耿葉慧，李子強(qiáng)

（1.遼寧省大連市第五人民醫(yī)院，遼寧大連116021；2.錦州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧錦州121001）

抗結(jié)核藥物的研究進(jìn)展

耿葉慧1，李子強(qiáng)2

（1.遼寧省大連市第五人民醫(yī)院，遼寧大連116021；2.錦州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧錦州121001）

目的為進(jìn)一步研發(fā)新型抗結(jié)核藥物提供參考。方法通過(guò)Science Direct，Wiley，Springer Link等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，將近幾年文獻(xiàn)報(bào)道抗結(jié)核候選藥物進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果最低抑菌濃度小于7 mol/L，低毒和高選擇性的最有潛力的抗結(jié)核候選藥物已大量出現(xiàn)。結(jié)論抗結(jié)核候選藥物的開(kāi)發(fā)思路為研發(fā)更多新型抗結(jié)核藥物提供了參考。

抗結(jié)核藥；藥物發(fā)現(xiàn)；結(jié)核桿菌；耐藥結(jié)核桿菌

結(jié)核病是由結(jié)核桿菌（TB）引起的慢性傳染病，可侵及許多臟器，以肺部受累形成肺結(jié)核最常見(jiàn)，目前仍然是威脅人類(lèi)生命健康的第2大傳染病。2014年，世界上大約9 600 000病例，其中有480 000例是多重耐藥性結(jié)核（MDR-TB）病例［1］。近幾十年以來(lái)，新型抗結(jié)核藥物有了較大進(jìn)展［2-3］。貝達(dá)喹啉（化合物1，bedaquiline），商品名為SIRTUROTM，是美國(guó)食品藥物管理局（FDA）近50年以來(lái)唯一批準(zhǔn)用于治療多重耐藥性肺結(jié)核病的小分子藥物，但是發(fā)現(xiàn)有顯著的室性心律失常等不良反應(yīng)，提示需要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)低毒的新型抗結(jié)核藥物。近些年也出現(xiàn)了大量抗結(jié)核候選藥物，包括新型PA-824（化合物2），SQ-109（化合物3），LL-3858（化合物4）和OPC-67683（化合物5），化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1［2，4］。與一般抗感染藥物相比，抗結(jié)核藥物的研究與開(kāi)發(fā)難度大、周期長(zhǎng)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外科學(xué)家通過(guò)抗菌藥物的再修飾、天然產(chǎn)物篩選以及全新結(jié)構(gòu)化合物的設(shè)計(jì)合成等工作，得到了20～30種結(jié)構(gòu)類(lèi)型的抗結(jié)核化合物，其中有部分新穎結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)了一些具有前景的藥物候選物。在此，基于臨床抗結(jié)核藥物的類(lèi)似物和化合物庫(kù)篩選的抗結(jié)核先導(dǎo)化合物進(jìn)行抗結(jié)核藥物研究進(jìn)展綜述如下。

1　臨床抗結(jié)核藥物的類(lèi)似物

1.1異煙肼類(lèi)似物

圖1　貝達(dá)喹啉和抗結(jié)核候選藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

異煙肼是現(xiàn)階段抗結(jié)核的一線(xiàn)化學(xué)藥物。Ramani等［5］用一鍋法將3-巰基丙酸和不同的芳香或雜芳香醛縮合合成了一系列異煙肼類(lèi)似物。其中N-（2-（4-（benzyloxy）phenyl）-4-oxo-1，3-thiazinan-3-yl）isonicotinamide（化合物6）對(duì)結(jié)核桿菌H37Rv菌株的最低抑菌濃度（MIC）為0.12 μmol/L，是異煙肼的3倍，且對(duì)HepG2細(xì)胞毒性很低。含異煙肼的1，2，3-均三唑衍生物具有較好的抗結(jié)核活性，其中（E）-N′-（4-（2-（4-（（4-chlorophenoxy）methyl）-1H-1，2，3-triazol-1-yl）ethoxy）benzylidene）isonicotinohydrazide（化合物7）對(duì)H37Rv的MIC為0.19 μmol/L，在THP-1細(xì)胞株上毒性很低，可減少感染小鼠肺部和脾臟的菌株數(shù)［6］。另外，Martins等［7］通過(guò)QSAR技術(shù)確定3個(gè)異煙肼類(lèi)似物的MIC在0.20～0.28 μmol/L，其中化合物N′-cyclopentylideneisonicotinohydrazide（化合物8）的MIC為0.20μmol/L，并且選擇性指數(shù)（selectivity index，SI）大于965；同時(shí)發(fā)現(xiàn)腙衍生物活性高于肼衍生物，可作為前藥，但是腙穩(wěn)定性比較差。以上化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

