宋婧　李環(huán)　張巍穎　胡艷　王蘇梅　肖愛民

?

·臨床研究論著·

低頻電刺激對雌激素治療效果欠佳薄型子宮內(nèi)膜患者的臨床療效分析

宋婧李環(huán)張巍穎胡艷王蘇梅肖愛民

目的探討低頻電刺激對雌激素治療效果欠佳薄型子宮內(nèi)膜患者的臨床療效。方法 選擇接受雌激素治療效果欠佳的薄型子宮內(nèi)膜患者50例，分別繼續(xù)接受雌激素治療(對照組，25例)或低頻電刺激治療(治療組，25例)，治療前、后分別測量尿黃體生成素(LH)峰日子宮內(nèi)膜厚度，比較2組子宮內(nèi)膜增長情況，評價療效。結果治療后，2組患者的子宮內(nèi)膜厚度均比治療前有所增長(P均<0.05)，治療組患者的子宮內(nèi)膜厚度增長值大于對照組患者(P<0.01)。治療組中，有效5例，有效率為20%；對照組中無有效病例，有效率為0%，治療組有效率高于對照組(P<0.05)。對照組患者因治療后子宮內(nèi)膜厚度均未達到7 mm，無患者接受凍融胚胎移植(FET)，治療組行FET后胚胎成功種植2例，均為宮內(nèi)妊娠，其中1例現(xiàn)孕36+周，另1例現(xiàn)孕15+周，產(chǎn)檢均未見異常。結論低頻電刺激在改善薄型子宮內(nèi)膜方面明顯優(yōu)于雌激素治療，可用于治療雌激素治療效果欠佳的薄型子宮內(nèi)膜患者。

薄型子宮內(nèi)膜；低頻電刺激；雌激素；療效

Clinical efficacy

子宮內(nèi)膜厚度可在一定程度上反映子宮內(nèi)膜容受性，薄型子宮內(nèi)膜患者在輔助生殖技術中的妊娠成功率較低[1]。部分不孕癥患者可因內(nèi)膜菲薄而面臨胚胎移植周期被迫取消的命運，大大增加了其心理負擔。雌激素是薄型子宮內(nèi)膜治療中應用最廣泛的藥物，但臨床上確實存在部分患者經(jīng)雌激素治療后效果欠佳，因此，臨床工作者迫切需要找到一種可以有效改善這部分患者內(nèi)膜厚度的治療方法。本課題采用低頻電刺激治療雌激素治療效果欠佳的薄型子宮內(nèi)膜患者，并對其療效作出評價，以期為薄型子宮內(nèi)膜的治療提供更多的理論依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、研究對象

選取2015年1月至2016年1月在北京大學深圳醫(yī)院生殖中心接受雌激素治療失敗的薄型子宮內(nèi)膜患者作為研究對象。

二、病例納入及排除標準

納入標準：①育齡期女性；②擬行凍融胚胎移植(FET)；③接受過雌激素治療(≥3個月)后尿黃體生成素(LH)峰日子宮內(nèi)膜厚度仍<7 mm；④入組前3個周期LH峰日子宮內(nèi)膜厚度均<7 mm；⑤無子宮內(nèi)膜器質(zhì)性病變(如子宮畸形、子宮內(nèi)膜結核、子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜惡性病變、子宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉等)；⑥已行全面的不孕癥檢查，排除其他原因?qū)е碌牟辉邪Y(包括男方精液常規(guī)檢查、女方輸卵管通暢度檢查、基礎性激素檢查、B超監(jiān)測排卵并排除多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥等)。排除標準：①合并慢性疾病(如高血壓病、糖尿病等)者；②有低頻電刺激禁忌證(如安裝心臟起搏器、局部感覺缺失及對電過敏、精神及心理障礙、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病、急性感染性疾病、惡性腫瘤等)者。

三、分組

本研究的課題設計經(jīng)北京大學深圳醫(yī)院倫理委員會審批通過后，根據(jù)入組條件嚴格篩選研究對象?；颊吆炇鹬橥鈺螅鶕?jù)自己意愿選擇治療方式，選擇繼續(xù)外源性雌激素治療者為對照組，選擇低頻電刺激治療者為治療組，2組各選擇25例患者入組。研究期間，接診醫(yī)師、康復師、研究對象本身對所接受的干預措施知情，而負責測量子宮內(nèi)膜厚度的超聲科醫(yī)師對研究對象接受的干預措施不知情。

