張子川，白 融*

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 100029）

其它遺傳性心律失常的診斷及治療

張子川，白 融*

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 100029）

張子川，女，1988年生。

2012年畢業(yè)于溫州醫(yī)學(xué)院。

2015年于首都醫(yī)科大學(xué)獲得臨床醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位。

導(dǎo)師劉小慧教授；目前首都醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)型博士在讀，研究方向心血管。病，導(dǎo)師白融教授。

1 兒茶酚胺敏感性多形性室速

兒茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）是一種高度惡性遺傳性心律失常疾病，以運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)（腎上腺素）誘發(fā)的雙向性或多形性室速或猝死為特征，發(fā)生于無(wú)器質(zhì)性心臟病，QT間期正常的青少年。

1.1 兒茶酚胺敏感性多形性室速臨床表現(xiàn)

兒茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）是Coumel等在1978年首次描述的以體力活動(dòng)或情緒激動(dòng)誘發(fā)的多形性室性心律失常和暈厥、靜息心電圖和心臟結(jié)構(gòu)正常為特征的一種疾病。30%的病例有心臟性猝死的家族史，15%的患者以心搏驟停為首發(fā)表現(xiàn)。大多數(shù)情況下，患者的癥狀開始于兒童或青少年期，多見于兒童后期及少年早期，表現(xiàn)為用力后暈厥或心搏驟停。誘發(fā)暈厥或心搏驟停的常見誘因或場(chǎng)景包括運(yùn)動(dòng)、上臺(tái)展示、爭(zhēng)論或考試，典型過程是靜息時(shí)心電圖正?；虼嬖诟]性心動(dòng)過緩，隨著運(yùn)動(dòng)負(fù)荷或緊張程度增加，室早越來(lái)越多，越來(lái)越復(fù)雜，由頻發(fā)室早到雙向性室速再到多形性室速，甚至?xí)炟?；誘因去除后心率下降，心律失常逐漸消失。一部分患者可能會(huì)直接出現(xiàn)多形性室速。雙向性室速是CPVT最具特征性的心律失常，即室速發(fā)作時(shí)逐次心跳QRS的電軸（極性）呈180度交替。

1.2 兒茶酚胺敏感性多形性室速的遺傳學(xué)基礎(chǔ)

CPVT的遺傳模式有兩種：常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳。前者的病變基因位于染色體1q42-4，該病變基因編碼RyR2。RyR2主要調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子流和興奮收縮偶聯(lián)，說(shuō)明鈣離子功能異常在該病中起關(guān)鍵作用。存在RyR2缺陷的CPVT患者發(fā)病年齡較小，且男性患者年輕時(shí)心律失常事件發(fā)生率較高。后一種遺傳模式的病變基因位于染色體1p23-21上，該病變基因編碼CASQ2，編碼肌集鈣蛋白。肌集鈣蛋白是位于肌漿網(wǎng)上終末池鈣結(jié)合蛋白，在心肌鈣的釋放中起重要的調(diào)節(jié)作用。CASQ2相關(guān)的CPVT常表現(xiàn)為不規(guī)則的多形性室速。RyR2或CASQ2基因突變可見于約50-70%的CPVT患者，其它一部分CPVT病例的致病基因仍不清楚。

1.3 兒茶酚胺敏感性多形性室速的發(fā)生機(jī)制

延遲后除極（DAD）誘發(fā)的觸發(fā)活動(dòng)是CPVT患者發(fā)生室速的機(jī)制。在CPVT時(shí)由于鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，在心肌細(xì)胞舒張期造成肌漿網(wǎng)鈣露，后者激活細(xì)胞膜上鈉鈣交換泵，產(chǎn)生凈內(nèi)向電流，導(dǎo)致細(xì)胞去極化，即DAD，當(dāng)達(dá)到心肌細(xì)胞觸發(fā)閾值即可致觸發(fā)性活動(dòng)；在兒茶酚胺刺激下，上述電生理的改變更加易化。