圖2　MIC小于0.27 mol/L的異煙肼衍生物

1.2貝達(dá)喹啉類(lèi)似物

2012年貝達(dá)喹啉上市后，國(guó)內(nèi)外科研小組開(kāi)始研究含喹啉環(huán)的衍生物，其中3個(gè)新喹啉嘧啶衍生物的MIC在0.20～3.12 μmol/L。這些化合物不僅對(duì)結(jié)核桿菌而且對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌都有活性，其中最有前景的化合物3-（（6-（2，6-dichloroquinolin-3-yl）-4-（4-methoxyphenyl）-1，6-dihydropyrimidin-2-yl）thio）-propanenitrile（化合物12），其MIC與異煙肼相當(dāng)，對(duì)HeLa細(xì)胞毒性很低。此外，觀察到對(duì)位的供電子取代基可以增強(qiáng)活性［8］。Jain等［9］設(shè)計(jì)合成了保持貝達(dá)喹啉三維結(jié)構(gòu)和主要藥效特征的芳基喹啉類(lèi)衍生物。此外，利用同源模建建立了大腸桿菌ATP酶模型，通過(guò)分子對(duì)接研究貝達(dá)喹啉和活性域的結(jié)合方式并評(píng)價(jià)了所有化合物抗H37Rv的活性。模擬研究結(jié)果表明，特定氨基酸殘基參與結(jié)核桿菌ATP酶與貝達(dá)喹啉的相互作用，并確定了與受體相互作用的幾個(gè)重要基團(tuán)。活性最好的化合物1-（（4-chlorobenzyl）（（2-methoxyquinolin-3-yl）methyl）amino）-3-（pyrrolidin-1-yl）propan-2-one（化合物13）對(duì)腎臟細(xì)胞毒性很小。以上化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。

1.3喹啉衍生物

Nagesh等［10］利用點(diǎn)擊化學(xué)合成了一系列6-（4-（（substituted-1H-1，2，3-triazol-4-yl）methyl） piperazin-1-yl）phenanthridine類(lèi)似物，在連接1，2，3-均三唑的取代基中磺酰基最有利于抗結(jié)核活性。其中化合物6-（4-（（1-（phenylsulfonyl）-1H-1，2，3-triazol-4-yl）methyl）piperazin-1-yl）phenanthridine（化合物15）抗H37Rv活性最好（圖4），對(duì)RAW 264.7毒性也很低。隨后，Nagesh等［11］用芳環(huán)或者雜芳環(huán)取代1，2，3均三唑合成了一系列新喹啉類(lèi)衍生物，其中3個(gè)類(lèi)似物的MIC低于5 μmol/L（化合物16～18）。以上化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4。

1.4乙胺丁醇衍生物

乙胺丁醇（化合物19）由于MIC較高，近年來(lái)很多科研者對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾以期得到更高的活性，其中一個(gè)成功的例子就是已經(jīng)進(jìn)入臨床研究的SQ109（化合物3）［12-13］。以乙胺丁醇為原型，將烯部分（由SQ109啟發(fā)）與氨基醇單元（由乙胺丁醇的β氨基醇片段啟發(fā)）雜交進(jìn)行21個(gè)氨基醇衍生物的合成、評(píng)價(jià)和構(gòu)效關(guān)系研究，MIC值在0.27～0.38 μmol/L之間，是乙胺丁醇的10～27倍［14］?；钚暂^好的化合物包含親脂性強(qiáng)的化學(xué)基團(tuán)如：二異丙基、哌啶基、甲基哌啶基、嗎啉基、氟或者氯取代基和N-苯基哌嗪基。化合物（1R，4R）-1-（（R）-2-（4-（2-fluorophenyl）piperazin-1-yl）-1-hydroxyethyl）-7，7-dimethylbicyclo［2.2.1］heptan-2-one（化合物20）的MIC為0.28 μmol/L，對(duì)人類(lèi)胚胎腎細(xì)胞毒性很低，SI為459.3。進(jìn)一步對(duì)抗MDR-TB（對(duì)利福平和異煙肼耐藥的結(jié)核桿菌）進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)4個(gè)有潛力的化合物，特別是（1R，4R）-1-（（S）-2-（4-（4-fluorophenyl）piperazin-1-yl）-1-hydroxyethyl）-7，7-dimethylbicyclo［2.2.1］heptan-2-one（化合物21）對(duì)敏感性結(jié)核桿菌和MDR-TB的MIC為0.55 μmol/L，SI為118.4［14］。以上化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖5。

