王森分 王旭 魏京海 張建 劉元香 徐子剛

100045北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科（王森分、劉元香、徐子剛），神經(jīng)內(nèi)科（王旭），藥學(xué)部（魏京海、張建）

外用西羅莫司治療兒童結(jié)節(jié)性硬化癥血管纖維瘤的療效及安全性研究

王森分 王旭 魏京海 張建 劉元香 徐子剛

100045北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科（王森分、劉元香、徐子剛），神經(jīng)內(nèi)科（王旭），藥學(xué)部（魏京海、張建）

目的研究0.1%西羅莫司軟膏治療兒童結(jié)節(jié)性硬化癥血管纖維瘤的臨床療效及安全性。方法自制0.1%西羅莫司軟膏。選取結(jié)節(jié)性硬化癥面部血管纖維瘤患兒20例，予0.1%西羅莫司軟膏外用，每天2次。分別于治療4周、12周時(shí)，記錄面部血管纖維瘤嚴(yán)重程度指數(shù)（FASI評(píng)分）、皮損治療滿(mǎn)意度及不良反應(yīng)等。治療前、治療12周時(shí)，檢測(cè)西羅莫司血藥濃度、血尿常規(guī)、凝血功能、血生化及免疫指標(biāo)。結(jié)果治療前、治療4周、治療12周時(shí)，20例患兒FASI評(píng)分分別為5.750±1.175、4.400± 1.284和2.975± 1.543，治療4周、12周時(shí)的FASI評(píng)分均較治療前顯著下降（均P＜0.000 1），且治療12周時(shí)顯著低于治療4周時(shí)（P＜0.000 1）。治療12周時(shí)平均療效指數(shù)（49.87%±22.08%）顯著高于治療4周時(shí)（24.43%±10.18%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.338，P＜0.01）。治療12周時(shí)，皮損顏色明顯變淡，體積明顯縮小，瘤體數(shù)量減少，2例皮損完全消退。治療4周時(shí)，10例對(duì)紅斑減淡程度滿(mǎn)意，3例對(duì)皮損體積改善滿(mǎn)意，3例對(duì)皮損面積改善滿(mǎn)意。治療12周時(shí)，家長(zhǎng)的滿(mǎn)意度均提高。20例患兒治療前后西羅莫司血藥濃度均低于1.0 μg/L，無(wú)嚴(yán)重系統(tǒng)及皮膚不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論0.1%西羅莫司軟膏治療結(jié)節(jié)性硬化癥血管纖維瘤療效顯著，安全性好。

結(jié)節(jié)性硬化癥；血管纖維瘤；西羅莫司；治療結(jié)果

結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)皮膚綜合征，其發(fā)病率一般為1/6 000～1/10 000，受累器官主要為神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、心臟、腎臟等［1?3］。面部血管纖維瘤是TSC特征性損害，可見(jiàn)于約80%的TSC患者，具有損容性，對(duì)患者的身心健康造成極大的影響［1?4］。目前治療面部血管纖維瘤的方法包括冷凍、磨削、激光和光動(dòng)力等，這些治療方法均為有創(chuàng)治療，可能會(huì)遺留永久性瘢痕，且由于復(fù)發(fā)，患者需要反復(fù)治療［1?3］，故對(duì)兒童患者多采用隨診觀察。有研究報(bào)道，口服或外用西羅莫司治療結(jié)節(jié)性硬化癥皮膚癥狀，取得一定療效［2?3，5］。2015年3月以來(lái)，我們應(yīng)用0.1%西羅莫司軟膏治療兒童TSC面部血管纖維瘤，獲得較好療效。

對(duì)象與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2012更新版TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；患有面部血管纖維瘤；家長(zhǎng)或法定監(jiān)護(hù)人自愿簽訂本研究知情同意書(shū)，同意本治療方案，能遵守試驗(yàn)規(guī)定、規(guī)范用藥、定期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病，既往或目前口服西羅莫司治療，正在參加另一項(xiàng)臨床研究，依從性差或無(wú)法按照要求完成研究。

