經(jīng)晶 路丹丹 施辛 蘇玉華 季江 冷紅 吳文雅 陳晶晶 謝立夏

丁蘭 徐倩倩 張?jiān)?楊曉雯 陳小建 陳玲玲215004蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科（經(jīng)晶、路丹丹、施辛、蘇玉華、季江、冷紅、吳文雅、陳晶晶、謝立夏、丁蘭、徐倩倩、張?jiān)?、楊曉雯）；蘇州市立醫(yī)院本部皮膚科（陳小建、陳玲玲）

腫瘤壞死因子α拮抗劑治療Stevens?Johnson綜合征17例

經(jīng)晶 路丹丹 施辛 蘇玉華 季江 冷紅 吳文雅 陳晶晶 謝立夏

丁蘭 徐倩倩 張?jiān)?楊曉雯 陳小建 陳玲玲215004蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科（經(jīng)晶、路丹丹、施辛、蘇玉華、季江、冷紅、吳文雅、陳晶晶、謝立夏、丁蘭、徐倩倩、張?jiān)?、楊曉雯）；蘇州市立醫(yī)院本部皮膚科（陳小建、陳玲玲）

目的探討腫瘤壞死因子拮抗劑在藥物引起的Stevens?Johnson綜合征治療中的作用。方法對17例藥物引起的Stevens?Johnson綜合征患者，在判斷無結(jié)核、肝炎、其他重癥感染和腫瘤后，采用腫瘤壞死因子α拮抗劑益賽普25 mg（首劑加倍）皮下注射，每3 d 1次，共6次，同時給予支持治療和復(fù)方甘草酸苷注射液抗炎、護(hù)肝。結(jié)果17例患者均痊愈。15例發(fā)熱患者體溫在益賽普初次注射24～48 h內(nèi)逐漸下降，72 h后恢復(fù)正常。所有患者在治療24 h內(nèi)停止新發(fā)水皰，皮疹色澤由鮮艷轉(zhuǎn)為暗紅，72 h后明顯控制，2周后基本恢復(fù)，4～5周完全恢復(fù)。黏膜部位恢復(fù)慢于皮膚損害。14例伴發(fā)肝腎損害患者轉(zhuǎn)氨酶在益賽普治療后逐漸下降，治療后2～4周基本恢復(fù)正常；尿素氮和肌酐在治療1～2周后開始下降。外周血腫瘤壞死因子α水平在治療后3周內(nèi)基本下降或維持在正常范圍。結(jié)論對于Stevens?Johnson綜合征患者盡早、足量使用腫瘤壞死因子拮抗劑有助于快速控制病情。

Stevens?Johnson綜合征；藥物過敏；腫瘤壞死因子α；治療結(jié)果

皮膚是藥物不良反應(yīng)最常見的靶器官之一，較嚴(yán)重的藥疹可發(fā)生表皮壞死，如Stevens?Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN），表現(xiàn)為紅斑、水皰、表皮剝脫、黏膜糜爛等，常伴發(fā)熱等全身癥狀，并可合并肝、腎等內(nèi)臟損害，嚴(yán)重時威脅生命。藥物引起的SJS/TEN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，早期即出現(xiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，并很快形成廣泛累及表皮全層的壞死［1］。該型重癥藥疹治療棘手，國內(nèi)外多采用大劑量糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）和（或）靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療。近年來，有人檢測到腫瘤壞死因子（TNF）α在TEN皮損處［2］強(qiáng)表達(dá)，在皰液［3］中含量升高，提示TNF?α與廣泛表皮壞死有關(guān)聯(lián)。SJS和TEN同屬一個連續(xù)的疾病譜系，主要根據(jù)表皮分離面積區(qū)分。我們在以前［4］用TNF?α拮抗劑成功治療表現(xiàn)為SJS/TEN的重癥三氯乙烯藥疹樣皮炎的基礎(chǔ)上，嘗試用TNF?α拮抗劑治療藥物引起的SJS，取得良好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料