圖3　具有抗結(jié)核活性的貝達(dá)喹啉類(lèi)似物

圖4　Nagesh等合成的喹啉衍生物

1.5吡嗪酰胺衍生物

良好的親脂性是部分抗結(jié)核化合物必需的，Servusová等［15］為增加脂溶性而設(shè)計(jì)了一系列具有烷氨基取代的吡嗪酰胺衍生物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Log P與MIC之間的關(guān)系，長(zhǎng)烷基鏈（高Log P值）具有更小的MIC值。其6-octylaminopyrazine-2-carboxamide（化合物22，見(jiàn)圖6）最具代表性。良好的親脂性有利于透過(guò)結(jié)核桿菌的分支酸細(xì)胞膜。

圖5　MIC小于0.65 mol/L的乙胺丁醇衍生物

2　化合物庫(kù)篩選的抗結(jié)核先導(dǎo)化合物

2.1MIC小6 mol/L的活性化合物

Kamal等［16］通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)合成了一系列5-硝基呋喃和均三唑的偶聯(lián)物，其中N-（（1-（3-chloro-4-fluorobenzyl）-1H-1，2，3-triazol-4-yl）methyl）-5-nitrofuran-2-carboxamide（化合物23，見(jiàn)圖6）的MIC為0.53 μmol/L，是利奈唑胺的4倍。該化合物對(duì)腎細(xì)胞毒性很低，并且選擇指數(shù)很高。Mohan等［17］合成了一系列含1，2，4均三唑的二苯胺衍生物并對(duì)其進(jìn)行了抗結(jié)核活性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)（E）-4-（benzylideneamino）-3-（2-（2，6-dichloro-phenyl-amino）benzyl）-1-（morpholinomethyl）-1H-1，2，4-triazole-5（4H）-thione（化合物24，見(jiàn)圖6）的MIC為0.2 μmol/L，對(duì)VERO和HeG2細(xì)胞毒性很低，SI為1 500。更令人矚目的是，其對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌等革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌活性也較高。

2.2通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)得到的均三唑類(lèi)衍生物

借助于分子雜交和點(diǎn)擊化學(xué)策略，Patpi等［18］合成了一系列二苯并［b，d］呋喃、二苯并［b，d］噻吩和氮甲基咔唑與1，2，3均三唑偶聯(lián)物，其中4-（2-chloro-4-fluorophenyl）-1-（1-（dibenzo［b，d］thiophen-2-yl）-ethyl）-1H-1，2，3-triazole（化合物25，見(jiàn)圖7）活性最強(qiáng)，抗結(jié)核桿菌MIC為1.9 μmol/L，對(duì)A549，SKN-SH，HeLa和DU145等腫瘤細(xì)胞毒性很低。隨后，Yempala等［19］以此結(jié)構(gòu)為先導(dǎo)物進(jìn)行化學(xué)修飾并獲得了不同取代的生物電子等排體，其中活性最強(qiáng)的化合物27和28，化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖7。其MIC小于2.5 μmol/L，對(duì)HEK-293T細(xì)胞毒性很低。

圖6　MIC小于6 mol/L的活性化合物

圖7　通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)得到的抗結(jié)核均三唑類(lèi)衍生物

2.3含 -羰基的均三唑類(lèi)衍生物

Menendez等［20］合成了α-羰基均三唑和α，β-二羰基均三唑兩系列五元雜環(huán)化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，α，β-二羰基均三唑1-（1-benzyl-1H-1，2，3-triazol-4-yl）-2-（2，4-dichlorophenyl）ethane-1，2-dione（化合物30）抗結(jié)核活性明顯強(qiáng)于α-羰基均三唑1-（1-benzyl-1H-1，2，3-triazol-4-yl）-2-（2，4-dichlorophenyl）ethanone（化合物29），以上化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖8。所有化合物進(jìn)行了結(jié)腸癌HCT116與正常纖維組織母細(xì)胞GM637H的毒性試驗(yàn)。38個(gè)化合物中，化合物30抗MDR-TB活性最強(qiáng)。

圖8　具抗結(jié)核活性的 -羰基均三唑和 ， -二羰基均三唑系列化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2.4二唑衍生物