圖1 CPVT患者的運(yùn)動(dòng)心電圖

上圖：運(yùn)動(dòng)時(shí)非持續(xù)性多形室性心動(dòng)過速（白箭頭），注意雙向的成對(duì)室性搏動(dòng)（黑箭頭）。下圖：CPVT患者游泳時(shí)心搏驟停，復(fù)蘇中發(fā)生雙向性室性心動(dòng)過速。

1.4 兒茶酚胺敏感性多形性室速的治療原則

CPVT患者應(yīng)首選β受體阻滯劑治療，同時(shí)建議限制體力活動(dòng)和避免情緒激動(dòng)。β受體阻滯劑可拮抗交感神經(jīng)的作用，減少室速發(fā)生的頻率和持續(xù)的事件。對(duì)于基因診斷明確但沒有癥狀的患者，也應(yīng)預(yù)防性使用β受體阻滯劑。對(duì)于心搏驟停的生還者和已經(jīng)使用了足量β受體阻滯劑但仍發(fā)生室速或暈厥的CPVT患者，應(yīng)在β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上同時(shí)采用ICD預(yù)防心臟性猝死。由于運(yùn)動(dòng)誘發(fā)CPVT具有重復(fù)性，因此可以通過運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)來(lái)觀察病情、評(píng)價(jià)療效及調(diào)節(jié)藥物劑量以求β受體阻滯劑達(dá)到足量。鈣通道阻滯劑曾用于部分CPVT患者但療效不佳。近年來(lái)氟卡胺對(duì)CPVT療效取得共識(shí)，患者心律失常發(fā)生減少，心臟事件發(fā)生率降低，但其治療機(jī)制還存在爭(zhēng)議［1］。

2 短QT間期綜合征

短QT間期綜合征（short QT syndrome，SQTS）一種具有遺傳性的心電失調(diào)臨床綜合征，以QT間期縮短、胸導(dǎo)聯(lián)T波高尖、陣發(fā)性房顫和/或室性心動(dòng)過速、室顫以及反復(fù)發(fā)作暈厥或心源性猝死為特征的離子通道疾病，患者的心臟結(jié)構(gòu)多無(wú)明顯異常。

2.1 短QT間期綜合征的病因與發(fā)生機(jī)制

SQTS屬于遺傳性離子通道疾病，呈常染色體顯性遺傳，由于編碼心肌細(xì)胞膜離子通道蛋白質(zhì)基因突變，導(dǎo)致離子通道功能異常所致：復(fù)極時(shí)離子外流增加和（或）離子內(nèi)流減少，導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)程、不應(yīng)期和體表心電圖QT間期均縮短。

至今，已先后發(fā)現(xiàn)了SQTS的7個(gè)致病基因：KCNH2，KCNQ1，KCNJ2，CACNAlC，CACNB2b，CACNA2D1及SCN5A。按照基因發(fā)現(xiàn)的先后順序，分別將SQTS命名為SQTS1～7。前3個(gè)基因編碼心肌細(xì)胞膜上鉀離子通道（IKr，IKs，IK1）通過“功能獲得（Gain-of-function）”機(jī)制發(fā)揮作用。CACNA1C，CACNB2b，CACNA2D1基因編碼心肌細(xì)胞膜上鈣離子通道不同的亞單位，通過“功能喪失（Loss-of-function）”機(jī)制發(fā)揮作用。Hong等發(fā)現(xiàn)SQTS的第七個(gè)致病基因SCN5A，該基因負(fù)責(zé)編碼心肌細(xì)胞膜上鈉離子通道α亞單位，通過“Loss-of-function”機(jī)制發(fā)揮作用［2-5］。

2.2 短QT間期綜合征的臨床表現(xiàn)