1.一般資料：2009—2014年我院收治入院的17例SJS患者，入院時的SCORTEN評分為：2分3例、3分6例、4分4例、5分4例。根據(jù)患病前用藥史、合理的潛伏期和疹型等臨床表現(xiàn)明確診斷及致敏藥物。除黏膜損害外，皮損表現(xiàn)為紫癜性斑疹，有或無表皮松解，平坦的非典型靶樣皮疹，緊張的水皰和大皰等。主要分布于軀干、面部，表皮剝脫達(dá)3%～10%體表面積，入院前病情未得到控制，體溫不呈下降趨勢，仍陸續(xù)有新皮疹出現(xiàn)。男8例，女9例；年齡35～73歲，中位年齡64歲。

2.可疑致敏藥物和潛伏期：可疑致敏藥物包括卡馬西平、丙戊酸鈉等抗癲癇藥（7例）、別嘌醇（3例）、柳氮磺砒啶（2例），阿莫西林（1例）、特比萘芬（1例）、正清風(fēng)痛寧（1例）、氨苯砜（1例）、羥氯喹（1例）；潛伏期11～34 d，中位潛伏期20 d。

3.臨床表現(xiàn)：17例患者皮損以紅斑、水皰、黏膜出血性糜爛為主；黏膜受累11例，其中11例累及口腔，3例累及鼻，4例累及眼，4例累及外陰、肛周。

4.發(fā)熱情況：17例中15例發(fā)熱，體溫37.6～40.2℃，中位體溫38.7℃。

5.內(nèi)臟損害：17例中14例入院時肝酶高于正常上限2倍，其中6例在正常上限3倍以上；9例白蛋白下降；4例尿素氮、肌酐至少一項(xiàng)升高（均同時有肝酶異常升高）。

6.其他：17例患者入院時外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（6～25）×109/L，中位數(shù)12×109/L，其中11例高于正常值。C反應(yīng)蛋白19.2～96.4mg/L，中位數(shù)39.6mg/L。

7.既往系統(tǒng)治療：既往僅用抗組胺藥治療8例，抗組胺藥、復(fù)方甘草酸苷制劑4例，抗組胺藥、激素1例，抗組胺藥、復(fù)方甘草酸苷制劑、激素2例，抗組胺藥、激素和IVIG 1例，抗組胺藥、復(fù)方甘草酸苷制劑和炎琥寧1例。上述治療并未阻斷病情發(fā)展，體溫仍上升，并且出現(xiàn)新皮疹。

治療與轉(zhuǎn)歸

1.治療方法：停用致敏藥物，停用前藥疹治療藥物（復(fù)方甘草酸苷注射液除外）。經(jīng)過病史、體檢及實(shí)驗(yàn)室檢查，初步判斷無結(jié)核、病毒性肝炎、其他重癥感染和腫瘤后，17例均使用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（商品名益賽普，上海中信國健藥業(yè)股份有限公司）治療，25 mg/次皮下注射，每3 d 1次，共注射6次，首劑量加倍。該治療方案通過蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并經(jīng)患者及其家屬知情同意。

2.一般支持和對癥治療：復(fù)方甘草酸苷注射液抗炎、護(hù)肝，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡，營養(yǎng)支持，皮膚黏膜護(hù)理等，不予預(yù)防性應(yīng)用抗生素。

3.轉(zhuǎn)歸：17例均獲痊愈，均住院16 d出院，注射時間為第1、4、7、10、13、16天。15例發(fā)熱患者體溫在益賽普初次注射24～48 h內(nèi)逐漸下降，72 h后恢復(fù)正常。所有患者在治療24 h內(nèi)停止新發(fā)水皰，皮疹色澤由鮮艷轉(zhuǎn)為暗紅，72 h后明顯控制，2周后基本恢復(fù)，4～5周完全恢復(fù)。黏膜部位恢復(fù)慢于皮損。14例伴發(fā)肝腎損害患者轉(zhuǎn)氨酶在益賽普治療后逐漸下降，治療后2～4周基本恢復(fù)正常；尿素氮和肌酐在治療1～2周后開始下降。