四、治療方法

1. 雌激素治療

口服戊酸雌二醇片(補佳樂)每日3次，每次2 mg。從月經(jīng)周期的第5日開始吃，連服21 d后停藥1周，連用3個周期。

2. 低頻電刺激治療

采用法國PHENIX USB 4低頻刺激治療儀，于月經(jīng)干凈后即開始治療，每個月經(jīng)周期連續(xù)治療10 d，每日1次，每次30 min。具體方法如下：患者取仰臥位平躺于治療床上，雙手放松置于身體兩側(cè)，陰道探頭連接A1通道后置于患者陰道內(nèi)，再選擇片狀電極片(50 mm×50 mm)2個與A2通道連接，將電極片粘貼于盆腔中心位置，選擇頻率40 Hz、脈寬250 us的電流、階段持續(xù)時間為5 s，間隔時間為10 s，電流強度以引起肌肉震顫但不引起患者疼痛為主要原則，根據(jù)患者自身情況選擇能夠耐受的最大強度，調(diào)節(jié)范圍為10～50 mA。

五、觀察內(nèi)容

1. 尿LH峰監(jiān)測

課題組為研究對象免費提供排卵檢測試紙，囑其按試紙自帶說明書使用，監(jiān)測到陽性結果后立即來院行B超檢查，無需預約。

3.貧困人口獲得健康能力低下，直接降低了健康扶貧政策的實際績效。單純疾病治療缺乏可持續(xù)效果，貧困者自身不能在扶貧中發(fā)揮有效作用，這也是目前健康扶貧的突出問題。阿瑪?shù)賮啞ど浞謴娬{(diào)了個人可行能力的重要性，“僅僅關注人們?nèi)绾螌崿F(xiàn)功能性活動是不夠的，關注一個人是否有能力去實現(xiàn)功能性活動也是同等重要的”。［12］世界衛(wèi)生組織《阿拉木圖宣言》也提出了初級衛(wèi)生保健九個部分內(nèi)容，健康教育，食品供給及適當?shù)臓I養(yǎng)，安全飲用水，基本衛(wèi)生設施，婦幼保健，免疫接種、地方性疾病預防，普通疾病和受傷的治療，基本藥物供給等，這些政策體現(xiàn)了以提升貧困者健康可行能力為基礎的整體性政策建構。

2. B超測量子宮內(nèi)膜厚度

由同一組專職超聲醫(yī)師于治療前的尿LH峰日以及完成3個周期治療后的第1個尿LH峰日測量。具體方法如下：囑患者取膀胱截石位，超聲醫(yī)師將探頭置于陰道穹窿處，在二維超聲模式下，采用5.0 MHz探頭置于子宮正矢狀面進行測量，電子游標置于內(nèi)膜強回聲與肌層交界處測得最大前后徑，即內(nèi)膜厚度。若存在宮腔積液，則分別測量前后2層內(nèi)膜厚度，兩者相加即為內(nèi)膜厚度，液體深度不計入。反復測量2次，取其平均值作為尿LH峰日子宮內(nèi)膜厚度。從生殖醫(yī)學角度考慮，治療后子宮內(nèi)膜厚度≥7 mm為有效；<7 mm為無效。

六、統(tǒng)計學處理

結　　果

一、治療組與對照組患者的一般情況比較

對照組25例患者均完成3個周期的治療，其中2例因工作繁忙無法完成B超測量，1例因聯(lián)系不到失隨訪，納入研究22例；治療組僅21例患者完成3個月治療，其中1例因聯(lián)系不到失隨訪，納入研究20例。2組患者在年齡、BMI、不孕年限、流產(chǎn)次數(shù)方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表1。

