胡宇才，阮燕菲*

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 100029）

長(zhǎng)QT綜合征的診斷及治療

胡宇才，阮燕菲*

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 100029）

1 定義

長(zhǎng)QT間期綜合征（LQTS）是以心電圖上QT間期延長(zhǎng)為基礎(chǔ)而診斷的，可伴T波及ST段改變，臨床上則表現(xiàn)為易發(fā)生惡性室性心律失常如尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Torsades de Pointes，Tdp）、室顫等，患者可有反復(fù)發(fā)作的黑矇、暈厥，甚至猝死。

2 LQTS的病理生理基礎(chǔ)及病因?qū)W分類

2.1 病理生理基礎(chǔ)

各種LQTS共同的病理生理基礎(chǔ)是由于先天性或獲得性原因使心肌細(xì)胞膜上的離子通道功能異常，如編碼鈉和鉀離子通道亞單位的基因發(fā)生突變導(dǎo)致心肌復(fù)極時(shí)內(nèi)向鈉通道失活延遲或鉀離子外流延緩，導(dǎo)致動(dòng)作電位復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)和復(fù)極離散度增大，對(duì)應(yīng)的心電圖變化即為QT間期延長(zhǎng)和在此基礎(chǔ)上發(fā)生的室性心律失常。

2.2 病因?qū)W分類及其表現(xiàn)

2.2.1 遺傳性LQTS 即具有遺傳背景的LQTS，是由于染色體異?；蚧蛲蛔儗?dǎo)致心肌細(xì)胞膜上離子通道功能障礙所致，常呈家族性發(fā)病。遺傳性LQTS在臨床上又分為兩型：Jervell-Lange-Nielsen（JLN）綜合征和Romano-Ward（RW）綜合征。

2.2.1.1 JLN綜合征

Jervell-Lange-Nielsen（JLN）綜合征為少見(jiàn)類型，是一種伴有神經(jīng)性耳聾的先天性長(zhǎng)QT 間期綜合征，屬于常染色體隱性遺傳病，1957 年首先由Jervell 和Lange、Nielsen 報(bào)告，故稱為JLN綜合征，又稱為“聾心綜合征”。臨床上以先天聾啞、QT 間期延長(zhǎng)、多形性室性心動(dòng)過(guò)速、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速以及發(fā)作性暈厥、心臟性猝死為特征。盡管JLN綜合征為一種罕見(jiàn)疾病，患病率為1.6～6/100萬(wàn)，但耳聾兒童中本病發(fā)病率為0.25～1%。JLN綜合征由編碼心肌細(xì)胞鉀通道的KCNQ1或KCNE1基因突變所致，屬常染色體隱性遺傳，父母雙方各帶一個(gè)相同或不同的突變并同時(shí)把突變傳給子代才會(huì)患病，所以病例較少?；純盒碾妶D上QT間期常大于500ms，伴有雙側(cè)嚴(yán)重的先天性感覺(jué)性聽(tīng)力喪失。該型患者90%發(fā)生過(guò)心臟事件，50%在三歲即出現(xiàn)癥狀（暈厥），比其它亞型LQT綜合征患者發(fā)病年齡要早，病人首次出現(xiàn)暈厥后10年內(nèi)病死率接近50%。僅少數(shù)JLN綜合征患者對(duì)常規(guī)β受體阻滯劑和左側(cè)心交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)（LCSD）治療有效；未經(jīng)治療的JLN綜合征患者一半以上在15歲前死亡。

2.2.1.2 RW綜合征

Romano-Ward（RW）綜合征占遺傳性LQTS的大部分，是由編碼心肌細(xì)胞鉀通道或鈉通道的KCNQ1、KCNH2、KCNE1、KCNE2或SCN5A基因突變所致的一種常染色體顯性遺傳病，心電圖表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng)、T波異常以及頻繁的發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)室速（TdP），TdP有自限性，但少數(shù)情況下也會(huì)蛻變?yōu)槭翌潓?dǎo)致患者猝死?；颊呗?tīng)力正常，可反復(fù)發(fā)作暈厥，暈厥多在運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)時(shí)發(fā)作，少數(shù)在睡眠或休息時(shí)發(fā)生，發(fā)作前常無(wú)先兆。攜帶有與RW綜合征相關(guān)的突變基因患者中大約50%在一生中會(huì)至少有一次暈厥發(fā)作，首次發(fā)病可以在從嬰兒時(shí)期至中年間的任何時(shí)候，取決于家族的基因類型，最常見(jiàn)是從十幾歲至二十歲。根據(jù)突變基因的不同，RW綜合征可施予β受體阻滯劑或鈉通道阻滯劑治療，左側(cè)心交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)對(duì)部分患者也有效。

