馮佩英 席麗艷

510630廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚科（馮佩英）；中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院皮膚科（席麗艷）

·專論·

加強對新現(xiàn)臨床真菌感染的認識

馮佩英 席麗艷

510630廣州，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚科（馮佩英）；中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院皮膚科（席麗艷）

臨床上真菌感染是一個日益嚴峻的問題，致病真菌種類不斷變化，新現(xiàn)臨床真菌感染不斷增多，類型主要包括：由新識別的菌種引起的真菌感染，如新認識的著色霉中的Fonsecaea monophora和Fonsecaea nubica引起的著色芽生菌病等。目前真菌分類學(xué)從表型分類向基因型分類轉(zhuǎn)變，使得對已知的疾病病原體有了新的認識，如我國孢子絲菌病的主要病原菌為球形孢子絲菌而非申克孢子絲菌；已知病原菌引起的新感染形式，如葡萄狀維朗那霉（Veronaea botryosa）引起的著色芽生菌病；病原菌在新的地方流行，國際人員交流的增多使一些地區(qū)流行性真菌感染如球孢子菌病等逐漸變成全球性疾病。為了加強臨床醫(yī)務(wù)人員對日益增多的機會性真菌感染防范意識，我們在評價我國近年來新現(xiàn)和疑難真菌病的診療狀況及面臨的挑戰(zhàn)基礎(chǔ)上［1］，就近5年我國新現(xiàn)的機會性真菌感染進行回顧。

一、酵母和酵母樣菌

念珠菌是人類機會性感染真菌中最重要、最常見的病原菌，盡管白念珠菌仍是臨床常見的致病性念珠菌，熱帶念珠菌、近平滑念珠菌（Candida parapsilosis sensu stricto）和光滑念珠菌等非白念珠菌感染率日益增高，其中近平滑念珠菌、Candida auris、Candida megyuniae、Candida quercitrusa和Candida nivariensis等可引起念珠菌血癥，而在我國血液標本中近平滑念珠菌分離率最高，達33.2%［2］。近平滑念珠菌是一種復(fù)合體，含有3種不同基因型，即近平滑念珠菌、擬平滑念珠菌（Candida orthopsilosis）和似平滑念珠菌（Candida metapsilosis），三者生物學(xué)表型特征基本一致，常規(guī)鑒定方法無法區(qū)分，但其流行分布、臨床致病性和藥物敏感性存在一定差異。我國華東地區(qū)調(diào)查結(jié)果顯示［3］，近平滑念珠菌為主要的臨床分離株，然而南昌地區(qū)有較高的似平滑念珠菌分離率。近平滑念珠菌復(fù)合體臨床株對兩性霉素B、氟康唑、伏立康唑和米卡芬凈均敏感，但是部分菌株對伊曲康唑呈劑量依賴性敏感。

新近的分類法將以前的新生隱球菌格特變種單獨命名為格特隱球菌（Cryptococcus gattii）。格特隱球菌在溫哥華島及美國部分地區(qū)爆發(fā)性流行，并有蔓延至西北太平洋地區(qū)趨勢，引起全球高度關(guān)注。該菌多感染免疫正常人群，引起多系統(tǒng)感染性肉芽腫病變。格特隱球菌有4個基因型VGⅠ～VGⅣ，其中VGⅡ基因型具有高致病性。我國臨床株主要為VGⅠ基因型，也有與溫哥華島致病株相近的VGⅡb基因型菌株［4?6］。