二唑具有抗結(jié)核等廣泛的藥理活性。Ahsan等［21］合成和評(píng)價(jià)了一系列二唑衍生物的抗結(jié)核活性，發(fā)現(xiàn)4-［（5-（（4-fluorophenylamino）-1，3，4-oxadiazol-2-yl）methylamino］-1，2-dihydro-1，5-dimethyl-2-phenylpyrazol-3-one（化合物31）的MIC為1.97μmol/L，抗異煙肼耐藥結(jié)核桿菌的MIC為7.9 μmol/L。Bakal等［22］合成一系列2，5二取代的二唑衍生物并評(píng)價(jià)了對(duì)25種臨床結(jié)核桿菌的活性，其中2-（（2-chloroethyl）thio）-5-（2，4-dichlorobenzyl）-1，3，4-oxadiazole（化合物32）對(duì)H37Rv的MIC為1.25 μmol/L。此外，化合物32對(duì)HepG2毒性很低，對(duì)17種耐藥結(jié)核菌株的MIC為0.015～0.25 μmol/L。以上化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖9。

圖9　具抗結(jié)核活性的二唑衍生物

2.5噻唑烷-4-酮衍生物

Patel等［23］合成了52個(gè)噻唑烷-4-酮衍生物并評(píng)價(jià)了抗結(jié)核活性和細(xì)胞毒性，這些化合物對(duì)腎細(xì)胞毒性很低，對(duì)H37Rv的MIC在5.51～10.99 μmol/L。其中6-（（4-（4-（2-（4-hydroxy-phenyl）-4-oxothiazolidin-3-yl）-phenyl）-6-（4-methylpiperazin-1-yl）-1，3，5-triazin-2-yl）-oxy）nicotinonitrile（化合物34）的抗結(jié)核活性與乙胺丁醇相當(dāng)，構(gòu)效關(guān)系表明大部分化合物1，3，5均三嗪上的芐腈（化合物33）被煙酸腈（化合物34）取代后活性增強(qiáng)。以上化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖10。

圖10　噻唑烷-4-酮衍生物中芐腈被煙酸腈取代

2.6氧化呋咱-N-酰腙衍生物

圖11　通過(guò)分子雜交策略獲得具抗結(jié)核活性的氧化呋咱-N-酰腙衍生物

氧化呋咱（1，2，5-二唑-2-氧化物）和苯并氧化呋咱（苯并1，2，5-二唑-2-氧化物）類(lèi)屬于藥物化學(xué)中一類(lèi)重要化合物。文獻(xiàn)［24］已報(bào)道氧化呋咱經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化后可以釋放一氧化氮。Hernández等［25］合成了一系列氧化呋咱-N-酰腙衍生物并評(píng)價(jià)了抗結(jié)核桿菌H37Rv和MDR-TB的活性，此外，進(jìn)一步評(píng)價(jià)了抗克氏錐蟲(chóng)和利什曼蟲(chóng)活性。不同雜環(huán)酰腙（如咪唑［1，2-α］吡啶、咪唑、吡唑等）與氧化呋咱單元相連接，活性結(jié)果顯示只有吡啶單元有抗結(jié)核活性。為評(píng)價(jià)化合物的穩(wěn)定性，進(jìn)行了水解試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)雜合子異煙肼-氧化呋咱是一個(gè)前藥。其中（E）-6-（（2-isonicotinoylhydrazono）methyl）benzo［c］［1，2，5］oxadiazole 1-oxide（化合物38，見(jiàn)圖11）是最有潛力的化合物，對(duì)H37Rv的MIC為0.35 μmol/L，對(duì)J774.1巨噬細(xì)胞毒性很低。經(jīng)過(guò)代謝，含N-氧化結(jié)構(gòu)的化合物經(jīng)過(guò)生物還原可以產(chǎn)生對(duì)結(jié)核桿菌的細(xì)胞毒作用，這類(lèi)化合物包括氧化呋咱、苯并氧化呋咱、硝基咪唑、硝基呋喃、喹喔啉二氮氧化物和苯并三嗪二氮氧化物。Chopra等［26］合成了一系列苯并三嗪二氮氧化物并評(píng)價(jià)了對(duì)結(jié)核桿菌的活性，其中3-（pyrrolidin-1-yl）-7，8-dihydro-6-H-indeno［5，6-e］［1，2，4］-triazine-1，4-dioxide（化合物40，見(jiàn)圖12）對(duì)H37Rv的MIC為0.13 μmol/L，對(duì)腎細(xì)胞毒性很低。

