熊興泉, 江云兵, 肖上運, 石　霖, 宋思達

(福建省高校功能材料重點實驗室, 華僑大學材料科學與工程學院, 廈門361021)

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Schiff堿功能化殼聚糖負載CuBr高效催化合成1,2,3-三唑化合物

熊興泉, 江云兵, 肖上運, 石霖, 宋思達

(福建省高校功能材料重點實驗室, 華僑大學材料科學與工程學院, 廈門361021)

以殼聚糖為原料, 在乙醇溶液中通過將其與2-吡啶甲醛反應制得Schiff堿功能化的殼聚糖(PYCS), 然后將PYCS與CuBr進行絡合反應制得負載型催化劑(PYCS-CuBr). 采用紅外光譜、 熱重分析和X射線衍射分析等方法對PYCS-CuBr催化劑進行表征. 熱重分析結果表明, 該催化劑在200 ℃以內具有較好的熱穩(wěn)定性, 能夠滿足其使用溫度. 結合微波輻射技術以及“一鍋法”合成策略, 以PYCS-CuBr為催化劑催化有機炔、 鹵代烷以及NaN3之間的環(huán)加成反應. 結果表明, PYCS-CuBr催化劑具有良好的催化性能, 在微波輻射功率為480 W, 溫度為70 ℃條件下, 15 min可快速制得1,2,3-三唑類化合物, 該催化劑易回收, 且可重復使用至少4次, 活性未見明顯降低. 放大反應結果表明, 1,2,3-三唑類化合物能夠以較高收率并以數(shù)十克規(guī)模制備.

殼聚糖; Schiff 堿; 異相催化劑; 1,2,3-三唑

具有五元氮雜環(huán)結構的有機小分子是一類具有潛在的抗病毒、 抗菌及抗細胞增殖等藥物活性的化合物, 在生物、 制藥等方面具有重要作用[1～3], 其中, 最典型的為1,2,3-三唑類化合物(圖1)[4].

Fig.1　　　　Pharmaceutical molecules based on five-membered heterocycle

1,2,3-三唑類化合物因具有良好的藥物及生物活性而備受關注. 目前, 1,2,3-三唑類化合物有多種合成方法, 其中最綠色、 最可靠且最高效的方法為微波或超聲促進Cu(Ⅰ)催化的多組分一鍋法疊氮-炔之間環(huán)加成反應(CuAAC反應)[5～8]. 近年來, CuAAC反應的研究主要集中在均相反應體系方面, 如CuBr/PMDETA和CuSO4/NaAsc等[9]. 但是, 對于這些均相催化體系而言, 催化劑不能重復使用, 且在反應結束后催化劑與產品不易分離, 這樣會導致金屬銅催化劑污染產品. 由于銅可在生物體內積累從而產生細胞毒性, 在很大程度上限制了由均相催化體系制備的1,2,3-三唑類化合物在醫(yī)藥生物領域的應用. 后續(xù)的改進研究表明, 采用負載型異相銅催化劑可以有效解決這一問題[10]. 一方面, 異相銅催化劑具有操作簡便、 反應條件溫和、 催化劑易回收和能重復使用的優(yōu)點; 另一方面, 異相銅催化體系可以大大降低產品中銅的污染問題. 目前, 已有利用固體材料負載Cu(Ⅰ)催化CuAAC反應的報道, 如磁性納米粒子[8,11～13]、 SiO2[14～18]以及聚合物等[19～23]. 但這些催化劑載體或制備步驟較繁瑣、 成本較高, 或很難進行生物降解而導致環(huán)境污染.