非念珠菌屬的致病酵母還有紅酵母和毛孢子菌，均能引起菌血癥。臨床上以深紅酵母和黏紅酵母較常見，新近有報道小紅酵母（Rhodotorula minuta）可引起甲真菌?。?］。播散性毛孢子菌感染是白血病患者最常見的感染，死亡率高達50%～80%［8］，而且可同時合并念珠菌血癥，主要病原菌為阿薩希毛孢子菌（Trichosporon asahii）和黏性毛孢子菌（Trichosporon mucoides）。我國2001年報道首例阿薩希毛孢子菌引起的播散性感染［9］，此后陸續(xù)有相關(guān)病例報道。有學(xué)者從重癥監(jiān)護室（ICU）患者的肺泡灌洗液分離12株毛孢子菌，真菌學(xué)表型鑒定為阿薩希毛孢子菌，但轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)（ITS）測序鑒定為veenhuisii毛孢子菌（Trichosporon veenhuisii）［10］。樊翌明等［11］從1例70歲男性患者右內(nèi)踝皮損首次分離出真皮毛孢子菌（Trichosporon dermatis），皮損組織病理顯示真皮內(nèi)菌絲和孢子，伊曲康唑治療4個月后皮損完全愈合。2013年日本報道1例Burkitt淋巴瘤患者合并真皮毛孢子菌血癥。

二、暗色真菌

暗色真菌是一組天然棕色或黑色的真菌，種類繁多，多為土壤腐生菌或植物病原菌。目前臨床上已發(fā)現(xiàn)57屬100多種可引起人或動物皮膚黏膜、毛發(fā)和甲板的病變，也可導(dǎo)致皮下組織和深部組織器官的感染。歐洲一項調(diào)查顯示［12］，黑酵母樣真菌在皮膚科門診的陽性率為2.2%（108/4 951），主要分離自皮膚和甲板，主要病原菌包括歐洲瓶霉（Phialophora europaea，n=29），Knufia epidermidis（異名Coniosporium epider?midis，n=12），濕可樂赭霉（Ochroconis humicola，n=6）和波氏枝孢瓶霉（Cladophialophora boppii，n=4）。在我國，目前僅有1例由Knufia epidermidis所致皮膚暗色絲孢霉病的報道［13］，尚未見其他黑酵母樣真菌感染報道。該患者為80歲男性，雙足皮膚暗色斑疹伴浸漬、糜爛、脫屑3年，皮膚組織病理檢查發(fā)現(xiàn)暗色關(guān)節(jié)孢子和菌絲，經(jīng)形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)鑒定為Knufia epidermidis。

我國1951年報道首例著色芽生菌病，至今文獻記載近600例［14?15］。著色霉屬的裴氏著色霉（Fonsecaea pedrosoi）、Fonsecaea monophora和Fonsecaea nubica是著色芽生菌病主要病原菌。2015年巴西學(xué)者還發(fā) 現(xiàn) 一 個 新 致 病 菌 種 ，F(xiàn)onsecaea pugnacius［16］。Fonsecaeamonophora和Fonsecaeapugnacius除引起著色芽生菌病外，還可引起中樞神經(jīng)感染。分子流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)onsecaeamonophora和Fonsecaea nubica分布廣泛，前者是中國南方地區(qū)的主要病原菌，非既往認為的裴氏著色霉［17］。對致病著色霉進行分子水平鑒定是必要的，有報道抗真菌藥物敏感性因菌種不同而有所差異，例如裴氏著色霉較Fonsecaeamonophora更耐受抗真菌藥物［14］。除著色霉外，疣狀瓶霉、卡氏枝孢瓶霉和播水喙枝孢霉是著色芽生菌病的常見病原菌，少數(shù)其他暗色真菌也致病。2015年Zhu等［18］報道1例61歲男性尋常型天皰瘡患者，右手腕外傷后繼發(fā)由葡萄狀維朗那霉引起的著色芽生菌病，經(jīng)伊曲康唑、特比萘芬和液氮冷凍聯(lián)合治療后痊愈。維朗那霉屬為自然界腐生真菌，葡萄狀維朗那霉是該屬惟一的人類致病菌，主要引起皮膚和皮下組織感染。我國1991年報道首例人類葡萄狀維朗那霉感染病例，此后陸續(xù)有個案報道，至今共計12例，主要為皮下組織暗色絲孢霉病［19?20］。

