病理檢查示：表皮內(nèi)水皰，真皮淺中層嗜酸粒細(xì)胞浸潤，直接免疫熒光表皮細(xì)胞間IgG沉積。 1例患者接受了間接免疫熒光檢查，抗天皰瘡抗體滴度為1:80，氨苯砜和糖皮質(zhì)激素治療有效。

皰疹樣天皰瘡；氨苯砜；糖皮質(zhì)激素

皰疹樣天皰瘡曾稱為嗜酸細(xì)胞海綿形成，是異于尋常型和落葉型天皰瘡且具有獨(dú)特規(guī)律性的天皰瘡亞型，1975年由Jablonska等首先命名。其臨床表現(xiàn)為環(huán)形或多環(huán)形紅斑，有針頭至綠豆大水皰，皰壁緊張，尼氏征陰性，偶有大皰及丘疹。黏膜損害偶見，皮損劇癢，類似皰疹樣皮炎。典型組織病理為表皮內(nèi)水皰、海綿形成和嗜酸粒細(xì)胞浸潤。表皮內(nèi)細(xì)胞間有IgG沉積，有低滴度循環(huán)抗表皮細(xì)胞間物質(zhì)抗體。本病臨床相對少見，現(xiàn)將我院診療的3例皰疹樣天皰瘡進(jìn)行分析。

1　臨床資料

例1，患者,男，65歲。因全身皮膚紅斑、丘疹、水皰伴明顯瘙癢4個月就診。曾按銀屑病治療，效果不佳，軀干部逐漸出現(xiàn)環(huán)形紅斑、粟粒大水皰，為求進(jìn)一步診治來我院。既往糖尿病病史20年。家族中無類似病史。系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科查體：頭皮、頸部、軀干、四肢浸潤性環(huán)形紅斑、丘疹，背部可見粟粒大水皰、部分已破潰結(jié)痂(圖1a)，口腔黏膜未見損害。

組織病理示：表皮輕度角化過度，輕度棘細(xì)胞間水腫，小水皰形成，皰內(nèi)見少許嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞，真皮淺中層以淺層為主血管周圍輕度嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤。DIF：表皮細(xì)胞間IgG、IgM網(wǎng)狀沉積，C3、IgA陰性(圖1b、c)。結(jié)合臨床表現(xiàn)和組織病理檢查確診為皰疹樣天皰瘡。

治療：檢測HLA-B*13：01為陰性后，給予氨苯砜100 mg日1次；賽庚啶2 mg每晚1次口服；鹵米松軟膏外用。治療20天后復(fù)診，軀干、四肢浸潤性紅斑、丘疹明顯減少，水皰大部分已吸收結(jié)痂(圖1d)。目前仍在服藥治療中。

例2，患者，男，71歲。因全身皮膚泛發(fā)紅斑、水皰1個月伴劇癢就診。1個月前無明顯誘因雙下肢出現(xiàn)紅斑，于當(dāng)?shù)卦\所口服中藥治療，效果不佳，后紅斑漸增多，泛發(fā)全身，并出現(xiàn)大量水皰。按“皰疹樣天皰瘡”收入院。既往銀屑病病史2年。家族中無類似病史。系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科查體：頭皮見淡紅色丘疹、被覆灰白色鱗屑，可見束狀發(fā)；軀干、四肢泛發(fā)水腫性紅色斑片，邊緣可見綠豆至黃豆大張力性水皰(圖2a)，Nikolsky征陰性。

組織病理：表皮細(xì)胞水腫，較多嗜酸粒細(xì)胞移入，表皮內(nèi)水皰形成，真皮淺層少許淋巴細(xì)胞浸潤。DIF：表皮細(xì)胞間IgG、C3網(wǎng)狀沉積，IgM、IgA陰性(圖2b、c)。結(jié)合臨床表現(xiàn)和組織病理檢查確診為皰疹樣天皰瘡。

治療：給予甲潑尼龍40 mg/d靜脈滴注，潑尼松30 mg/d口服，治療17天后紅斑變淡，水皰干涸結(jié)痂，后糖皮質(zhì)激素逐漸減量(相當(dāng)于潑尼松量80 mg×17 d、65 mg×12 d、50 mg×4 d、40 mg×2 d)、環(huán)磷酰胺每周0.6 g、輔以碳酸鈣D3片及雷貝拉唑等補(bǔ)鈣、抑酸藥物治療。治療第35 d患者紅斑、水皰消失(圖2d)帶藥出院。出院后患者未定期復(fù)診，失訪。

圖11a:背部丘疹、水皰；1b:表皮輕度角化過度，水皰形成，真皮淺中層輕度嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(HE，×200)；1c:表皮細(xì)胞間IgG、IgM網(wǎng)狀沉積(DIF，×200)；1d:背部丘疹、水皰大部分消退，留有色素沉著

