王宇 袁立燕 吉蘇云 謝杰 薛汝增 谷梅 陳永鋒 楊斌

大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡五例分析

王宇 袁立燕 吉蘇云 謝杰 薛汝增 谷梅 陳永鋒 楊斌

目的 探討大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床及病理特征，提高對該病的認(rèn)識。方法 對5例大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者皮損進行組織病理檢查，并用鼠抗人免疫球蛋白（IgG，IgM，IgA）及補體C3進行直接免疫熒光檢查，對臨床、組織病理特點及治療預(yù)后情況進行分析。結(jié)果 皮損好發(fā)于面部、上肢等曝光部位，臨床表現(xiàn)為正常皮膚上出現(xiàn)水皰或者大皰，5例患者病理的典型改變?yōu)楸砥は滤挘拑?nèi)及真皮乳頭可見較多中性粒細(xì)胞浸潤。5例患者免疫病理均顯示免疫球蛋白和（或）補體在基底膜帶呈帶狀沉積。患者對氨苯砜治療反應(yīng)較好，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制有效。結(jié)論 大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡可能與狼瘡腎炎活動有關(guān)。氨苯砜聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或者糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療有效。

紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；水皰；病理學(xué)，臨床；免疫；氨苯砜；糖皮質(zhì)激素類；免疫抑制劑

大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（BSLE）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者急性皮膚紅斑狼瘡的一種亞型，表現(xiàn)為全身性表皮下大皰，是SLE病譜中一種少見的臨床類型。59%～85%紅斑狼瘡患者可以發(fā)生皮膚損害，但＜5%的患者可發(fā)生水皰損害［1-3］。BSLE好發(fā)于年輕女性，皮疹為表皮下皰，皰壁緊張，水皰停留時間短暫，預(yù)后不留瘢痕。BSLE臨床及組織病理與其他自身免疫性皰病均存在相似之處，臨床上需要鑒別診斷。我們診治5例BSLE患者，現(xiàn)報道如下。

1 資料及方法

1.1 臨床資料：2008年2月至2015年5月廣東省皮膚病醫(yī)院BSLE 5例患者，女3例，男2例，年齡14～53歲，平均34.4歲，水皰及大皰皮損持續(xù)病程為2個月至1年，平均3個月。

1.2 資料：4%甲醛溶液，冰凍切片機，OCT包埋劑，熒光抗體為異硫氯酸熒光黃（FITC）標(biāo)記的鼠抗人IgG、IgM、IgA、C3（丹麥 Dako公司）。

1.3 方法：①標(biāo)本取材：盡可能完整切取患者2處新鮮水皰及周圍正常皮膚；②組織病理檢查：其中1處取材用4%甲醛溶液固定，石蠟切片，HE染色，光學(xué)顯微鏡下觀察結(jié)果；③直接免疫熒光：用OCT包埋另一塊組織標(biāo)本，-20℃冰凍切片，厚度4～6 μm，干燥固定。干燥后分別滴加鼠抗人IgG、IgM、IgA、C3，放入濕盒37℃溫箱孵育30 min。PBS沖洗5 min×2次，蒸餾水沖洗2 min×1次。滴加緩沖甘油后在熒光顯微鏡下觀察。

作者單位：510091 廣州，廣東省皮膚病醫(yī)院 廣東省皮膚性病防治中心皮膚科

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)：5例患者均有典型的水皰或大皰性損害，表現(xiàn)為正常皮膚上出現(xiàn)黃豆至雞蛋大小緊張性水皰、大皰，皰壁厚薄不一，尼氏征陰性。例1、例4全身廣泛分布水皰、大皰，例2水皰在面部及雙前臂，例5水皰在頸部及雙前臂，例3水皰主要在頸部、腋窩、腹股溝等皺褶部位（圖1～3）。5例患者均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會（ARA）1997年修定的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。其中4例均在SLE診斷明確后，突然出現(xiàn)水皰及大皰性損害，例4為出現(xiàn)水皰損害在前，擬診為大皰性類天皰瘡，在住院過程中，結(jié)合實驗室檢查指標(biāo)，患者符合SLE的診斷。例3、例5發(fā)生水皰的誘因為日曬，例1在糖皮質(zhì)激素減量過程后發(fā)生水皰，例4發(fā)病前有明確的上呼吸道感染病史，例2未發(fā)現(xiàn)明顯誘因。例1、例4伴有發(fā)熱，例2、3、4、5均伴有血管炎的表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為雙手指尖的紅斑、紫癜、壞死及潰瘍等，5例均伴有關(guān)節(jié)炎或者關(guān)節(jié)痛的表現(xiàn)，例1、2、3、5同時伴有面部蝶形紅斑，3例女性患者伴有脫發(fā)增多，例1、3、4伴有口腔潰瘍，5例患者均無肌炎、心包炎、胸腔積液及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