2013年Cai等［21］報告國內(nèi)首例由喙枝孢屬Rhinocladiella basitona感染所致面部暗色絲孢霉病。該患者為11歲女性，右側(cè)口角、面頰部暗紅色鱗屑性斑塊3年，曾按扁平疣治療未愈，經(jīng)特比萘芬和伊曲康唑治療后病情好轉(zhuǎn)。隨后，青島地區(qū)報道另1例外傷后由Rhinocladiella basitona引起的右眼眼內(nèi)炎［22］。喙枝孢屬包含播水喙枝孢霉（Rhinocladiella aquaspersa）、暗 綠 色 喙 枝 孢 霉（Rhinocladiella atrovirens）、麥氏喙枝孢霉（Rhinocla?diella mackenziei）、Rhinocladiella basitona和Rhino?cladiella similis5個致病菌種。Rhinocladiella basitona主要見于皮膚和皮下組織暗色絲孢霉病，播水喙枝孢霉多見于著色芽生菌病，暗綠色喙枝孢霉和麥氏喙枝孢霉可引起足菌腫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，后者是中東地區(qū)致命性顱內(nèi)感染的主要病因。除Rhinocladiella basitona外，我國目前尚無其他喙枝孢霉屬菌種致病的報道。

2013年劉澤虎等［23］報道1例小球殼孢屬Microsphaeropsis arundinis所致皮膚暗色絲孢霉病，該患者為68歲女性，有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史，皮損表現(xiàn)為左手背、左手腕部和左前臂暗紅色斑塊，伴紫癜、潰瘍和膿性分泌物；皮損真菌學(xué)檢查見暗色分隔菌絲、酵母細胞和出芽假菌絲，ITS測序鑒定明確為Microsphaeropsis arundinis；經(jīng)伊曲康唑、溫?zé)岑煼ㄖ委?個月后皮損完全消退。小球殼孢屬在自然界分布廣泛，為植物病原真菌。迄今由Micro?sphaeropsis arundinis和相關(guān)菌種Microsphaeropsis olivacea引起的人類感染報道共9例，主要引起皮膚和皮下組織感染，其中1例外傷后并發(fā)角膜炎和眼內(nèi)炎。

赭霉屬的致病菌有奔馬赭霉（Ochroconis gallopava），限制赭霉（Ochroconis constricta），濕可樂赭霉和夏胡許赭霉（Ochroconis tshawytschae）。奔馬赭霉和限制赭霉是一種嗜神經(jīng)的暗色絲孢真菌，可引起家禽和免疫功能低下患者的肺部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；而濕可樂赭霉和夏胡許赭霉是冷血脊椎動物的病原菌，偶可引起人類皮膚感染。2002年我國報道首例奔馬赭霉引起肺部暗色絲孢霉病。2012年我國報道1例經(jīng)分子生物學(xué)鑒定的由夏胡許赫霉引起的暗色絲孢霉病，該患者面部、頸部及左上肢皮膚外傷后出現(xiàn)浸潤性紅斑、結(jié)節(jié)，多部位皮損真菌檢查分離到同一株暗色真菌［24］。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)暗色絲孢霉病較為少見，但病情多兇險，?？晌＜盎颊呱?。常見致病菌為斑替枝孢瓶霉（Cladophialophora bantiana）、皮炎外瓶霉（Exophiala dermatitidis）、麥氏喙枝孢霉、奔馬赭霉和長穗離蠕孢（Bipolaris spicifera）。除麥氏喙枝孢霉和奔馬赭霉外，我國均有相關(guān)的病例報道［25?26］，此外，我國還首報1例由亞洲外瓶霉（Exophiala asiatica）引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染［27］。