隨著綠色化學理念的不斷深入, 利用環(huán)境友好型的固載材料或廢棄物負載金屬催化有機反應已經受到重視[24,25]. 其中, 天然高分子價廉易得、 易于功能化且易生物降解, 因此由其負載的金屬催化有機反應受到了廣泛的關注[26]. 殼聚糖具有多胺基與羥基結構特點, 不僅使其具有親水性、 易降解等優(yōu)點, 重要的是其容易被化學修飾以接枝更多的功能性基團. 因此, 殼聚糖已成為一個異相反應的綠色載體材料, 被廣泛應用于多種反應中[27]. 基于殼聚糖以及異相Cu(Ⅰ)催化劑的優(yōu)點, 本文以2-吡啶甲醛對殼聚糖進行Schiff堿功能化, 進而制備出負載型異相催化劑PYCS-CuBr. 在水相反應條件下, 通過微波促進的“一鍋法”策略, 利用該催化劑高效、 綠色地催化合成出一系列1,2,3-三唑類化合物.

1　實驗部分

1.1試劑與儀器

殼聚糖(CS, 脫乙酰度>85%, 分子量為1.06×105)購自浙江金殼生物化學有限公司; 溴化亞銅(分析純)購自上海晶純試劑有限公司, 使用前經醋酸溶解洗去變質溴化亞銅, 再用乙醚洗滌, 真空干燥; 2-吡啶甲醛和疊氮化鈉(NaN3)等試劑均為分析純, 未經處理直接使用; 溴化芐、 氯化芐等鹵代物(分析純)購自國藥集團化學試劑有限公司; 苯乙炔為市售工業(yè)級; 其它炔衍生物為實驗室自制.

MAS-Ⅲ型微波化學反應器(上海新儀微波化學科技有限公司); Nicolet Nexus 470型紅外光譜儀(KBr壓片, 測試范圍為4000～400 cm-1); Bruker D8 Advance X射線衍射儀(德國Bruker公司); Shimadzu DTG-60H型自動熱分析儀 (氮氣保護, 升溫速率10 ℃/min, 溫度范圍為室溫～1100 ℃, 日本島津公司); Varian AA275型原子吸收光譜儀(銅標準溶液為標樣, 美國Varian公司); Bruker DMX 400 MHz 核磁共振波譜儀(CDCl3為溶劑, TMS為內標, 瑞士Bruker公司).

1.2實驗過程

1.2.1負載型催化劑的制備稱取10.0 g殼聚糖和1.2 g 2-吡啶甲醛置于圓底燒瓶中, 加入100 mL乙醇, 于80 ℃加熱攪拌24 h. 冷卻至室溫、 過濾, 用乙醇洗滌直至濾液無色透明(除盡2-吡啶甲醛), 得淡綠色粉末狀2-吡啶甲醛功能化的Schiff堿功能化殼聚糖(PYCS), 真空干燥備用, 反應過程如Scheme 1所示.

Scheme 1　Preparation of PYCS-CuBr catalyst

稱取3.0 g PYCS置于圓底燒瓶中, 加入20 mL丙酮, 在氮氣保護下, 加入適量的CuBr, 室溫下攪拌反應6 h, 過濾、 洗滌, 得到負載型催化劑PYCS-CuBr, 真空干燥備用.

Scheme 2Synthesis of 1,2,3-triazoles via one-pot strategy

相轉移劑(0.05 g)以及催化劑PYCS-CuBr, 在70 ℃, 微波輻射功率為480 W的微波化學反應器中進行攪拌反應, 用TLC監(jiān)測反應進程. 反應結束后, 冷卻, 用乙酸乙酯萃取(10 mL×3), 重結晶得1,2,3-三唑化合物. 反應體系中催化劑經過濾, 洗滌, 再回收使用. 合成路線如Scheme 2所示, 所合成的三唑化合物經FTIR和

1

H NMR等手段表征.

2　結果與討論

2.1催化劑的制備與紅外分析

先以殼聚糖和2-吡啶甲醛為原料, 合成了Schiff堿功能化PYCS; 再將其與CuBr進行絡合, 制備了負載型催化劑PYCS-CuBr, 銅負載量由原子吸收光譜(AAS)測定為0.365 mmol/g.