2.2 實驗室結(jié)果：5例血常規(guī)均無明顯異常；5例均發(fā)現(xiàn)尿蛋白陽性，定量++～+++；4例血細(xì)胞沉降率增高；4例補體C4降低；5例抗核抗體陽性，滴度為1∶320～1∶3 200，3例抗 Sm 抗體陽性，3例抗dsDNA抗體陽性，3例抗SSA抗體陽性；2例抗心磷脂抗體陽性。

2.3 組織病理檢查：5例均提示表皮下水皰，其中3例可見典型的基底細(xì)胞液化變性，形成表皮下水皰，4例水皰內(nèi)及真皮乳頭可見較多中性粒細(xì)胞浸潤，伴有散在嗜酸性粒細(xì)胞，1例水皰內(nèi)及真皮淺層可見散在嗜酸性粒細(xì)胞，個別中性粒細(xì)胞（圖4）。直接免疫熒光（DIF）：5例均顯示免疫球蛋白和（或）補體在基底膜帶呈線狀沉積，其中2例為IgG、IgA沉積，2例為 IgG、IgA、C3 沉積，1例為 IgG、IgA、IgM、C3沉積（圖5）。

2.4 治療及隨訪：例1為38歲女性，病程中發(fā)生水皰時，潑尼松35mg/d，在原治療上，加用氨苯砜25mg，每天2次，治療1個月，水皰消退明顯，維持半個月，水皰無復(fù)發(fā)，遂停用氨苯砜，目前已隨訪7年余，水皰無復(fù)發(fā)。例2為53歲男性，水皰發(fā)生后用甲潑尼龍40 mg/d，聯(lián)合氨苯砜25 mg，每天3次，治療半個月，水皰消退，遂停用氨苯砜，2個月后水皰復(fù)發(fā)，再次使用氨苯砜25 mg，每天3次，治療3周水皰消退，已隨訪3年，水皰無復(fù)發(fā)。例3為37歲女性患者，給予甲潑尼龍36 mg/d，氨苯砜25 mg，每天3次，治療1周療效欠佳，將氨苯砜加量至50 mg，每天2次，治療2周，水皰消退，此期間因不能隨診，中斷使用氨苯砜，該患者水皰反復(fù)近1年，但多次重新使用氨苯砜均有效，1年后水皰未復(fù)發(fā)，已隨訪3年余，水皰無復(fù)發(fā)。例4為14歲男性，入院后初次診斷為SLE，給予潑尼松65 mg/d，霉酚酸酯1 g，每天2次及氨苯砜25 mg，每天3次，4周后水皰消退，目前已隨訪10個月，水皰未復(fù)發(fā)。例5用甲潑尼龍44 mg/d聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療（0.5 g靜脈滴注，每2周1次連續(xù)2次），4周后，患者水皰亦得到比較好的控制，該患者未使用氨苯砜，目前已隨訪9個月，水皰未復(fù)發(fā)。

3 討論

BSLE好發(fā)于非洲裔的年輕女性，后來陸續(xù)有發(fā)現(xiàn)于其他種族及男性的病例報告，目前BSLE的診斷多采用1995年Yell等［5］修訂的BSLE診斷標(biāo)準(zhǔn)。建議符合以下3項條件即可診斷為BSLE：①符合SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②并發(fā)表皮下水皰或大皰；③DIF或IIF檢查發(fā)現(xiàn)IgG和 (或)IgM、IgA沉積或結(jié)合于基底膜區(qū)。本文5例BSLE診斷明確。