2.2.2 獲得性LQTS

即繼發(fā)于某些后天性、外源性因素的LQTS，如（1）藥物—包括抗心律失常藥（奎尼丁，索他洛爾，胺碘酮，依布利特）、三環(huán)類抗精神病藥、抗微生物藥物（紅霉素，氯奎，金剛胺）、抗組胺藥（阿司咪唑）以及西沙比利、砷劑、有機(jī)磷等；（2）電解質(zhì)紊亂--低鉀，低鈣，低鎂；（3）嚴(yán)重緩慢性心律失常；（4）腦血管疾病--腦卒中、腦外傷等；（5）心臟疾病--心肌炎、心肌缺血等；（6）甲狀腺功能減退、低溫、自主神經(jīng)性疾病等。獲得性LQTS多為可逆性，去除誘因后QT間期可恢復(fù)正常。

隨著近年來(lái)對(duì)LQTS基因型與表型關(guān)系研究的深入，發(fā)現(xiàn)遺傳性和獲得性LQTS的病例有部分重疊。一些散發(fā)的LQTS病例，經(jīng)基因診斷存在LQTS的遺傳背景但常規(guī)心電圖上QT間期并不延長(zhǎng)，這些病例僅僅只在有上述獲得性LQTS誘因存在時(shí)才表現(xiàn)出QT間期延長(zhǎng)及相關(guān)的心律失常。

3 遺傳性LQTS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

除了排除獲得性LQTS以外，影響QT間期的因素還有很多，如心率、T波終點(diǎn)的確定等，而且所謂“QT間期正常值”也是基于統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)的一個(gè)區(qū)間值（表1），在診斷遺傳性LQTS時(shí)還必須個(gè)體化。PeterJ.Schwartz于1993年提出的計(jì)分法（表2）用于臨床上診斷遺傳性LQTS，敏感性和特異性均較高。按照該計(jì)分法，≤1分者，LQTS的診斷可能性??；2～3分者，診斷可疑；≥4分者，診斷肯定。

表1 不同年齡、性別的QT間期正常與異常值范圍

表2 Schwartz評(píng)分法長(zhǎng)QT綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)

4 遺傳性LQTS分型

隨著分子遺傳學(xué)研究的進(jìn)展，很多（75%）遺傳性LQTS的基因突變類型及其相關(guān)離子通道功能改變已被闡明，即基因型-表型關(guān)系已經(jīng)明確，并依此對(duì)遺傳性LQTS進(jìn)行了分型（按阿拉伯?dāng)?shù)字排序），目前已知的有13型-LQTS1、LQTS2、LQTS3…LQTS13（表3）。其中LQTS1、LQTS2和LQTS3占所有已確定基因型遺傳性LQTS病例的95%。

表3 遺傳性長(zhǎng)QT綜合征的分型

4.1 LQTS1類型特點(diǎn)

LQTS1患者典型的心電圖表現(xiàn)為基底寬大的單向T波，QT間期中度延長(zhǎng)，QTc≥500 ms者發(fā)生心臟事件的危險(xiǎn)性更高。LQTS1患者的心律失常事件大多數(shù)由活動(dòng)誘發(fā)，游泳是主要誘因之一。LQTS1對(duì)β受體阻滯劑治療反應(yīng)很好。

LQT1的心電圖特征：T波基底部增寬，有4種形態(tài)：a.“嬰兒型”T波：T波為非對(duì)稱性高聳、基底增寬；b.寬基底T波：T波基底增寬，起始點(diǎn)不明顯；c.T波正常出現(xiàn)，形態(tài)正常；d.T波延遲出現(xiàn)，形態(tài)正常（圖1）。

圖1 遺傳性長(zhǎng)綜合征1型（LQTS1）的四種心電圖表現(xiàn)

LQTS1是遺傳性LQTS的最常見(jiàn)類型，在確定基因型的病例中占50%。緩慢激活延遲整流鉀通道（IKs）的功能缺失是LQTS1的病理生理基礎(chǔ)。1996年，中國(guó)學(xué)者Wang Q.等首先克隆了位于染色體11p15.5的KCNQ1基因。它由17個(gè)外顯子組成，長(zhǎng)約400kb，編碼IKs的α亞基。KCNQ1通道是由4個(gè)α亞基相互作用形成的四聚體。α亞基含有6個(gè)跨膜片段（S1～S6）和一個(gè)埋藏在脂質(zhì)雙層膜中的孔。S4含有許多帶正電荷的氨基酸，是通道的電壓感受器，S5～S6之間的連接區(qū)域形成離子的傳導(dǎo)通路。氨基（n-）端和羧基（c-）端位于細(xì)胞內(nèi)。KCNQ1突變有錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、剪接突變、氨基酸缺失、移碼突變等，大部分突變發(fā)生在跨膜區(qū)或細(xì)胞內(nèi)部分?；蛲蛔円餓Ks的α亞單位功能受損，IKs減少，動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，心電圖上表現(xiàn)為QT延長(zhǎng)。