Fig.2　FTIR spectra of CS(a), PYCS(b), PYCS-CuBr(c) and 2-pyridinecarboxaldehyde(d)

2.2催化劑的熱重分析

Fig.3　TGA curves of CS(a), PYCS(b) and PYCS-CuBr(c)

Fig.4　XRD patterns of CS(a), PYCS(b) and PYCS-CuBr(c)

2.3X射線粉末衍射分析

CS, PYCS及PYCS-CuBr的XRD譜圖如圖4所示. 可見, 殼聚糖是一種結晶性的高分子多糖, 在2θ=12.4°和20.8°附近有較強的衍射峰. 經過2-吡啶甲醛改性后的PYCS的結晶性降低, 主要強峰變弱, 2θ=12.4°附近的衍射峰消失; 同時在2θ=4.8°, 7.2°, 14.9°和17.4°附近出現(xiàn)4個新的衍射峰. 這是由于2-吡啶甲醛的引入破壞殼聚糖大分子鏈之間或者大分子鏈內的氫鍵作用, 同時形成新的氫鍵作用從而導致晶型發(fā)生變化. 在與銅結合后, 2θ=7.2°和20.8°附近的衍射峰明顯減弱, 而2θ=4.8°, 14.9°和17.4°附近3個衍射峰消失, 這主要是因為與銅絡合后的功能化PYCS-CuBr分子內的氫鍵進一步發(fā)生變化, 使其結晶性能減弱所致.

2.4EDX分析

采用EDX對PYCS-CuBr負載的銅元素進行進一步分析. 圖5(A)為催化劑PYCS-CuBr表面的銅元素分布, 圖5(B)為催化劑連續(xù)使用4次后的銅元素分布圖. 可見, 催化劑使用前銅元素均勻分布在載體PYCS基體上; 循環(huán)使用4次后, 分布在催化劑中的銅元素則表現(xiàn)出不均勻分布的狀態(tài), 且銅元素的含量呈降低趨勢.

Fig.5　　　　EDX images of fresh PYCS-CuBr(A) and reused PYCS-CuBr(B) catalysts

2.5催化劑的性能

2.5.1反應條件優(yōu)化異相催化劑PYCS-CuBr由于具有多羥基等親水性基團, 因此在水相中的分散性較好, 易溶脹, 使該催化劑能夠有效催化反應. 從綠色化學的角度來說, 水是一種環(huán)境友好型的溶劑, 因此本實驗選取水作為以下反應的溶劑. 由于反應是在水相中原位生成疊氮化合物, 然后進行“一鍋法”點擊反應, 反應體系中會出現(xiàn)油/水分離的現(xiàn)象, 對反應具有一定的影響, 因此本實驗采用溴化芐為與苯乙炔作為模型反應, 考察不同相轉移劑對反應的影響. 由表1可見, 四丁基氯化銨(TBAC)對CuAAC 反應的影響最大(表1, Entry 3), 與其它相轉移劑相比, 在相同的反應條件下, 產率最高可高出40%.

Table 1　　　　Effect of the phase transfer catalyst on the CuAAC reactiona

a. Reaction conditions: phenyl acetylene(1.60 mmol), benzyl bromide(1.46 mmol), NaN3(1.60 mmol), PYCS-CuBr(0.03 g, 1.1% Cu) and deionized water(5.0 mL) at 70 ℃, 480 W;b. PTC: phase transfer catalyst;c. isolated yields.

2.5.2最佳催化劑的篩選為了考察銅元素在CuAAC反應的中的作用, 以溴化芐與苯乙炔之間的反應作為模型反應, 研究了幾種不同的催化劑對該反應的影響, 結果見表2. 可見, 選擇不含銅金屬的催化劑時, 無論是在傳統(tǒng)加熱條件下還是在微波輻射下收率均較低(表2, Entries 1～3); 相比較而言, 采用含有金屬銅的催化劑所得產物收率在傳統(tǒng)加熱和微波輻射條件下均較高(表2, Entries 4～6). 催化劑PYCS-CuBr能夠在微波輻射的條件下高效、 選擇性地催化CuAAC反應(表2, Entry 7); 并且與其它的含銅催化劑相比, 在傳統(tǒng)的加熱條件下亦表現(xiàn)出高催化活性.