4.外周血TNF?α水平變化：采用微量樣本多指標(biāo)流式蛋白定量技術(shù)測定TNF?α，試劑盒為BD Cytometric bead array——Human Th1/Th2 cytokine kit 2（美國BD公司）。17例患者治療前外周血TNF?α水平為2.4～77.8 ng/L，中位數(shù)15.6 ng/L，其中6例≤3.5 ng/L（參考范圍1.5～ 3.5 ng/L），11例治療前外周血TNF?α水平升高者益賽普治療后逐漸下降，至3周時全部恢復(fù)正常。9例（有緊張性水皰和大皰，且可1次累計(jì)抽取1 ml皰液者）皰液中的TNF?α水平為7.8～67.7 ng/L（暫無參考值），皰液/外周血TNF?α水平比值為0.93～28.21，中位比值6.85。見圖1。

5.不良反應(yīng)：除2例患者于注射部位出現(xiàn)疼痛、紅斑（1周內(nèi)自行消退）外，其余15例住院治療過程中均未見明顯急性不良反應(yīng)，在出院后隨訪期中也未見不良反應(yīng)。

圖1 17例Stevens?Johnson綜合征患者經(jīng)腫瘤壞死因子α（TNF?α）拮抗劑治療前后外周血TNF?α水平的變化 第4、7、10、13天檢測時機(jī)為當(dāng)天注射益賽普前，第60天檢測時皮疹消退且無感染

討 論

近年來，人們逐漸認(rèn)識到TNF?α在SJS/TEN發(fā)病機(jī)制中的作用，并嘗試通過拮抗TNF?α通路來改善SJS/TEN的結(jié)局。在對抗多種致病因子的保護(hù)性免疫反應(yīng)中，TNF?α發(fā)揮強(qiáng)力的促炎效應(yīng)；在細(xì)胞水平，TNF?α可能通過直接的細(xì)胞毒性和誘導(dǎo)凋亡引起細(xì)胞死亡［5］。Paquet等［2］在TEN皮損處發(fā)現(xiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞和巨噬細(xì)胞強(qiáng)表達(dá)TNF?α。Nassif等［3］發(fā)現(xiàn)，TEN皰液中有高濃度TNF?α，提示TNF?α與TEN廣泛的表皮壞死有潛在聯(lián)系。Fischer等［6］首次應(yīng)用腫瘤壞死因子拮抗劑（英夫利西單抗5 mg/kg，單劑）治愈1例TEN。Hunger等［5］在使用英夫利西單抗治療1例TEN時發(fā)現(xiàn)，治療前TNF?α在皮損角質(zhì)形成細(xì)胞、真皮血管周圍和浸潤表皮的炎細(xì)胞等處強(qiáng)烈表達(dá)，而在干預(yù)24 h后，表皮松解停止，皮損處TNF?α的表達(dá)顯著降低。此外，腫瘤壞死因子拮抗劑還曾成功治療藥物超敏反應(yīng)綜合征［7］、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病［8］以及重癥三氯乙烯藥疹樣皮炎［4］。

益賽普可競爭性地與血中TNF?α結(jié)合，阻斷TNF?α與細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，降低其活性，從而抑制TNF?α介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)、炎癥過程和多種生物學(xué)效應(yīng)。本研究17例SJS患者采用益賽普治療后均獲痊愈。除注射部位局部反應(yīng)外，未見其他明顯急性不良反應(yīng)。

我們觀察到，所有患者在益賽普初次注射24 h內(nèi)停止新發(fā)水皰，皮疹色澤由鮮艷轉(zhuǎn)為暗紅，這與Hunger等［5］應(yīng)用英夫利西單抗治療TEN時表皮松解的停止時間類似，而與Prins等［9］連續(xù)應(yīng)用3～5 d IVIG（0.375 ～ 0.7 g·kg-1·d-1）治療12例SJS的起效時間（2.1±0.8）d相比，應(yīng)用益賽普后表皮壞死松解被阻斷得更快。15例發(fā)熱患者體溫在注射后24～48 h內(nèi)不再升高，并逐漸下降，72 h后恢復(fù)正常。伴發(fā)肝腎損害者轉(zhuǎn)氨酶在益賽普治療后呈逐漸下降趨勢，2～4周基本恢復(fù)正常；尿素氮和肌酐在干預(yù)1～2周后開始下降。