4.2 LQTS2類型特點(diǎn)

這一類型患者的大多數(shù)心律失常事件由情緒激動(dòng)誘發(fā)，鈴聲刺激是LQTS2患者的特異性觸發(fā)因素。LQTS2患者對(duì)β受體阻滯劑的反應(yīng)不及LQTS1患者，因此對(duì)QT間期顯著延長(zhǎng)或反復(fù)暈厥的高危患者，可考慮預(yù)防性植入ICD并聯(lián)合使用β受體阻滯劑。

LQT2的心電圖特征：T波振幅低而有切跡（或雙峰），有6種形態(tài)：a.明顯T波雙峰；b.微小的T波雙峰，第二峰出現(xiàn)于T波頂部；c.微小的T波雙峰，第二峰出現(xiàn)于T波降支；d.振幅低平的雙峰T波，第二峰略高；e.振幅較高的雙峰T波，第二峰更高；f.略高于基線的雙峰。（圖2）

圖2 遺傳性長(zhǎng)綜合征2型（LQTS2）的六種心電圖表現(xiàn)36

LQTS2的致病基因?yàn)镠ERG（ human“ether-a-gogo”related gene），位于7q36.1，由4個(gè)α亞單位組成，每個(gè)亞單位有6個(gè)跨膜片段，1個(gè)孔區(qū)及氨基和羧基末端，n和c末端均位于細(xì)胞內(nèi)，跨膜片段s5、s6及連接兩者的胞內(nèi)肽段共同構(gòu)成通道孔的結(jié)構(gòu)域，跨膜區(qū)與孔區(qū)是突變的好發(fā)位點(diǎn)。HERG編碼快速激活的延遲整流鉀通道（IKr）的α亞基，IKr是心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極期中的主要外向電流。HERG基因突變則導(dǎo)致IKr通道失活，外向鉀電流減少或消失，引起心肌復(fù)極時(shí)間（QT間期）延長(zhǎng)。HERG突變涉及通道的各個(gè)區(qū)域，目前將HERG突變致LQTS2的機(jī)制歸納為：①合成異常；②細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸異常；③通道門控異常；④通道離子選擇性異常。一種突變可通過(guò)4種機(jī)制中的一種或數(shù)種發(fā)揮作用，其中合成異常和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸異常是HERG基因錯(cuò)義突變導(dǎo)致LQTS2的最常見(jiàn)機(jī)制。

4.3 LQTS3類型特點(diǎn)

LQTS3的患病數(shù)在所有確定基因型的LQTS患者中約占10-15%。LQTS3的典型心電圖表現(xiàn)為ST段延長(zhǎng)和小而尖的T波，大多數(shù)心律失常事件發(fā)生于休息狀態(tài)或睡眠中。患者對(duì)β受體阻滯劑反應(yīng)差，部分患者使用鈉通道阻滯劑可減少暈厥或TdP發(fā)作，高危的LQTS3患者應(yīng)植入ICD。

LQT3的心電圖特征：ST段延長(zhǎng)，T波延遲出現(xiàn)，嬰幼兒期易發(fā)生2:1房室阻滯，T波形態(tài)有2種：a. T波延遲出現(xiàn)，高聳或呈雙相；b. T波非對(duì)稱性高聳。須注意的是在同一家系中，長(zhǎng)QT綜合征患者之間，T波形態(tài)可有重疊；而不同致病基因之間T波形態(tài)也有重疊。（圖3）

圖3 遺傳性長(zhǎng)綜合征3型（LQTS3）的心電圖特征

LQTS3的致病基因是編碼心臟門控鈉通道的SCN5A，定位于3p21，由28個(gè)外顯子組成，編碼一由2016個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。該蛋白在細(xì)胞膜上形成4個(gè)結(jié)構(gòu)類似的同源結(jié)構(gòu)域，每個(gè)區(qū)域由6個(gè)跨膜片段組成，形成鈉通道α單位；其中s5和s6片段之間的連接環(huán)構(gòu)成通道孔，通道孔具有不對(duì)稱結(jié)構(gòu)，選擇性通過(guò)Na離子。s4片段為通道的電壓感受器，當(dāng)細(xì)胞膜電位除極時(shí)可使s4片段發(fā)生跨膜移動(dòng)，激活鈉通道產(chǎn)生鈉電流。SCN5A基因突變可改變鈉通道的正常結(jié)構(gòu)，進(jìn)而改變鈉通道的功能，并導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。突變使鈉通道失活延遲，2相的Na電流持續(xù)不失活，使復(fù)極和動(dòng)作電位的時(shí)程延長(zhǎng)。由于動(dòng)作電位時(shí)程的異常延長(zhǎng)，使早期后除極及觸發(fā)活動(dòng)增加，并易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速。研究表明鈉通道的失活延遲與心率減慢有關(guān)，因而LQTS3患者多在心率緩慢或睡眠時(shí)發(fā)生心律失常事件。