圖22a：軀干水腫性紅色斑片、水皰，部分破潰；2b:表皮細(xì)胞水腫、水皰形成，真皮淺層少許淋巴細(xì)胞浸潤(HE，×200)；2c:表皮細(xì)胞間IgG、C3網(wǎng)狀沉積(DIF，×200)；2d:軀干丘疹、水皰消退

例3，患者,女，64歲。因全身皮膚泛發(fā)紅斑、水皰4個月、復(fù)發(fā)10天就診。曾于外院按皰疹樣天皰瘡治療，糖皮質(zhì)激素用量減至20 mg/d時皮損復(fù)發(fā)，軀干部出現(xiàn)水腫性紅斑及少量張力性水皰。以“皰疹樣天皰瘡”收入院。既往高血壓病史10年，口服尼群地平控制可。家族中無類似病史。系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科查體：皮損散發(fā)于背部，基本損害為紅斑基礎(chǔ)上黃豆至花生大水皰，皰壁薄而松弛，皰液清晰、草黃色，極易破潰(圖3)，Nikolsky征陽性。

圖3　背部紅斑基礎(chǔ)上黃豆至花生大水皰，皰壁薄而松弛，皰液清晰、草黃色

組織病理同例2。IIF：天皰瘡循環(huán)抗體1∶80陽性。

治療：入院后給予糖皮質(zhì)激素(潑尼松20 mg)、煙酰胺、三合鈣、雷貝拉唑等藥物治療，病情控制不理想，加用免疫球蛋白(25 g×3 d)治療。住院治療11天病情穩(wěn)定，無新發(fā)皮損，帶藥出院。出院后繼續(xù)口服藥物治療，定期復(fù)診，1年半后糖皮質(zhì)激素順利減量至潑尼松5 mg/d。

2　討論

皰疹樣天皰瘡(HP)是天皰瘡的一種少見變型。有學(xué)者[1]認(rèn)為天皰瘡在組織學(xué)上有一個連續(xù)的譜，尋常型及增殖型天皰瘡以基底細(xì)胞層松解為特征，落葉型及紅斑型以顆粒層或角層下松解為特征，而皰疹樣天皰瘡的松解則位于這兩者之間，是一個以棘細(xì)胞中層松解為特點(diǎn)的天皰瘡另一個亞型，也是一種自身免疫性皮膚病。這種類型少見，國外有報道稱其約占所有天皰瘡病例的6%～7.3%[2]，發(fā)病年齡5～92歲[3]，無性別差異。

HP發(fā)病原因尚不清楚，李薇薇等[4]分析了42例HP患者，其中31例發(fā)病無明顯誘因，5例發(fā)病可能和感染相關(guān)，4例可能與外傷有關(guān)，其他可能誘因有飲食、接觸染發(fā)制劑和貧血。國外也有藥物誘發(fā)皰疹樣天皰瘡的報道：Weltfriend等[5]報道用 D-青霉胺治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2～8個月后出現(xiàn)大皰性損害，臨床、組織學(xué)特征及免疫熒光檢查符合皰疹樣天皰瘡的診斷。停止D-青霉胺治療2周后，皮損消失。

目前皰疹樣天皰瘡的抗原-抗體反應(yīng)機(jī)制尚無定論。Ishii等[6]研究發(fā)現(xiàn)皰疹樣天皰瘡的靶抗原為橋粒芯蛋白1(Dsg1)和3(Dsg3)，其中大部分為Dsg1，少數(shù)為Dsg3。而HP與其他類型的天皰瘡臨床表現(xiàn)不同的原因可能是自身抗體作用在相同抗原的不同表位所致。Ohyama等[7]通過對19例皰疹樣天皰瘡、53例尋常型天皰瘡患者的血清研究發(fā)現(xiàn)Dsg3的胞外1～3區(qū)段為皰疹樣天皰瘡患者的自身抗體所識別的區(qū)段，與以往的尋常型天皰瘡自身抗體作用在其氨基末端不同。它可能通過抗原抗體結(jié)合后的增強(qiáng)信號促進(jìn)趨化因子、促炎因子的釋放，從而導(dǎo)致以嗜酸粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞的浸潤。亦有研究發(fā)現(xiàn)HP角質(zhì)形成細(xì)胞表面有非橋粒芯蛋白的自身抗原存在。