三、雙相真菌

伊蒙菌屬（Emmonsia）是少見的雙相真菌，在自然界以菌絲相存在，而在組織中則形成特征性的大而圓形的厚壁不育大孢子或小而類圓形的薄壁酵母樣細胞。新月伊蒙菌（Emmonsia crescens）和矮小伊蒙菌（Emmonsia parva）是不育大孢子菌病的主要病原菌。1991年吳紹熙等報道我國首例由新月伊蒙菌引起的肺部播散不育大孢子菌病。2014年廣州市先后報道2例由巴斯德伊蒙菌（Emmonsia pastueriana）引起的皮膚播散性伊蒙菌病［28?29］。值得注意的是，分子流行病學(xué)顯示，伊蒙菌屬酵母相的致病菌種顯著增加，近20年內(nèi)新增6個致病菌種，其中一未定種名的伊蒙菌在南非引起爆發(fā)流行［30?31］。具有酵母相的伊蒙菌多見于HIV感染和器官移植等免疫缺陷或低下人群，主要侵犯皮膚系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，其他組織器官如肺、肝臟、淋巴結(jié)、血液系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可累及，死亡率高達48%。由于認識不足，酵母相伊蒙菌易被誤診為其他雙相真菌，特別需與組織胞漿菌相鑒別。廖萬清等［32］回顧分析我國長江流域報道的300例完整組織胞漿菌病病例中，178例明確為本土感染，提示我國長江流域可能成為組織胞漿菌病新的流行地區(qū)。

近年來分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展給雙相真菌分類鑒定帶來的變化還有：孢子絲菌病的病原菌有申克孢子絲菌（Sporothrix schenckii）、巴西利亞孢子絲菌（Sporothrix brasiliensis）、墨西哥孢子絲菌（Sporothrix mexicana）、球形孢子絲菌（Sporothrix globosa）和盧里孢子絲菌（Sporothrix luriei），其中球形孢子絲菌是我國主要流行病原菌，非傳統(tǒng)認為的申克孢子絲菌［33］。馬爾尼菲青霉在新近的基因型分類中被歸入藍狀菌屬（Talaromyces），因此新命名為Talaromyces marneffei，仍為該屬中惟一的雙相真菌［34］。此外，旅游業(yè)的發(fā)展也使得一些地區(qū)流行性雙相真菌病逐漸變成全球性疾病。例如，近5年來我國有10余例輸入性球孢子菌病個案報道［35?36］，患者均有美洲或南美洲流行區(qū)居住或旅游史。

四、霉菌及其他機會性真菌

除念珠菌病外，曲霉病是第二大常見的院內(nèi)真菌感染，而且侵襲性曲霉病是免疫抑制患者主要的死亡原因。盡管近年有Aspergillus calidoustus、Aspergillus felis、Aspergillus tanneri和Aspergillus viridinutans等具有侵襲力的菌種致病報道，侵襲性曲霉病的常見病原菌仍為煙曲霉、黃曲霉、土曲霉、黑曲霉和構(gòu)巢曲霉。然而，不同種的曲霉對抗真菌藥物的敏感性有所不同，而且同一種的曲霉耐藥菌株日益增多。例如，因CYP51A基因、TR34L98H基因或TR46/Y121F/T289A基因突變而對三唑類抗真菌藥物產(chǎn)生耐藥性的煙曲霉比例逐年上升，而且存在交叉耐藥現(xiàn)象［37］。廣義上，此類因病原體變異產(chǎn)生耐藥性改變而增加的機會性感染也應(yīng)列入新現(xiàn)的真菌感染范疇，耐藥真菌數(shù)量和種類的增多是真菌病治療的一大難題。混合型肺曲霉病是我國學(xué)者近年來提出的一個新概念，指侵襲型肺曲霉病、變應(yīng)型支氣管肺曲霉病和肺曲霉球等不同類型肺曲霉病同時存在于同一患者，病情多復(fù)雜和嚴重，并可能存在曲霉耐藥。牟向東等［38］報道3例混合型肺曲霉病，其中2例治療無效死亡。此外，免疫功能正常宿主溺水后可罹患侵襲性曲霉病，多發(fā)生在溺水后1～2周，合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者預(yù)后差［39］。