表1 治療前后治療組與對照組患者的一般情況比較

二、 治療前后治療組與對照患者的子宮內(nèi)膜厚度比較

表2 治療前后治療組與對照組患者的子宮內(nèi)膜厚度比較±s)　mm

三、治療組與對照組的療效比較

治療組中，有效5例，有效率為20%；對照組中無有效病例，有效率為0%。治療組有效率高于對照組(P=0.018)。

四、治療組與對照組患者的妊娠情況比較

對照組患者因治療后子宮內(nèi)膜厚度均未達到7 mm，無患者接受FET，治療組行FET后胚胎成功種植者2例，均為宮內(nèi)妊娠，其中1例現(xiàn)孕36+周，另1例現(xiàn)孕15+周，產(chǎn)檢均未見異常。

討　　論

臨床上將子宮內(nèi)膜厚度低于能夠獲得妊娠的閾厚度稱為薄型子宮內(nèi)膜。月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜組織可隨卵巢甾體激素水平改變發(fā)生周期性變化，排卵期子宮內(nèi)膜螺旋動脈緊縮，功能層氧氣張力減少，而較低的氧氣張力有利于受精卵著床，對于薄型子宮內(nèi)膜患者來說，胚胎的著床部位接近基底層的螺旋動脈，此處氧氣張力大可阻礙胚胎的著床發(fā)育[2]。目前，子宮內(nèi)膜厚度與妊娠率的正相關性已得到廣泛證實，多數(shù)學者認同將子宮內(nèi)膜厚度>7 mm作為胚胎移植后良好結局的預后指標，同時也有學者提出6 mm或者8 mm的界值[3]。臨床上多把輔助生殖技術中人絨毛膜促性腺激素(HCG)注射日或LH峰日經(jīng)陰道B超測定子宮內(nèi)膜厚度<7 mm作為薄型子宮內(nèi)膜的診斷標準。

正常子宮內(nèi)膜的修復過程包括宮腔上皮再生、血管新生、間質(zhì)結構重建等過程，上皮組織再生屬于非雌激素依賴性，間質(zhì)組織的修復屬于雌激素依賴性，上皮愈合后，內(nèi)膜雌孕受體高表達，間質(zhì)血管開始修復[13]。外源性雌激素為治療薄型子宮內(nèi)膜最常用的藥物，可有效促進子宮內(nèi)膜增生變厚。Liu等[14]回顧性分析了101例接受雌激素治療的薄型子宮內(nèi)膜患者的資料，結果表明有效率可達92.1%，且其療效與治療前子宮內(nèi)膜厚度及療程有關。不同文獻所報道的雌激素給藥途徑、劑量和療程各不相同，關于其療效的評價也尚不統(tǒng)一，暫無循證醫(yī)學證據(jù)明確何種為最佳治療方式，本研究采用口服戊酸雌二醇片每天3次，每次2 mg，從月經(jīng)周期的第5日開始吃，連服21 d，連用3個月，對照組治療前后子宮內(nèi)膜厚度雖有增長，但增長值較小，且治療后無一例患者的子宮內(nèi)膜厚度達到7 mm，故仍被視為雌激素治療后效果欠佳。

近幾年我國婦科盆底專業(yè)的發(fā)展迅猛，低頻電刺激治療已被廣泛應用于盆底功能障礙性疾病的診治中，如盆底臟器脫垂、尿失禁、糞失禁以及性功能障礙等，2011年Bodombossou-Djobo等[12]率先將低頻電刺激用于薄型子宮內(nèi)膜患者的治療中，證實了低頻電刺激可有效增加子宮內(nèi)膜厚度、改善子宮內(nèi)膜容受性，其治療機制主要是通過生物電流刺激盆底肌肉或神經(jīng)，提高低頻興奮性，誘導盆底肌肉的收縮，間接增加子宮內(nèi)膜血流灌注，從而促進子宮內(nèi)膜生長，改善內(nèi)膜容受性。本研究采用頻率40 Hz、脈寬250 us的電流模式作用于25例雌激素治療效果欠佳的薄型子宮內(nèi)膜患者，其中20例完成了全部治療及后期隨訪，B超結果顯示患者在治療后子宮內(nèi)膜厚度明顯增加，且內(nèi)膜厚度增長值大于對照組，提示在雌激素治療無效的情況下，患者或可嘗試低頻電刺激治療進行改善。