BSLE皮損為緊張性大皰或血皰，多發(fā)生于炎癥性皮損或正常皮膚上，特別好發(fā)于曝光部位，如面部、鎖骨、雙前臂、唇紅、黏膜及軀干等部位，但非曝光部位也可累及。臨床上需與獲得性大皰性表皮松解癥和皰疹樣皮炎等自身免疫性大皰病相鑒別。BSLE患者的水皰、大皰通常發(fā)生在狼瘡活動時，常合并腎損害［6-7］。大皰性損害可以是BSLE的首發(fā)表現(xiàn)，也可以是SLE患者狼瘡活動時的并發(fā)癥，尤其見于狼瘡腎炎的患者，其發(fā)生的誘因常包括日曬、感染、糖皮質(zhì)激素減量等。本文5例患者在狼瘡活動較明顯時，同時伴發(fā)了關(guān)節(jié)痛、黏膜潰瘍、蝶形紅斑、脫發(fā)、血細(xì)胞沉降率增快，補體降低，抗核抗體滴度較高等。大皰性損害發(fā)生時，5例均伴有明顯的腎損害。例4首發(fā)為全身水皰，因發(fā)現(xiàn)尿蛋白+++，后來進一步確診為BSLE。但一些病例報道也發(fā)現(xiàn)大皰性損害與 SLE 的相關(guān)性有限［5，8］。

BSLE的組織病理表現(xiàn)為表皮下大皰，真皮淺、中層炎癥細(xì)胞圍繞血管周圍浸潤，真皮上層中性粒細(xì)胞聚集，真皮乳頭可見微膿瘍。BSLE中有大量黏蛋白在真皮網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中沉積，這是組織病理上與其他大皰病區(qū)別的特征，黏蛋白沉積也可以出現(xiàn)在其他皮膚型紅斑狼瘡中，但中性粒細(xì)胞的浸潤提示為BSLE［9］。本文5例中4例組織病理顯示，浸潤的細(xì)胞主要為中性粒細(xì)胞。直接免疫熒光與免疫電子顯微鏡顯示，典型的BSLE的特征為IgG、IgA、IgM、補體復(fù)合物通常在BSLE患者的基底膜帶沉積，可以是顆粒狀或者線狀沉積，沉積物可以沿著基底膜帶連續(xù)性沉積，可以延伸至真皮甚至血管周圍［8］。

及時、正確診斷BSLE對其治療及疾病的預(yù)后非常重要。Hall等［10］報道，使用糖皮質(zhì)激素和羥氯喹治療抵抗的BSLE患者加用氨苯砜（初始量50～100 mg/d）后起效迅速。氨苯砜的初始劑量通常為50 mg/d，一般25～200 mg/d，停止氨苯砜治療可能導(dǎo)致皮疹復(fù)發(fā)，但再次給藥依然有效，BSLE的治療中，氨苯砜一般在1年內(nèi)停藥，水皰不再復(fù)發(fā)［11-12］。我們報道的病例與之相符合，水皰病程持續(xù)2個月至1年后無復(fù)發(fā)。氨苯砜最主要的不良反應(yīng)是血液學(xué)方面以及藥物超敏反應(yīng)綜合征，當(dāng)氨苯砜使用劑量＞100 mg/d時，需警惕溶血性貧血及高鐵血紅蛋白血癥的發(fā)生。我們使用氨苯砜治療4例BSLE患者，均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

有報道發(fā)現(xiàn)，對氨苯砜治療無反應(yīng)的BSLE患者可以通過糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤控制水皰及大皰皮損［13］。B淋巴細(xì)胞去除目前成為SLE新型且有前景的治療方法之一，利妥昔單抗作為一種單克隆抗體通過與B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原特異結(jié)合，從而引起B(yǎng)細(xì)胞溶解，已經(jīng)用于治療SLE［14-16］，對于氨苯砜、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療抵抗的BSLE患者，最近有文獻報道利妥昔單抗治療有效［17-18］。

［1］Walling HW,Sontheimer RD.Cutaneous lupus erythematosus:issues in diagnosis and treatment［J］.Am J Clin Dermatol,2009,10（6）:365-381.DOI:10.2165/11310780-000000000-00000.

［2］Camisa C,Sharma HM.Vesiculobulloussystemic lupus erythematosus:report of two cases and a review of the literature［J］.J Am Acad Dermatol,1983,9（6）:924-933.

［3］Camisa C.Vesiculobullous systemic lupus erythematosus:a report of four cases［J］.J Am Acad Dermatol,1988,18（1 Pt 1）:93-100.

［4］Hochberg MC.Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification ofsystemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Rheum，1997，40（9）:1725.

［5］Yell JA,Allen J,Wojnarowska F,et al.Bullous systemic lupus erythematosus:revised criteria for diagnosis ［J］.Br J Dermatol,1995,132（6）:921-928.

［6］Hamminga EA,Vermeer MH.Bullous systemic lupus erythematosus responding to mycophenolate mofetil ［J］.Eur J Dermatol,2010,20（6）:844-845.DOI:10.1684/ejd.2010.1081.