Table 2　Effect of catalyst on the CuAAC reaction in water

a. The reaction was carried out under 480 W microwave irradiation in water;b. the reaction was carried out using the traditional heating method;c. Cu(Ⅱ): CuSO4·5H2O and sodium ascorbate.

2.5.3PYCS-CuBr催化合成1,2,3-三唑類化合物在上述優(yōu)化條件下, 通過水相微波“一鍋法”的策略, 采用不同活性的鹵代物與端基炔進行CuAAC反應合成1,2,3-三唑類化合物, 以此驗證該催化劑的高效性及普遍適用性, 結果如表3所示. 可見, 該催化劑在水相中可高效率、 高選擇性地催化不同的鹵代物與炔之間的CuAAC反應, 得到1,2,3-三唑類化合物; 但是芐基鹵代物和烷烴鹵代物的反應活性不同, 芐基鹵代物的活性總體要比烷烴鹵代物的活性高(表3, Entries 1～13). 另外, 對于芳香端基炔與烷烴端基炔也存在一定的活性差異(表3, Entries 3, 6, 9, 12和14～16), 芳香端基炔在該催化體系中表現(xiàn)出更好的活性. 芳香族端基炔上帶有的不同功能性基團在該反應體系中并未表現(xiàn)出明顯影響(表3, Entries 3, 6, 9和12), 說明該催化劑對于帶有不同基團的端基炔仍具有高效的催化活性. 在此基礎上, 又探究了二鹵化合物與端基炔化合物的反應以及二端基炔化合物與鹵代物的反應, 例如1,6-二溴己烷與苯乙炔的反應, 利用TLC跟蹤反應進程, 結果表明二鹵代物與炔的反應不能進行完全, 即使延長時間一取代與二取代生成物仍然存在. 在反應過程中催化劑被包覆成黏稠狀的固體. 推測其原因是在該體系中隨著反應的進行催化劑逐漸被包覆, 使得反應底物與催化劑的活性中心接觸機會減少, 反應不能進行完全. 因此, 該催化體系主要適用于單鹵代物或單端基炔的反應.

Table 3　One-pot synthesis of 1,2,3-trazoles under microwave in aqueous phase conditions

* Isolated yields.

2.5.4催化劑的循環(huán)使用性能能否重復使用是異相催化劑一個重要參數(shù)指標, 因此考察了該催化劑的重復使用性能. 反應結束后, 用乙酸乙酯萃取(10 mL×3), 重結晶得固體產物. 反應體系中催化劑再經過濾、 洗滌, 回收使用. 然后在相同條件下進行反應, 后處理方法類似. 催化劑的重復使用性能如圖6所示, 可見催化劑至少可以重復使用4次, 產率仍能達到87%; 與催化劑首次使用相比, 催化活性稍有減弱. 然而, 當該催化劑循環(huán)使用到第5次時, 其催化活性明顯降低, 產物分離產率低于70%, 其原因可能是催化劑中負載的銅的流失造成活性降低. 對循環(huán)使用5次的催化劑分別進行AAS測試, 并取3次測試結果的平均值. 結果表明, 使用前的PYCS-CuBr銅負載量為0.365 mmol/g, 每次使用后回收所得催化劑中銅含量分別為0.253, 0.162, 0.111, 0.089和0.021 mmol/g, 銅流失率依次為31%, 36%, 31%, 19%和76%. 可見, 從第4次到第5次循環(huán)使用時,負載的銅離子明顯降低, 導致催化體系活性明顯下降. 因此, 綜合考慮合成成本及節(jié)省原料, 建議該催化劑循環(huán)使用4次即可.