圖12　具抗結(jié)核活性的苯并三嗪二氮氧化物

2.7苯并噻嗪酮衍生物

Gao等［27］通過(guò)一鍋法合成了一系列硝基取代的苯并噻嗪酮衍生物并評(píng)價(jià)了對(duì)結(jié)核桿菌的活性，其中8-nitro-2-（1，4-dithia-8-azaspiro［4.5］decan-8-yl）-6-（trifluoromethyl）-4H-benzo［e］［1，3］thiazin-4-one（化合物42）對(duì)H37Rv的MIC為0.000 1 μmol/L，活性是異煙肼的2 000倍，SI大于106。通過(guò)生物電子等排原理將硫置換為氧后8-nitro-2-oxa-4-thia-8-azaspiro［4.5］decan-8-yl）-6-（trifluoromethyl）-4H-benzo［e］［1，3］thiazin-4-one（化合物41）的活性與化合物42相比減弱了20倍。推測(cè)硫原子比氧原子電子云密度高，可以細(xì)微調(diào)節(jié)苯并噻嗪酮側(cè)鏈的體積和親脂性，有利與參與細(xì)胞壁生物合成的活性域DprE1作用。以上化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖13。

圖13　具抗結(jié)核活性的苯并噻嗪酮化合物

2.8基于表型篩選的納摩爾濃度級(jí)MIC化合物

吲哚-2-酰胺是一類(lèi)治療耐藥性結(jié)核和廣泛耐藥性結(jié)核的化合物。N-cyclohexyl-4，6-dimethyl-1H-indole-2-carboxamide（化合物43）是從6 800個(gè)化合物庫(kù)基于表型篩選得到的一個(gè)抗結(jié)核先導(dǎo)物。通過(guò)對(duì)其結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到一個(gè)潛力化合物N-cyclooctyl-4，6-dimethyl-1H-indole-2-carboxamide（化合物44）對(duì)H37Rv的MIC為0.013 μmol/L，SI等于4 100，對(duì)廣藥耐藥結(jié)核分枝桿菌（extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）的MIC為0.006 7 μmol/L，SI大于4 100。Onajole等［28］通過(guò)基因測(cè)序確定了這類(lèi)化合物的靶點(diǎn)，并推測(cè)作用機(jī)制可能是作用于產(chǎn)生耐藥性的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MmpL3。Kondreddi等［29］對(duì)化合物43進(jìn)行優(yōu)化得到一個(gè)活性更好的化合物4，6-dichloro-N-（4，4-dimethyl-cyclohexyl）-1H-indole-2-carboxamide（化合物45）對(duì)H37Rv的MIC為0.015 μmol/L，SI等于1 300?；衔?5體內(nèi)試驗(yàn)顯示，與陰性對(duì)照藥相比在25 mg/kg和75 mg/kg可以分別減少2.6和4.8 logCFU（菌落形成單位），小鼠口服吸收生物利用度在48%～53%之間。

圖14　基于表型篩選得到的MIC在納摩爾濃度的化合物

3　結(jié)語(yǔ)

雖然近年來(lái)在抗結(jié)核新藥研發(fā)領(lǐng)域已取得了一些成果，開(kāi)發(fā)出了一些對(duì)包括MDR和XDR結(jié)核桿菌非常有效的選擇性抗結(jié)核化合物，但極少有臨床藥物候選物。這種窘?jīng)r主要由于鑒定一個(gè)既安全、有效又對(duì)易敏感、MDR和XDR結(jié)核菌株有效的藥物十分困難。為加快新藥的發(fā)現(xiàn)，醫(yī)藥企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)已經(jīng)建立了合作關(guān)系，相信未來(lái)會(huì)產(chǎn)生有意義的研究結(jié)果。

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Research Progress of the Anti-Tuberculosis Drugs

Geng Yehui1，Li Ziqiang2
（1.Dalian Fifth People′s Hospital，Dalian，Liaoning，China116021；2.College of Pharmacy，Jinzhou Medical University，Jinzhou，Liaoning，China121001）

ObjectiveTo provide a reference for further researching and developping new anti-tuberculosis drugs.M ethodsThrough document retrieval in the databases of Science Direct，Wiley and Springer Link，etc.，the literatures about new antitubercular drugs were summarized.ResultsThe most potent anti-tuberculosis drugs with low toxicity，a high selective index and MIC values＜7 μmol/L were appeared in large numbers.ConclusionThe thoughts on the development of anti-tuberculosis drugs provide perspectives on the development of new anti-tuberculosis drugs.

anti-tuberculosis drugs；drug discovery；mycobacterium tuberculosis；resistant tuberculosis

R914；R978.3

A

1006-4931（2016）17-0010-08

耿葉慧（1981-），女，山東泰安人，碩士研究生，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作，（電子信箱）261186257@qq.com；李子強(qiáng)（1978-），男，山東濰坊人，博士研究生，講師，主要從事抗感染藥物研究，本文通訊作者，（電子信箱）261186257@qq.com。

（2016-07-04）