SQTS的臨床表現(xiàn)取決于其伴發(fā)心律失常的嚴(yán)重程度。輕者無(wú)癥狀或僅有頭暈、心悸，重者可有暈厥及猝死。最為常見的臨床表現(xiàn)是：心電圖短QT間期、陣發(fā)性房顫和/或室性心動(dòng)過速、暈厥及心源性猝死的家族史。24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)?？砂l(fā)現(xiàn)SQTS的特征性改變：頻率適應(yīng)不良---QT間期與心率無(wú)關(guān)，甚至心率減慢時(shí)Q-T間期仍然縮短。此外，還可能發(fā)現(xiàn)一過性心律失常如房顫、室速等。常見的心律失常有：心搏停搏（發(fā)生率約34%）、心房顫動(dòng)（發(fā)生率約24%）、家族性心源性猝死史（發(fā)生率約30%）。后者為多形性室性心動(dòng)過速（室速）和心室顫動(dòng)（室顫）所致，且在運(yùn)動(dòng)（44%）和休息（56%）時(shí)都可發(fā)生［6］。SQTS患者主要的危險(xiǎn)是心源性猝死，其發(fā)生率較高，也可見于新生兒。另外，陣發(fā)性房顫有可能是SQTS的首發(fā)臨床表現(xiàn)，特別是對(duì)年輕的特發(fā)性房顫患者，應(yīng)當(dāng)高度警惕。

2.3 短QT間期綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前關(guān)于SQTS的診斷標(biāo)準(zhǔn)還存在爭(zhēng)議。根據(jù)目前已發(fā)表的SQTS最大人群臨床報(bào)告［6］，我們推薦以下SQTS診斷標(biāo)準(zhǔn)：QTc≤340ms或341ms≤QTc≤360ms伴下列情況之一：暈厥或心搏驟停病史；家族史中不明原因的40歲以內(nèi)心搏驟停病史；家族SQTS病史。

在診斷SQTS之前，必須排除一些繼發(fā)性的QT間期縮短的情況，包括：洋地黃中毒、高鈣血癥、高鉀血癥、急性冠脈綜合征、低溫以及甲亢、腦血管意外、酸中毒、樂果中毒、高溫（熱）、服用某些激素類藥物和自主神經(jīng)張力失衡等。

2.4 短QT間期綜合征的治療

由于SQTS患者易發(fā)生快速室性心律失常并具有心臟猝死的高危性，因此治療的目的在于預(yù)防和終止心律失常發(fā)作，防止猝死。ICD植入是唯一有效預(yù)防猝死的治療措施。但需要注意的是由于患者心電圖上T波高尖可能會(huì)產(chǎn)生誤感知從而導(dǎo)致ICD不適當(dāng)放電，需要調(diào)整好感知靈敏度和觸發(fā)閾值。

藥物治療作為ICD的輔助手段，旨在使縮短的QT間期恢復(fù)正常、減少室性心律失常和房顫發(fā)生。何種抗心律失常藥物對(duì)SQTs治療有效？從理論上推斷，Ⅰ類及Ⅲ類抗心律失常藥物，如奎尼丁、氟卡胺、索他洛爾、伊布利特和普羅帕酮都應(yīng)該有效，但基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)表明，索他洛爾和伊布利特不能延長(zhǎng)SQTS患者的QT間期，氟卡胺只能輕度延長(zhǎng)QT間期，只有奎尼丁能有效地使SQTS患者的QT間期恢復(fù)正常，應(yīng)作為首選；其次還可選用普羅帕酮。

［1］ Liu N， Denegri M， Ruan Y， et al. Short communication: flecainide exerts an antiarrhythmic effect in a mouse model of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia by increasing the threshold for triggered activity. Circ Res. 2011 Jul 22；109（3）:291-5.

［2］ Hong K， Piper DR， Diaz-Valdecantos A，et al. De novo KCNQ1 mutation responsible for atrial fibrillation and short QT syndrome in utero. Cardiovasc Res， 2005；68:433-440.

［3］ Priori SG， Pandit SV， Rivolta I， et al. A novel form of short QT syndrome （SQT3） is caused by a mutation in the KCNJ2 gene. Circ Res， 2005；96:800-807.

［4］ Templin C， Ghadri JR， Rougler JS， et al. Identification of a novel loss-of-function calcium channel gene mutation in short QT syndrome （SQTS6）. Eur Heart J， 2011；32:1077-1088.

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ISSN.2095-6681.2016.17.013.02

白 融*bairong74@hotmail.com