胚胎移植是輔助生殖技術的重要步驟，其成功與否取決于胚胎質(zhì)量的好壞、子宮內(nèi)膜容受性的高低以及胚胎與內(nèi)膜之間的相互作用是否正確，成熟的子宮內(nèi)膜是胚胎移植成功的必備條件之一，從生殖醫(yī)學角度考慮，本研究將治療后子宮內(nèi)膜厚度≥7 mm定義為有效，<7 mm定義為無效，結果表明治療組有效率為25%，大于對照組的0%。本課題研究對象經(jīng)雌激素治療后效果欠佳，而低頻電刺激治療后可有明顯改善，其原因可能與以下因素有關：①雌激素受體(ER)廣泛分布于子宮內(nèi)膜中，其和雌激素結合后變構并形成二聚體，繼而在細胞核內(nèi)與靶基因調(diào)節(jié)區(qū)的雌激素反應元件結合，或者與轉(zhuǎn)錄因子(如Apl、Spl)發(fā)生相互作用調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄及復制，從而刺激靶器官細胞增殖和分化[15]。薄型子宮內(nèi)膜患者接受雌激素治療后療效不一，其原因可能在于個體間ER表達不一致，加之雌激素在個體體內(nèi)吸收代謝情況也各不相同，進一步導致雌激素療效存在個體化差異，而低頻電刺激是通過誘導肌肉收縮間接改善子宮內(nèi)膜血流灌注，其作用較外源性雌激素更具有普遍適用性。②雌激素發(fā)揮作用主要在于促進腺體發(fā)育，但不能增加子宮動脈血流[16]。低頻電刺激可通過改善子宮內(nèi)膜血流灌注進一步促進腺體發(fā)育，其作用具有多面性。

綜上所述，低頻電刺激在改善薄型子宮內(nèi)膜方面明顯優(yōu)于雌激素治療，可用于治療雌激素效果欠佳的薄型子宮內(nèi)膜患者，為其臨床治療帶來新的希望，但本試驗僅僅是對治療雌激素效果欠佳的薄型子宮內(nèi)膜的初步探索，未來研究者還可以進一步拓展研究方向，比如：①增加聯(lián)合治療組進行比較，可以是雌激素聯(lián)合低頻電刺激治療，也可以是雌激素聯(lián)合其他治療方式；②增加激素水平及子宮內(nèi)膜血流的相關測量，條件允許的情況下可留取內(nèi)膜觀察治療前后子宮內(nèi)膜腺體發(fā)育和VEGF表達情況，以明確2種治療方式在改善薄型子宮內(nèi)膜中的具體作用機制。相信通過醫(yī)務工作者的共同努力，薄型子宮內(nèi)膜這一輔助生殖技術中的絆腳石終將被移除！

[1]Kasius A, Smit JG, Torrance HL, Eijkemans MJ, Mol BW, Opmeer BC, Broekmans FJ.Endometrial thickness and pregnancy rates after IVF: a systematic review and meta-analysis.Hum Reprod Update,2014,20(4):530-541.

[2]俞凌,王淑芳,葉明俠,左昭,姚元慶.薄型子宮內(nèi)膜治療新進展.國際生殖健康計劃生育雜志,2016,35(2):165-169.

[3]Mahajan N, Sharma S.The endometrium in assisted reproductive technology: how thin is thin? J Hum Reprod Sci,2016,9(1):3-8.

[4]Sher G, Herbert C, Maassarani G, Jacobs MH.Assessment of the late proliferative phase endometrium by ultrasonography in patients undergoing in-vitro fertilization and embryo transfer (IVF/ET).Hum Reprod,1991,6(2):232-237.

[5]Kumbak B, Sahin L.Woman age and morphologic pattern should be taken into consideration while talking about “thin” endometrium.Fertil Steril,2009,92(2):e38.

[6]Shufaro Y, Simon A, Laufer N, Fatum M.Thin unresponsive endometrium-a possible complication of surgical curettage compromising ARToutcome.J Assist Reprod Genet,2008,25(8):421-425.

[7]Miwa I, Tamura H, Takasaki A, Yamagata Y, Shimamura K, Sugino N.Pathophysiologic features of “thin” endometrium.Fertil Steril,2009,91(4):998-1004.