HP患者臨床表現(xiàn)多樣，皮損好發(fā)于胸、腹、背部及四肢近端，為環(huán)形或多環(huán)形紅斑，有針頭至綠豆大水皰，皰壁緊張，尼氏征陰性，偶有大皰及丘疹。黏膜損害偶見，皮損劇癢。特殊類型有表現(xiàn)為環(huán)狀肉芽腫樣、多形性紅斑樣、濕疹樣[8]。本文中的3例患者，1例以丘疹為首發(fā)表現(xiàn)，后逐漸出現(xiàn)環(huán)形紅斑等HP的典型表現(xiàn)；1例臨床表現(xiàn)為大皰，尼氏征陽性。一些HP患者在疾病過程中可以出現(xiàn)尋常型天皰瘡(PV)或落葉型天皰瘡(PF)的臨床特點(diǎn)，甚至可以轉(zhuǎn)化為PV或PF。天皰瘡本身為一個譜系，其各個亞型間有相互轉(zhuǎn)換的可能性。皰疹樣天皰瘡病理表現(xiàn)各異，常為非特異性。不同于其它類型天皰瘡的特點(diǎn)為表皮棘層中部的水皰周圍有細(xì)胞間水腫構(gòu)成的海綿形成中有嗜酸粒細(xì)胞浸潤，甚至形成嗜酸粒細(xì)胞小膿腫。偶在疾病的后期可見到棘層松解現(xiàn)象。直接免疫熒光顯示：表皮細(xì)胞有IgG、C3沉積。間接免疫熒光：血清中的循環(huán)抗表皮細(xì)胞間物質(zhì)自身抗體多為IgG。李敬等[9]對收治入院的8例HP患者行直接免疫熒光檢測，其中6例患者表皮細(xì)胞間 IgG、C3均有沉積，2例患者只有表皮細(xì)胞間IgG的沉積。4例患者接受了間接免疫熒光檢查，抗天皰瘡抗體3例陽性，濃度較低，分別為1∶40、1∶160、1∶40，1例陰性。綜上所述，皰疹樣天皰瘡的確診除結(jié)合臨床表現(xiàn)外，組織病理和直接免疫熒光檢查對于HP 的診斷也至關(guān)重要。

目前認(rèn)為糖皮質(zhì)激素與氨苯砜聯(lián)合治療HP是快速、安全的方法。氨苯砜作為治療HP的常用輔助用藥，其作用機(jī)制仍尚未闡明，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為其機(jī)制與抑制各種炎癥遞質(zhì)有關(guān)。但以往在氨苯砜服用過程中會發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)如氨苯砜綜合征、貧血等，限制了氨苯砜的臨床應(yīng)用。2013年我國學(xué)者[10]研究發(fā)現(xiàn)氨苯砜綜合征的發(fā)生是由于服藥者攜帶HLA-B*13：01的風(fēng)險因子，該位點(diǎn)在山東人群中的頻率大約是2%，在用藥前通過對HLA-B*13：01基因檢測，可有效預(yù)防氨苯砜綜合征的發(fā)生，保障用藥安全。本文中第1例患者檢測HLA-B*13：01為陰性后，單獨(dú)應(yīng)用氨苯砜治療，效果佳，復(fù)診時全身丘疹、水皰消失，僅留有色素沉著，未見新發(fā)水皰。該病也可糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，不僅可以減少糖皮質(zhì)激素的用量，而且減少不良反應(yīng)而獲得更好的臨床效果。常用的免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等。 皰疹樣天皰瘡偶爾可伴發(fā)潛在的惡性腫瘤，目前已報道的有前列腺癌、支氣管肺癌、食管癌和腎腫瘤，尚無證據(jù)表明本病為腫瘤相關(guān)性疾病。本文中的3例患者，1例合并有糖尿病，1例合并有銀屑病，1例有高血壓，均未發(fā)現(xiàn)有腫瘤的存在證據(jù)。

總之, 皰疹樣天皰瘡為一種自身免疫性大皰性疾病，組織病理檢查是確診的主要依據(jù)。臨床醫(yī)師需提高對本病的認(rèn)識,在臨床上可以減少誤診率, 提高治愈率。

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(收稿：2015-09-28)

Herpetiform pemphigus: 3 cases report

DUTiantian1，2,YANGBaoqi1,WANGGuangjin1,ZHOUGuizhi1,LIUHong1,ZHANGFuren1.

1.ShandongProvincialInstituteofDermatologyandVenereology,Jinan250022,China; 2.SchoolofMedicalandLifeScience,UniversityofJinan,Jinan250062,China

ZHANGFuren.E-mail:zhangfuren@hotmail.com

Three patients with herpetiform pemphigus were presented. There were two males and one female, with an average age of 67 years. The main clinical manifestations were erythema and blisters scattered over the body. Biopsy showed intraepidermal blisters and the infiltration of eosinophilic granulocyte. Direct immunofluorescence showed IgG deposition in epidermal cells. Indirect immunofluorescence in one patient showed positive antibody to pemphigus, with a titer of 1:80. Dapsone and glucocorticoid were effective.

pemphigus herpetiformis; dapsone; glucocorticoid

1山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

2濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南，250062

張福仁，E-mail:zhangfuren@hotmail.com