接合菌病也是常見的機會性真菌感染之一，發(fā)生率有增加趨勢。我國一項接合菌病流行現(xiàn)狀的回顧性分析顯示［40］，近30年中國大陸地區(qū)報道接合菌病428例，感染類型以胃潰瘍基礎(chǔ)上合并胃腸毛霉菌病為主，多繼發(fā)于糖尿病、消化道潰瘍和外傷手術(shù)燒傷等。遺憾的是，大部分病例并未進行病原菌種屬鑒定，僅35株菌鑒定至種屬水平，包括19株毛霉、10株根霉、4株不規(guī)則毛霉和2株傘枝犁頭霉。Lv等［41］研究顯示，多變根毛霉引起的接合菌病主要分布于亞洲，特別是中國，可引起嚴重的毀容性感染，多與皮膚屏障損傷有關(guān)。

隨著病原學(xué)診斷的加強和分子水平鑒定開展，在我國陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)的新的病原真菌還有：Chaetomium atrobrunneum（引起皮膚和肺部感染），Exophiala hongkongensis（引起皮膚和甲暗色絲孢霉?。?2］，Phialemoniopsis hongkongensis（引起皮下暗色絲孢霉?。?3］，小型無綠藻（Prototheca wicker?hamii）和中型無綠藻（Prototheca zopfii）（引起皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染）［44?45］等。我國近3年新現(xiàn)的機會真菌感染報道歸納見表1。

五、小結(jié)

隨著分子系統(tǒng)學(xué)的發(fā)展，真菌生命之樹（assembling the fungal tree of life，AFTOL）和千種真菌基因組計劃等國際項目的啟動，“一種真菌一個名稱（One Fungus,One Name）”的真菌命名法規(guī)的變革，真菌分類學(xué)正處于一個由以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的表型分類向以分子系統(tǒng)學(xué)為基礎(chǔ)的基因型分類轉(zhuǎn)變的時期。真菌分類學(xué)家預(yù)言，大量的新種、新屬、新科乃至更高級分類單元將會在今后10年內(nèi)持續(xù)發(fā)現(xiàn)和建立，其中不乏日益增多的臨床機會性致病真菌。如何面對日益增多的機會性真菌感染，及時診斷、合理治療和正確預(yù)防是臨床醫(yī)生面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。DNA條形碼（DNA barcoding）根據(jù)對一段標準的DNA序列分析來鑒定物種，已成為生物物種分類鑒定的新方向。目前世界各國真菌學(xué)家推薦將ITS作為真菌鑒定的首選DNA條形碼。機會性真菌感染應(yīng)成為微生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、臨床檢驗和臨床藥學(xué)等多個學(xué)科共同關(guān)注的問題，也是交叉學(xué)科共同面對的挑戰(zhàn)。

表1 中國近3年新現(xiàn)的機會性真菌感染病例報告

［1］馮佩英,席麗艷.重視新現(xiàn)和疑難真菌病的診療［J］.中華皮膚科雜志,2015,48（8）:523?525.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2015.08.001.Feng PY,Xi LY.Emphasizing the diagnosis and treatment of emerging and uncommon mycoses［J］.Chin J Dermatol,2015,48（8）:523?525.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2015.08.001.

［2］Wang H,Xiao M,Chen SC,et al.In vitrosusceptibilities of yeast species to fluconazole and voriconazole as determined by the 2010 National China Hospital Invasive Fungal Surveillance Net（CHIF?NET）study［J］.J Clin Microbiol,2012,50（12）:3952?3959.DOI:10.1128/JCM.01130?12.

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席麗艷，Email：xiliyan@medmail.com.cn

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2015?08?24）

（本文編輯：尚淑賢）