［7］Malcangi G,Brandozzi G,Giangiacomi M,et al.Bullous SLE:response to methotrexate and relationship with disease activity［J］.Lupus,2003,12（1）:63-66.

［8］Vassileva S.Bullous systemic lupus erythematosus［J］.Clin Dermatol,2004,22 （2）:129-138.DOI:10.1016/j.clindermatol.2003.12.020.

［9］Obermoser G,Sontheimer RD,Zelger B.Overview of common,rare and atypical manifestations of cutaneous lupus erythematosus and histopathological correlates ［J］.Lupus,2010,19（9）:1050-1070.DOI:10.1177/0961203310370048.

［10］Hall RP,Lawley TJ,Smith HR,et al.Bullous eruption of systemic lupus erythematosus.Dramatic response to dapsone therapy［J］.Ann Intern Med,1982,97（2）:165-170.

［11］Yung A,Oakley A.Bullous systemic lupus erythematosus［J］.Australas J Dermatol,2000,41（4）:234-237.

［12］Grover C,Khurana A,Sharma S,et al.Bullous systemic lupus erythematosus ［J］.Indian J Dermatol,2013,58 （6）:492.DOI:10.4103/0019-5154.119973.

［13］Gammon WR,Briggaman RA.Bullous SLE:a phenotypically distinctive but immunologically heterogeneous bullous disorder［J］.J Invest Dermatol,1993,100（1）:28S-34S.

［14］Vincent FB,Saulep-Easton D,Figgett WA,et al.The BAFF/APRIL system:emerging functions beyond B cell biology and autoimmunity ［J］.Cytokine Growth Factor Rev,2013,24 （3）:203-215.DOI:10.1016/j.cytogfr.2013.04.003.

［15］Anolik JH.B cell biology:implications for treatment of systemic lupus erythematosus ［J］.Lupus,2013,22 （4）:342-349.DOI:10.1177/0961203312471576.

［16］Cobo-Ibá?ez T,Loza-Santamaría E,Pego-Reigosa JM,et al.Efficacy and safety of rituximab in the treatment of non-renal systemic lupus erythematosus:a systematic review ［J］.Semin Arthritis Rheum,2014,44 （2）:175-185.DOI:10.1016/j.semarthrit.2014.04.002.

［17］Anyanwu CO,Ang CC,Werth VP.Oral mucosal involvement in bullous lupus ［J］.Arthritis Rheum,2013,65 （10）:2622.DOI:10.1002/art.38051.

［18］Walling HW,Sontheimer RD.Cutaneous lupus erythematosus:issues in diagnosis and treatment［J］.Am J Clin Dermatol,2009,10（6）:365-381.DOI:10.2165/11310780-000000000-00000.

Clinicopathological analysis of five cases of bullous systemic lupus erythematosus

Wang Yu,Yuan Liyan,Ji Suyun,Xie Jie,Xue Ruzeng,Gu Mei,Chen Yongfeng,Yang Bin.Department of Dermatology,Guangdong Provincial Dermatology Hospital,Guangdong Provincial Center for Skin Disease and STI Control,Guangzhou 510091,China

ObjectiveTo investigate the clinical and histopathological features of bullous systemic lupus erythematosus （BSLE）,and to improve understanding of BSLE.MethodsLesions from 5 cases of BSLE were subjected to histopathological examination,and direct immunofluorescence （DIF） assay with mouse antibodies against human immunoglobulins （IgG,IgM,IgA）and complement component C3.The clinical and histopathological features,treatment and prognosis of BSLE were retrospectively analyzed.ResultsSkin lesions mostly occurred in sun-exposed areas such as the face and upper extremities,and included blisters or bullae arising on normal-appearing skin.Typical histopathological changes in these patients were subepidermal blisters,and infiltration of plenty of neutrophils within blisters and dermal papillae.Immunopathological study showed band-like deposition of immunoglobulins and/or complement along the basement membrane zone.Patients with BSLE responded well to dapsone,and glucocorticoids combined with immunosuppressive agents were also effective for the treatment of BSLE.Conclusions BSLE may be related to lupus nephritis activity.Glucocorticoids combined with dapsone or with immunosuppressive agents are effective for the treatment of BSLE.

Lupuserythematosus,systemic;Blister;Pathology,clinical;Immunity;Dapsone;Glucocorticoids;Immunosuppressive agents

Yang Bin,Email:yangbin101@hotmail.com

2015-07-24）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.006

楊斌，Email:yangbin101@hotmail.com