此外，我們還監(jiān)測了所有患者治療前后外周血TNF?α的水平變化以及其中9例患者治療前緊張水皰和大皰中TNF?α的含量。與Posadas等［10］收集的藥物遲發(fā)型反應(yīng)患者外周血單個核細(xì)胞的研究結(jié)果不甚一致，我們這組SJS患者在益賽普干預(yù)前，并非都有外周血TNF?α水平升高。本研究的SJS患者中，11例治療前外周血TNF?α水平升高者，在益賽普干預(yù)后逐漸下降，至3周時全部恢復(fù)正常；1例患者在治療后第4天血TNF?α水平暫時升高，但其表皮松解在初次注射后24 h內(nèi)即停止。而另6例治療前外周血TNF?α≤3.5 ng/L，不高于正常值上限，考慮到其皰液中TNF?α含量較高（1例未測除外），高于外周血水平且皰液/外周血TNF?α的比值均大于4，推測TNF?α更可能產(chǎn)生于皮損組織并在局部濃聚，誘發(fā)炎癥的級聯(lián)反應(yīng)而發(fā)揮致病作用，病變組織局部的TNF?α或許比血液中的TNF?α更為重要。近年來Paradisi等［11］應(yīng)用單劑50 mg依那西普治療10例TEN（SCORTEN評分2分3例、3分3例、4分1例、5分1例、6分2例），所有病例都獲得良好的療效。與之相比，本組患者接受益賽普治療的療程偏長。單獨(dú)應(yīng)用TNF?α拮抗劑治療重癥藥疹的經(jīng)驗(yàn)還十分有限，期待有更多病例和研究對其有效性、安全性、劑量和療程進(jìn)行全面的研究。

［1］ TohyamaM,HashimotoK.Immunologicalmechanismsofepidermal damage in toxic epidermal necrolysis［J］.Curr Opin Allergy Clin Immunol,2012,12（4）:376 ?382.DOI:10.1097/ACI.0b013e328355b865.

［2］Paquet P,Nikkels A,Arrese JE,et al.Macrophages and tumor necrosis factor alpha in toxic epidermal necrolysis［J］.Arch Dermatol,1994,130（5）:605 ?608.DOI:10.1001/archderm.1994.01690050073012.

［3］ Nassif A,Moslehi H,Le Gouvello S,et al.Evaluation of the potential role of cytokines in toxic epidermal necrolysis［J］.J Invest Dermatol,2004,123（5）:850?855.DOI:10.1111/j.0022?202X.2004.23439.x.

［4］丁蘭,路丹丹,施辛,等.腫瘤壞死因子拮抗劑治療重癥三氯乙烯藥疹樣皮炎［J］.中華皮膚科雜志,2014,47（4）:243?246.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2014.04.004.Ding L,Lu DD,Shi X,et al.A tumor necrosis factor antagonist in the treatment of severe medicamentosa?like dermatitis induced by trichloroethylene:a clinical observation［J］.Chin J Dermatol,2014,47（4）:243?246.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2014.04.004.

［5］Hunger RE,Hunziker T,Buettiker U,et al.Rapid resolution of toxic epidermal necrolysis with anti?TNF ?alpha treatment［J］.J Allergy Clin Immunol,2005,116（4）:923?924.DOI:10.1016/j.jaci.2005.06.029.

［6］ Fischer M,Fiedler E,Marsch WC,et al.Antitumour necrosis factor?alpha antibodies（infliximab）in the treatment of a patient with toxic epidermal necrolysis［J］.Br J Dermatol,2002,146（4）:707?709.DOI:10.1046/j.1365?2133.2002.46833.x.