2.患者一般資料：2015年3-5月就診于北京兒童醫(yī)院皮膚科的20例TSC面部血管纖維瘤患兒納入本研究，其中男12例，女8例，年齡4～13（7.750±2.221）歲，發(fā)病年齡0～ 9歲，中位年齡（P25～P75）為2.36（0.625～3）歲。面部血管纖維瘤嚴(yán)重程度指數(shù)（facial angiofibroma severity index，F(xiàn)ASI）評(píng)分［6］：輕度9例，中度11例。其他皮損：卵圓形或條葉狀白斑19例，鯊魚(yú)皮樣斑11例，甲周纖維瘤2例。12例有抽搐史。本研究通過(guò)北京兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、藥物制備及載藥率測(cè)定

1.儀器與試劑：Agilent 1260高效液相色譜儀（美國(guó)安捷倫科技有限公司）；西羅莫司標(biāo)準(zhǔn)品（華北制藥股份有限公司新藥研發(fā)中心，批號(hào)：YNSN1501401），含量98.3%；乙腈、甲醇（美國(guó)Fisher公司）；黃凡士林。

2.0.1%西羅莫司軟膏制備方法：稱(chēng)取西羅莫司標(biāo)準(zhǔn)品1 g，置乳缽中研成80目的粉末。取黃凡士林1 000 g，置于恒溫水浴箱加熱溶解，當(dāng)溫度至60℃時(shí)，停止加熱，在不斷攪拌下，緩緩以細(xì)流加入西羅莫司粉末，邊加邊攪拌，使其充分分散。

3.西羅莫司含量測(cè)定：采用高效液相色譜法。

（1）色譜條件：色譜柱為ZORBAX SB?C18，4.6 mm（內(nèi)徑）×250 mm（柱長(zhǎng)），填料內(nèi)徑5 μm，批號(hào)USCL044217；紫外檢測(cè)器檢測(cè)波長(zhǎng)278 nm；進(jìn)樣量10 μl；流速1.0 ml/min；柱溫40 ℃；流動(dòng)相為乙腈（100%）。

（2）對(duì)照品溶液配制：秤取西羅莫司標(biāo)準(zhǔn)品25 mg，置25 ml容量瓶中，加乙腈適量，振蕩使對(duì)照品溶解，配制成0.01、0.1、1.0、10、100、1 000 mg/L系列工作液。

（3）樣品液的配制：秤取已制備的西羅莫司軟膏1.040 3 g，置于5 ml樣品管中，加入甲醇2.5 ml，60℃恒溫水浴箱加熱，攪拌振蕩，置于冰袋迅速冷凝析出黃凡士林，待黃凡士林凝固后，收集樣品管中液體；在殘留凝固軟膏的樣品管中再加入甲醇2.5 ml，重復(fù)上述加熱冷凝過(guò)程4次后，將收集的液體經(jīng)中速定性濾紙過(guò)濾，收集濾液于離心管中，加入乙腈5 ml，振蕩2 min，以1 110 ×g離心10 min，留取上清液待用。按照上述方法制備3份待測(cè)樣品。

（4）求曲線方程和相關(guān)系數(shù)：不同濃度的對(duì)照品溶液各進(jìn)樣1次，記錄色譜圖，以峰面積的對(duì)數(shù)對(duì)對(duì)照品溶液濃度的對(duì)數(shù)進(jìn)行線性回歸，求得曲線方程和相關(guān)系數(shù)。

（5）計(jì)算西羅莫司含量：3份樣品溶液各進(jìn)樣1次，記錄峰面積，帶入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，計(jì)算3份樣品西羅莫司含量。

三、治療觀察

1.治療方法：皮損處清洗后，外用0.1%西羅莫司軟膏，每天2次。分別在治療4周、12周時(shí)，記錄FASI評(píng)分、皮損治療滿(mǎn)意度和不良反應(yīng)。