Fig.6　Reusability of catalyst PYCS-CuBr

2.5.5模型反應的放大實驗中嘗試以芐氯與苯乙炔之間的反應為模型反應, 對該反應進行了放大實驗, 結果如表4所示. 可見, 當放大量從10倍增加到60倍時(表4, Entries 2～5), 該催化劑仍能較好地催化反應進行, 并能夠高收率的得到數(shù)十克的三唑化合物. 再以10倍的放大量對該反應的放大循環(huán)使用進行探究, 發(fā)現(xiàn)該催化劑在該放大量下仍能循環(huán)使用至少4次, 且活性無明顯下降.

Table 4　Scale-up synthesis on the CuAAC reaction of the catalysta

3　結　　論

以易得、 易功能化的天然高分子殼聚糖為原料, 通過簡單的兩步法制備了催化劑 PYCS-CuBr; 通過綠色的合成途徑, 采用水相微波一鍋法策略, 利用該催化劑催化不同鹵代物與端基炔之間的CuAAC反應, 高收率地制得一系列1,2,3-三唑類化合物. 該制備方法具有反應條件溫和、 反應時間短、 產率優(yōu)良且后處理簡單方便等優(yōu)點. 所制備的催化劑可重復使用至少4次, 催化活性仍沒有明顯的減弱. 放大反應研究結果表明, 1,2,3-三唑類化合物能夠以高的收率并以數(shù)十克規(guī)模制備.

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Highly Efficient Synthesis of 1,2,3-Triazoles Catalyzed by Schiff Base Functionalized Chitosan-CuBr Catalyst?

XIONG Xingquan*, JIANG Yunbing , XIAO Shangyun, SHI Lin, SONG Sida

(CollegeofMaterialsScienceandEngineering,HuaqiaoUniversity,theKeyLaboratoryforFunctionalMaterialsofFujianHigherEducation,Xiamen361021,China)

Pyridine-2-carboxaldehyde-modified chitosan(PYCS) was prepared through a simple procedure using chitosan(CS) and pyridine-2-carboxaldehyde in ethanol solution. Subsequently, PYCS supported CuBr(PYCS-CuBr) was synthesized by the reaction of PYCS with CuBr in acetone at room temperature under N2atmosphere. The obtained catalyst was characterized by FTIR, TGA and XRD. TGA result showed that the catalyst had a good stability up to 200 ℃ and could meet the normal use. The catalytic performances were evaluated in one-pot multi-component copper(Ⅰ)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition(CuAAC) reaction under microwave-assisted condition. PYCS-CuBr was found to exhibit obvious catalytic activity to rapidly produce 1,2,3-triazole compounds under the microwave irradiation(480 W) at 70 ℃. Furthermore, the catalyst could be easily recovered by simple filtration and recycled at least 4 cycles without obvious loss of catalytic activity. 1,2,3-triazoles can be exclusively generated on multi-gram scale.

Chitosan; Schiff base; Heterogeneous catalyst; 1,2,3-Triazole

10.7503/cjcu20160252

2016-04-18. 網(wǎng)絡出版日期: 2016-08-31.

國家自然科學基金(批準號: 21004024)、 福建省自然科學基金(批準號: 2016J01063)、 福建省“高校新世紀優(yōu)秀人才支持計劃”(批準號: 2012FJ-NCET-ZR03)和“華僑大學中青年教師科研提升資助計劃”(批準號: ZQN-YX103)資助.

O643.3; O631

A

聯(lián)系人簡介: 熊興泉, 男, 博士, 副教授, 主要從事綠色有機合成方面的研究. E-mail: xxqluli@hqu.edu.cn

? Supported by the National Natural Science Foundation of China(No.21004024), the Natural Science Foundation of Fujian Province, China(No.2016J01063), the Program for New Century Excellent Talents in Fujian Province, China(No.2012FJ-NCET-ZR03) and the Promotion Program for Young and Middle-aged Teacher in Science and Technology Research of Huaqiao University, China(No.ZQN-YX103).