[8]Gleicher N, Kim A, Michaeli T, Lee HJ, Shohat-Tal A, Lazzaroni E, Barad DH.A pilot cohort study of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of unresponsive thinendometrium resistant to standard therapies.Hum Reprod,2013,28(1):172-177.

[9]Lebovitz O, Orvieto R.Treating patients with “thin” endometrium-an ongoing challenge.Gynecol Endocrinol,2014,30(6):409-414.

[10]李群.養(yǎng)膜湯對不孕癥薄型子宮內(nèi)膜的影響.河北中醫(yī),2015,38(3):378-379.

[11]Parsanezhad ME, Dadras N, Maharlouei N, Neghahban L, Keramati P, Amini M.Pregnancy rate after endometrial injury in couples with unexplained infertility: a randomized clinical trial.Iran J Reprod Med,2013,11(11):869-874.

[12]Bodombossou-Djobo MM, Zheng C, Chen S, Yang D. Neuromuscular electrical stimulation and biofeedback therapy may improve endometrial growth for patients with thin endometrium during frozen-thawed embryo transfer: a preliminary report.Reprod Biol Endocrinol,2011,9:122.

[13]Senturk LM, Erel CT.Thin endometrium in assisted reproductive technology.Curr Opin Obstet Gynecol,2008,20(3):221-228.

[14]Liu SM, Zhou YZ, Wang HB, Sun ZY, Zhen JR, Shen K, Deng CY, Lang JH. Factors associated with effectiveness of treatment and reproductive outcomes in patients with thin endometrium undergoing estrogen treatment. Chin Med J (Engl),2015,128(23):3173-3177.

[15]封意蘭,諶小衛(wèi).雌激素受體、孕激素受體和細胞增殖核抗原在絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜息肉中的表達及其臨床意義.新醫(yī)學,2015,46(4):236-239.

[16]李春洋,黃朝霞,程靜,呂杰強,段萍,林桂鳳.不同雌激素對克羅米芬促排卵周期子宮內(nèi)膜、子宮動脈血流及臨床妊娠率的影響.中國婦幼保健,2007,22(36):5195-5197.

(本文編輯：林燕薇)

Clinical efficacy of low-frequency electrical stimulation for patients with thin endometrium with poor response to estrogen therapy

SongJing,LiHuan,ZhangWeiying,HuYan,WangSumei,XiaoAimin.

DepartmentofGynecology,PekingUniversityShenzhenHospital,ShenzhenEarlyDiagnosisofGynecologicalMajorDiseaseLaboratory,Shenzhen518035,China

Correspondingauthor,LiHuan,E-mail:szbdlh@163.com

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of low-frequency electrical stimulation for patients with thin endometrium who exhibited poor response to estrogen therapy. MethodsFifty patients with thin endometrium who had poor response to estrogen therapy were selected. Twenty five patients were continuously administered with estrogen (control group), and the other 25 received low-frequency electrical stimulation (treatment group). Endometrium thickness on urinary LH peak day was measured by B ultrasound before and after corresponding treatment. The increase in endometrium thickness was statistically compared between two groups to evaluate the clinical efficacy. ResultsFollowing corresponding therapy, the endometrium thickness was significantly increased in both groups (bothP<0.05). The increase in endometrium thickness in the treatment group was significantly higher compared with that in the control group (P=0.009). The effective rate in the treatment group was 20% (n=5), significantly higher than 0% (n=0) in the control group (P<0.05). In the control group, the endometrium thickness of all patients was less than 7 mm, thus none was eligible for FET. In the treatment group, 2 cases achieved successful embryo implantation after frozen embryo transfer (FET) and both had intrauterine pregnancy. One patient was pregnant for 36+weeks and 15+weeks for the other case. No abnormality was observed during antenatal examination. ConclusionsLow-frequency electrical stimulation is significantly superior to estrogen therapy in treating thin endometrium. Thus, it can be applied to treat thin endometrium for patients who exhibit poor response to estrogen therapy.

Thin endometrium; Low frequency electrical stimulation; Estrogen;

10.3969/j.issn.0253-9802.2016.09.010

518035 深圳，北京大學深圳醫(yī)院婦產(chǎn)科 深圳市女性重大疾病診斷實驗室

，李環(huán)，E-mail：szbdlh@163.com

2016-05-31)