2.FASI評(píng)分與臨床療效判定：FASI評(píng)分［6］由三部分評(píng)分相加組成，其中紅斑0～3分，體積0～3分，受累面積2～3分，F(xiàn)ASI≤5為輕度，F(xiàn)ASI＞5且＜8為中度，F(xiàn)ASI≥8為重度。由研究者以外的兩位主治醫(yī)師及以上資格的皮膚科醫(yī)師進(jìn)行FASI評(píng)分，取平均值。臨床療效判定：療效指數(shù)（%）=［（治療前FASI評(píng)分-治療后FASI評(píng)分）/治療前FASI評(píng)分］×100%。FASI25、FASI50、FASI75分別為療效指數(shù)達(dá)25%、50%、75%的患者比例。

3.滿(mǎn)意度評(píng)價(jià)：通過(guò)家長(zhǎng)填寫(xiě)滿(mǎn)意度調(diào)查表，評(píng)價(jià)面部血管纖維瘤外用0.1%西羅莫司軟膏治療后，紅斑、皮損體積、受累面積較治療前的改善程度。滿(mǎn)意度評(píng)價(jià)定義為，不滿(mǎn)意：療效指數(shù)0～25%；一般：療效指數(shù)26%～50%；滿(mǎn)意：療效指數(shù)51%～75%；非常滿(mǎn)意：療效指數(shù)76%～100%。

4.安全性指標(biāo)：治療前后西羅莫司血藥濃度、血尿常規(guī)、血生化、凝血功能、免疫指標(biāo)（T淋巴細(xì)胞數(shù)、輔助性T細(xì)胞數(shù)、抑制性T細(xì)胞數(shù)、CD4/CD8比值、B淋巴細(xì)胞數(shù)、自然殺傷細(xì)胞數(shù)）。記錄治療期間出現(xiàn)的系統(tǒng)不良反應(yīng)（如發(fā)熱、口腔潰瘍、腹瀉等）及皮膚不良反應(yīng)（如紅斑、瘙癢、疼痛、燒灼感、粉刺等）。

5.統(tǒng)計(jì)方法：應(yīng)用SAS9.4及SPSS23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。單組的重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)采用單組重復(fù)測(cè)量方差分析，比較3個(gè)時(shí)間點(diǎn)之間的差異。首先進(jìn)行球性假定檢驗(yàn)，如果滿(mǎn)足球性假定，采用單變量方差分析；如果不滿(mǎn)足，則采用多變量方差分析。如果時(shí)間點(diǎn)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步采用contrast法比較治療后2個(gè)時(shí)間點(diǎn)與治療前的差異，并采用Bonferroni法校正P值，將檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為0.05/2=0.025。同一受試對(duì)象兩兩時(shí)間點(diǎn)間的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，相關(guān)分析使用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、0.1%西羅莫司軟膏藥物含量測(cè)定結(jié)果

采用高效液相色譜法測(cè)定自制0.1%西羅莫司軟膏中西羅莫司含量，求得曲線方程y=0.978 6x+5.722 3和復(fù)相關(guān)系數(shù)R=0.999 7，決定系數(shù)R2=0.999 5，模型對(duì)數(shù)據(jù)擬合程度較好。檢測(cè)西羅莫司軟膏3個(gè)樣本，含量分別為0.107 9%、0.107 6%、0.103 5%，平均含量為0.106 3%。

二、治療效果

1.治療前后臨床療效比較（表1）：治療前、治療4周、治療12周時(shí)，20例患兒FASI評(píng)分有隨時(shí)間逐漸下降的趨勢(shì)（F=80.132，P＜0.000 1）。與治療前相比，治療4周、12周時(shí)的FASI評(píng)分均顯著下降（均P＜0.000 1），且治療12周顯著低于治療4周時(shí)（P＜0.000 1）。皮損紅斑及面積FASI評(píng)分隨治療時(shí)間延長(zhǎng)也有不同程度下降（F=361.042、17.403，均P＜0.000 1）。治療12周時(shí)，皮損顏色均明顯減淡，體積明顯縮小，瘤體數(shù)量減少，2例皮損完全消退。典型病例治療前后療效對(duì)比見(jiàn)圖1。