5 LQTS心臟以外的表現(xiàn)

目前發(fā)現(xiàn)LQTS7與LQTS8患者有心臟以外的臨床表現(xiàn)，有助于鑒別診斷。

5.1 Andersen-Tawil綜合征

即LQTS7，是一種常染色體顯性遺傳病，其特征為周期性麻痹、QT間期延長(zhǎng)伴心律失常、機(jī)體畸形三聯(lián)征，其中典型的畸形包括寬眼距、小下頜、低耳廓、第5指（趾）彎曲、第2和3指（趾）并指（趾）、身材矮小以及脊柱側(cè)凸等。70%的LQTS7與KCNJ2基因突變有關(guān)，后者使內(nèi)向整流鉀電流（KIr2.1）減小，引起延遲后除極和心律失常，心電圖上可表現(xiàn)為QT間期輕度延長(zhǎng)、寬大U波等。Andersen-Tawil綜合征患者在幼年或少年時(shí)期出現(xiàn)心臟癥狀（心悸、暈厥）和/或運(yùn)動(dòng)障礙。

5.2 Timothy綜合征

即LQTS8，是編碼電壓門控的鈣離子通道基因（CACNA1C）的突變所致的一種較罕見(jiàn)的LQTS臨床表型。由于離子通道失活鈍化，導(dǎo)致鈣超載從而引起外周組織發(fā)育和功能異常，同時(shí)伴有心電圖改變和心律失常。心電圖上可見(jiàn)顯著延長(zhǎng)的QT間期、房室傳導(dǎo)阻滯和巨大的T波。心外表現(xiàn)中最突出的是并趾畸形，一部分Timothy綜合征兒童還可有免疫缺陷、認(rèn)知障礙、間隙性低血糖以及孤獨(dú)癥。Timothy綜合征惡性程度較高，大部分患兒死亡時(shí)的平均年齡為2.5歲。

6 LQTS的治療原則

獲得性LQTS通常不需要長(zhǎng)期治療，去除引起QT間期延長(zhǎng)的原因后，QT間期多可恢復(fù)正常。

遺傳性LQTS患者必須進(jìn)行長(zhǎng)期預(yù)防性的治療以降低猝死的風(fēng)險(xiǎn)。β受體阻滯劑能顯著減少心律失常事件的發(fā)生，在LQTS1患者療效更為明顯，對(duì)于有明顯心動(dòng)過(guò)緩的患者，可在安裝了永久起搏器后維持β受體阻滯劑治療。不能耐受β受體阻滯劑或治療效果不佳的患者，左側(cè)心交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)（LCSD）可作為二線治療。對(duì)于接受足量β受體阻滯劑和LCSD治療或安裝了永久起搏器后仍反復(fù)發(fā)生暈厥/Tdp的患者應(yīng)考慮植入ICD，ICD雖不能預(yù)防惡性心律失常的發(fā)生，但可有效預(yù)防猝死。

由于遺傳性LQTS的治療和預(yù)后有著鮮明的基因特異性，基因?qū)W結(jié)果指導(dǎo)下的個(gè)體化治療策略將在很大程度上提高LQTS患者及其家族成員的治療效果。盡管目前進(jìn)行基因測(cè)定和分型的價(jià)格還很昂貴，但隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和商業(yè)運(yùn)作的參與，遺傳性LQTS的基因診斷和治療必定成為一種趨勢(shì)而得到廣泛推廣應(yīng)用。

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R331.3

A

ISSN.2095-6681.2016.17.005.04

阮燕菲，E-mail：ruanyanfei@hotmail.com

胡宇才，男，35歲，醫(yī)學(xué)博士在讀，現(xiàn)為河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心主治醫(yī)師，兼任中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)起搏與電生理分會(huì)會(huì)員，河南省醫(yī)師學(xué)會(huì)影像技術(shù)專業(yè)委員會(huì)委員，河南省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)心血管疾病專業(yè)委員會(huì)委員，河南省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)絡(luò)病專業(yè)委員會(huì)委員，河南省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員。研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合治療心血管疾病的基礎(chǔ)和臨床研究，擅長(zhǎng)心、腦血管系統(tǒng)疾病的影像診斷及心律失常電生理檢查與射頻消融治療技術(shù)。