［7］陳玲玲,路丹丹,施辛,等.腫瘤壞死因子α拮抗劑治療一例伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀藥疹的臨床觀察［J］.中華皮膚科雜志,2013,46（9）:621?625.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2013.09.003.Chen LL,Lu DD,Shi X,et al.Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms controlled by tumor necrosis factor?α antagonist:a clinical observation［J］.Chin J Dermatol,2013,46（9）:621?625.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2013.09.003.

［8］Sadighha A.Etanercept in the treatment of a patient with acute generalized exanthematous pustulosis/toxic epidermal necrolysis:definition of a new model based on translational research［J］.Int J Dermatol,2009,48（8）:913?914.DOI:10.1111/j.1365?4632.2008.04020.x.

［9］ Prins C,Vittorio C,Padilla RS,et al.Effect of high?dose intra?venous immunoglobulin therapy in Stevens?Johnson syndrome:a retrospective,multicenter study［J］.Dermatology,2003,207（1）:96?99.DOI:10.1159/000070957.

［10］ Posadas SJ,Padial A,Torres MJ,et al.Delayed reactions to drugs show levels of perforin,granzyme B,and Fas?L to be related to disease severity［J］.J Allergy Clin Immunol,2002,109（1）:155?161.DOI:10.1067/mai.2002.120563.

［11］ Paradisi A,Abeni D,Bergamo F,et al.Etanercept therapy for toxic epidermal necrolysis［J］.J Am Acad Dermatol,2014,71（2）:278?283.DOI:10.1016/j.jaad.2014.04.044.

Treatment effect of a tumor necrosis factor?alpha antagonist on 17 patients with Stevens?Johnson syndrome

Jing Jing,Lu Dandan,Shi Xin,Su Yuhua,Ji Jiang,Leng Hong,Wu Wenya,Chen Jingjing,Xie Lixia,Ding Lan,Xu Qianqian,Zhang Yun,Yang Xiaowen,Chen Xiaojian,Chen Lingling Department of Dermatology,Second Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215004,China（Jing J,Lu DD,Shi X,Su YH,Ji J,Leng H,Wu WY,Chen JJ,Xie LX,Ding L,Xu QQ,Zhang Y,Yang XW）;Department of Dermatology,Suzhou Municipal Hospital,Suzhou 215006,China（Chen XJ,Chen LL）

ObjectiveTo estimate the treatment effect of a tumor necrosis factor ?alpha antagonist（etanercept）on Stevens?Johnson syndrome induced by drugs.MethodsAfter exclusion of tuberculosis,hepatitis,severe infections and tumors,17 patients with drug?induced Stevens?Johnson syndrome were treated with subcutaneous injections of 25 mg（initial dose,50 mg）etanercept once every 3 days for 6 times.Meanwhile,supportive therapies and compound glycyrrhizin injections were given to counteract inflammation and protect the liver.ResultsAll of the patients were cured.Body temperature in 15 febrile patients gradually decreased within 24-48 hours after the first injection of etanercept,and returned to normal in 72 hours.The number of vesicles stopped increasing,and lesion color turned from bright red to dull red within 24 hours.Skin condition was evidently controlled within 72 hours,and skin appearance almost returned to normal after 2 weeks of treatment,and was completely restored after 4-5 weeks.The recovery of mucous membrane was slower than that of skin.Serum aminotransferase levels gradually declined after the first dose of etanercept and almost returned to normal in 2-4 weeks in 14 patients.Serum levels of urea nitrogen and creatinine began to decrease after 1-2 weeks of treatment.The serum level of tumor necrosis factor?alpha nearly dropped into or was maintained in the normal range within 3 weeks after the start of treatment.ConclusionEarly usage of tumor necrosis factor?alpha antagonists at an adequate dose is beneficial to the rapid control of Stevens?Johnson syndrome.

Stevens?Johnson syndrome;Drug hypersensitivity;Tumor necrosis factor?alpha;Treatment outcome

s:Shi Xin,Email:shx9@163.com;Chen Lingling,Email:chenlingling031@126.com

施辛，Email：shx9@163.com；陳玲玲，Email：chenlingling031@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.07.004

2015?10?12）

（本文編輯：吳曉初）