治療12周時(shí)平均療效指數(shù)顯著高于治療4周時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.338，P＜0.01）。治療前FASI評(píng)分與治療4周時(shí)療效指數(shù)呈低度線性負(fù)相關(guān)（r=-0.446，P＜ 0.05），但與治療12周時(shí)療效指數(shù)無(wú)顯著相關(guān)性（P=0.103）?；純耗挲g與治療前FASI評(píng)分、治療4周、治療12周時(shí)療效指數(shù)均無(wú)明顯相關(guān)性（均P＞0.05）。治療4周時(shí)8例達(dá)FASI25以上；治療12周時(shí)，20例均達(dá)FASI25，8例達(dá)FASI50，2例達(dá)FAST75。

2.治療4、12周時(shí)患兒家長(zhǎng)滿(mǎn)意度評(píng)價(jià)（表2）：治療4周時(shí)，20例中10例對(duì)紅斑減淡程度滿(mǎn)意，3例對(duì)皮損體積改善滿(mǎn)意，3例對(duì)皮損面積改善滿(mǎn)意；治療12周時(shí)，家長(zhǎng)的滿(mǎn)意度均提高，滿(mǎn)意和非常滿(mǎn)意的評(píng)價(jià)居多，不滿(mǎn)意的評(píng)價(jià)減少。

三、安全性評(píng)價(jià)

治療12周時(shí)，20例患兒中15例西羅莫司血藥濃度較治療前升高，5例較治療前降低。20例患兒平均西羅莫司血藥濃度［（0.665±0.243）μg/L］高于治療前［（0.366±0.263）μg/L］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.823，P＜ 0.01），但治療前后均低于1.0 μg/L。血尿常規(guī)、血生化、凝血功能、免疫指標(biāo)無(wú)明顯變化，在整個(gè)治療和隨訪過(guò)程中亦未見(jiàn)其他系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生。僅1例11歲男性患兒，在外用藥1周后面部出現(xiàn)1～2個(gè)白頭粉刺，反復(fù)4周，在外用藥5周時(shí)癥狀消失，之后未再出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)。

表1 外用0.1%西羅莫司軟膏治療20例結(jié)節(jié)性硬化癥患兒面部血管纖維瘤不同時(shí)間面部血管纖維瘤嚴(yán)重程度指數(shù)（FASI）評(píng)分及療效指數(shù)比較（x±s）

圖1 2例結(jié)節(jié)性硬化癥患兒面部血管纖維瘤外用0.1%西羅莫司軟膏治療前后比較 例1男，9歲，治療后皮損明顯縮小，顏色明顯減淡，瘤體數(shù)量減少；例2女，6歲，治療12周時(shí)面部血管纖維瘤完全消退

表2 外用0.1%西羅莫司軟膏治療20例結(jié)節(jié)性硬化癥面部血管纖維瘤患兒4周及12周時(shí)家長(zhǎng)滿(mǎn)意度（例）

四、隨訪

治療12周，面部血管纖維瘤完全消退的2例患兒，分別在停藥2周、4周后復(fù)發(fā)，繼續(xù)外用0.1%西羅莫司軟膏仍有效。余18例皮損未消退患兒仍在治療隨訪中。

討 論

TSC為T(mén)SC1、TSC2基因突變導(dǎo)致的全身各系統(tǒng)均可受累的神經(jīng)皮膚綜合征［1，7?9］。皮膚受累主要表現(xiàn)為卵圓形或條葉狀白斑、面部血管纖維瘤、鯊魚(yú)皮樣斑、甲周纖維瘤等［4，10］。約80%TSC患者會(huì)出現(xiàn)面部血管纖維瘤。不經(jīng)治療，面部血管纖維瘤不會(huì)自行改善或消退，隨年齡增長(zhǎng)其數(shù)量和體積也進(jìn)行性增加［2?3，10］。TSC1和TSC2基因分別編碼錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白和馬鈴薯球蛋白，從而抑制mTOR信號(hào)通路。mTOR信號(hào)通路通過(guò)其下游的靶蛋白核糖體蛋白S6激酶1（S6K1）和蛋白質(zhì)翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1（4EBP1），加快細(xì)胞從G1期到S期的轉(zhuǎn)換，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，抑制細(xì)胞凋亡。而TSC1和TSC2基因突變可增強(qiáng)mTOR活動(dòng)，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)異常和腫瘤發(fā)生［1，8?11］。TSC 患者血管纖維瘤中的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的表皮生長(zhǎng)因子、上皮調(diào)節(jié)蛋白，刺激表皮增殖，使表皮增殖速度超過(guò)凋亡速度。同時(shí)，TSC患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)增多，兩者共同導(dǎo)致面部血管纖維瘤的出現(xiàn)及持續(xù)增長(zhǎng)［3，9，12］。

西羅莫司屬于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物，是mTOR特異性抑制劑，可抑制 mTOR 活性［1，3，7，10?11］，阻斷細(xì)胞由G1期至S期的細(xì)胞周期進(jìn)程，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的釋放和內(nèi)皮祖細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖［11?13］。目前已有大量文獻(xiàn)報(bào)道其應(yīng)用于皮膚科多種疾病的治療，包括遺傳性皮膚病（如TSC、Birt?Hogg?Dubé綜合征、Cowden病、鮮紅斑痣、血管瘤等）、皮膚腫瘤（如黑素瘤、非黑素瘤細(xì)胞性皮膚腫瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、Kaposi肉瘤等）、自身免疫性或炎癥性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性硬化病、慢性口腔扁平苔蘚等）［2，14?16］。西羅莫司易溶于乙醇、氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑，能夠通過(guò)表皮吸收，并進(jìn)入真皮深層［3，7，14］。我們以凡士林為基質(zhì)，配制0.1%西羅莫司軟膏，軟膏中西羅莫司平均含量測(cè)定結(jié)果為0.106 3%，提示藥物配制精準(zhǔn)，符合本研究所需制劑要求。

我們外用0.1%西羅莫司軟膏治療20例TSC面部血管纖維瘤患兒12周，皮損顏色明顯減淡，體積明顯縮小，瘤體數(shù)量減少。治療4、12周時(shí)，患兒FASI評(píng)分均顯著下降。治療12周時(shí)平均療效指數(shù)達(dá)到49.87%，2例皮損完全消退。停藥復(fù)發(fā)者，繼續(xù)外用0.1%西羅莫司軟膏仍有效。皮損紅斑、體積、面積FASI評(píng)分結(jié)果及患兒治療滿(mǎn)意度調(diào)查提示，TSC患兒面部血管纖維瘤紅斑消退時(shí)間早，速度快，但皮損體積和面積的改善速度相對(duì)較慢。本研究20例患兒年齡與治療前FASI評(píng)分、治療4周、治療12周時(shí)療效指數(shù)均無(wú)顯著相關(guān)性，但未經(jīng)治療的TSC患者，隨年齡增長(zhǎng)面部血管纖維瘤數(shù)量和體積將進(jìn)行性增加［3，10］，故其FASI評(píng)分應(yīng)隨年齡增大而增大。已有文獻(xiàn)報(bào)道，由于增生期的腫瘤在早期時(shí)增生成分更多，對(duì)西羅莫司更敏感，故應(yīng)早期開(kāi)始治療［3］，年齡小者治療效果更好［14?15］。故患者年齡與面部血管纖維瘤的嚴(yán)重程度及療效的相關(guān)性分析仍需大樣本調(diào)查研究。

文獻(xiàn)報(bào)道，西羅莫司的檢測(cè)下限為 1.0 μg/L［7］，提示本研究中5例患兒治療12周時(shí)，西羅莫司血藥濃度低于治療前，可能由于受內(nèi)源性因素影響，濃度在1.0 μg/L內(nèi)的波動(dòng)無(wú)臨床意義。本研究20例患兒治療前后西羅莫司血藥濃度均低于1.0 μg/L，遠(yuǎn)低于口服西羅莫司治療TSC需要維持的血藥濃度（5 ～ 15 μg/L）［1，8，11］，且20例患兒治療12周期間血尿常規(guī)、血生化、凝血功能、免疫指標(biāo)無(wú)明顯變化，無(wú)發(fā)熱、口腔潰瘍、腹瀉等系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生。僅1例在外用藥1周后面部出現(xiàn)1～2個(gè)白頭粉刺，在外用藥5周時(shí)消失，之后未再出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)。該結(jié)果與既往報(bào)道外用西羅莫司治療TSC面部血管纖維瘤安全性高是一致的［6?7，14?16］。

既往文獻(xiàn)報(bào)道，外用西羅莫司濃度多為0.1%～1%［3，14?16］，本研究入組患者均為兒童，故采用低濃度0.1%。我們的研究結(jié)果提示，0.1%西羅莫司軟膏治療兒童TSC血管纖維瘤效果顯著，安全性好。

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Efficacy and safety of topical sirolimus in the treatment of facial angiofibromas in children with tuberous sclerosis complex

Wang Senfen,Wang Xu,Wei Jinghai,Zhang Jian,Liu Yuanxiang,Xu Zigang Department of Dermatology,Beijing Children′s Hospital,Capital Medical University,Beijing 100045,China（Wang SF,Liu YX,Xu ZG）;Department of Neurology,Beijing Children′s Hospital,Capital Medical University,Beijing 100045,China（Wang X）;Department of Pharmacy,Beijing Children′s Hospital,Capital Medical University,Beijing 100045,China（Wei JH,Zhang J）.

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of sirolimus 0.1%ointment in the treatment of facial angiofibromas in children with tuberous sclerosis complex.MethodsSirolimus 0.1%ointment was prepared.Twenty children with tuberous sclerosis complex who had facial angiofibromas were enrolled in this study.Facial angiofibromas were topically treated with the self?prepared sirolimus 0.1%ointment twice a day for 12 weeks.The facial angiofibroma severity index（FASI）was calculated,the degree of satisfaction with the treatment was evaluated,and adverse reactions were analyzed at weeks 4 and 12.Plasma sirolimus concentrations as well as blood biochemical and immunological parameters were measured,blood coagulation activity was evaluated,and routine blood tests as well as urine tests were performed at baseline and week 12.ResultsThe FASI of patients significantly decreased at weeks 4（4.400 ±1.284）and 12（2.975±1.543）compared with that at baseline（5.750 ± 1.175,bothP＜ 0.000 1）,and was significantly lower at week 12 than at week 4（P＜0.000 1）.The efficacy index was 49.87% ± 22.08%at week 12,significantly higher than that at week 4（24.43% ±10.18%,t=7.338,P＜0.01）.The color,size and number of lesions significantly decreased in all the patients,and facial angiofibromas completely disappeared in 2 patients at week 12.At week 4,10 parents were satisfied with the improvement of erythema,3 parents with that of lesion volume,and 3 parents with that of lesion area.The degree of parent satisfaction increased at week 12 in all the cases.The blood concentration of sirolimus was lower than 1.0 μg/L both before and after the treatment.No severe systemic or local adverse reactions were noted in these patients.ConclusionSirolimus 0.1%ointment is markedly effective and safe for the treatment of facial angiofibromas in patients with tuberous sclerosis complex.

Tuberous sclerosis;Angiofibroma;Sirolimus;Treatment outcome

Xu Zigang,Email:zigangxu@yahoo.com

徐子剛，Email：zigangxu@yahoo.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.07.005

北京市科委“首都臨床特色應(yīng)用研究”專(zhuān)項(xiàng)課題（Z161100000516070）；北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專(zhuān)項(xiàng)（ZYLX201601）

Fund programs:the Capital Clinical Characteristic Application Research Program of Beijing Municipal Science and Technology Commission（Z161100000516070）;Beijing Municipal Administration of Hospitals Clinical Medicine Development of Special Funding Support（ZYLX201601）

2015?09?29）

（本文編輯：周良佳 顏艷）