張亞杰，汪穎厚，田　豐

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中藥土三七致肝小靜脈閉塞病六例臨床分析及文獻(xiàn)研究

張亞杰，汪穎厚，田豐

目的探討土三七致肝小靜脈閉塞病(HVOD)的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診療方法及體會(huì)。方法回顧性分析我院土三七致HVOD共6例患者的臨床特點(diǎn)及診治經(jīng)過(guò)。結(jié)果6例土三七致HVOD患者均以腹水腹脹為主要臨床表現(xiàn)，同時(shí)伴有乏力、惡心、食欲減退、雙下肢浮腫、輕度黃疸。結(jié)論土三七致HVOD的突出臨床表現(xiàn)為大量腹水。增強(qiáng)CT及介入造影檢查對(duì)本病的診斷及鑒別診斷有重要價(jià)值。目前治療尚無(wú)特效方法，抗凝治療存在爭(zhēng)議。加強(qiáng)患者對(duì)中藥的鑒別能力，規(guī)范合理用藥，才能減少疾病發(fā)生。

土三七；吡咯烷生物堿；肝小靜脈閉塞病

0　引言

肝小靜脈閉塞病(Hepatic veno-occlusive disease，HVOD)是由某些原因所致肝小葉中央靜脈和小葉下靜脈等小靜脈內(nèi)膜炎及纖維化，最終出現(xiàn)管腔狹窄，廣泛閉塞，甚至肝細(xì)胞壞死、肝纖維化的一種肝血管疾病[1]。臨床表現(xiàn)為腹水、肝臟腫大，膽紅素升高及門靜脈高壓，與Budd-Chiari綜合征較難鑒別。近年來(lái)，多次文獻(xiàn)報(bào)道服用中藥土三七可導(dǎo)致HVOD發(fā)生，原因可能與其含有吡咯烷生物堿(Pyrrolizidine alkaloids，PAs)毒性物質(zhì)損傷肝小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)。本文對(duì)我院2012年10月至2015年12月收治的6例因服用土三七導(dǎo)致HVOD患者的臨床特點(diǎn)及診治經(jīng)過(guò)進(jìn)行臨床分析，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)分析，以進(jìn)一步提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1　資料和方法

1.1一般資料選取從2012年10月至2015年12月期間于我院消化內(nèi)科住院治療的6例HVOD患者，排除Budd-Chiari綜合征、心源性肝淤血、病毒性肝硬化、Wilson病等其他原因?qū)е碌母喂δ軗p害和門靜脈高壓，同時(shí)排除結(jié)核、腫瘤及自身免疫性疾病導(dǎo)致的腹水。其中男3例，女3例，年齡47～81歲，平均年齡(61.83±12.30)歲。

1.2服用土三七情況所有病例均有土三七用藥史，服藥原因分別為外傷、氣管不適、“自我保健”、對(duì)土三七缺乏鑒別能力誤服等。6例患者起病時(shí)間為服用土三七后2 d～1個(gè)月，平均(20.33±12.03)d。

2　結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)我院6例HVOD患者均以腹水腹脹為首發(fā)表現(xiàn)，且腹水均為大量腹水，伴有乏力、惡心、食欲減退，其中2例患者有明顯腹痛。體格檢查：腹水征陽(yáng)性6例，肝腫大伴觸痛2例，鞏膜輕度黃染1例，雙下肢水腫5例。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為肝功能、血小板及凝血異常。4例患者肝功能指標(biāo)僅為輕度異常，2例氨基轉(zhuǎn)移酶升高較明顯。6例患者血小板均下降，最低可低至34×109/L。對(duì)血小板最低者進(jìn)行骨髓穿刺回報(bào)提示增生活躍骨髓像，粒、紅比例偏低，巨核細(xì)胞產(chǎn)板不良。6例患者凝血酶原時(shí)間(PT)均延長(zhǎng)，最多延長(zhǎng)8.2 s；而活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)僅有1例稍有延長(zhǎng)；所有患者D-二聚體(DD)均上升。血清肝炎病毒標(biāo)志物(甲、乙、丙、丁、戊)、自身免疫抗體譜，血清銅藍(lán)蛋白及腹水常規(guī)檢查正常，腹水培養(yǎng)陰性，體液細(xì)胞檢查未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。所有患者血清腫瘤標(biāo)志物CEA、AFP、CA199、CA724均正常，而CA125在血清及腹水中含量均顯著高于正常值。見(jiàn)表1。

表1　6例肝小靜脈閉塞病患者一般資料

注：參考區(qū)間：白蛋白：35～53 g/L;ALT：0～40 U/L；AST：5～34 U/L；ALP:40～150 U/L;TBil:3.4～20.5 μmol/L；血小板(PLT)：135～350×109/L；血小板壓積：0.11%～0.27%；PT：10.5～13.5 s；D-dimer(DD):0～252 μg/L;血清CA125:0～35 U/mL

2.3影像學(xué)檢查肝臟增強(qiáng)CT可見(jiàn)肝臟密度不均勻減低，低于同層脾臟密度，肝臟實(shí)質(zhì)強(qiáng)化不均、強(qiáng)化延遲，呈“斑片狀”改變，其中2例可見(jiàn)肝臟普遍增大，為彌漫性肝損傷。CT三維血管重建提示肝左中右靜脈均顯示不清，肝段下腔靜脈管腔變扁或狹窄，未見(jiàn)充盈缺損。其中3例行經(jīng)皮下腔靜脈造影術(shù)，結(jié)果均提示下腔靜脈及肝靜脈管腔通暢，無(wú)阻塞性病變。胃鏡提示重度食管靜脈曲張1例。6例患者因血小板減少和凝血異常以及主觀抗拒均未行肝臟穿刺病理檢查。見(jiàn)圖1。

圖1　肝臟CT結(jié)果及腔靜脈造影結(jié)果

2.4診治經(jīng)過(guò)所有患者均完善肝臟增強(qiáng)CT+三維血管重建檢查，3例完善腔靜脈造影，結(jié)合用藥史，診斷為HVOD。所有患者均囑停用土三七。予保肝，退黃，利尿，間斷放腹水，補(bǔ)充白蛋白，抑酸，保護(hù)胃黏膜等治療。有5例患者應(yīng)用速碧林(低分子肝素鈣)、參芎葡萄糖改善循環(huán)。2例患者應(yīng)用激素治療，其中1例應(yīng)用甲強(qiáng)龍40 mg靜點(diǎn)1周后好轉(zhuǎn)，1例應(yīng)用甲強(qiáng)龍80 mg靜點(diǎn)3 d后，減量為40 mg，靜點(diǎn)3 d后好轉(zhuǎn)出院。

3　討論

研究發(fā)現(xiàn)，服用含有PAs成分的中草藥是導(dǎo)致HVOD的重要原因之一[2]。目前估計(jì)有6 000多種植物含有不同結(jié)構(gòu)的PAs成分[3]。我國(guó)是中草藥使用大國(guó)，中草藥種類繁多，目前以服用土三七導(dǎo)致HVOD的病例居多，文獻(xiàn)報(bào)道統(tǒng)計(jì)至少有116例土三七所致HVOD[4]。

有毒土三七為菊科植物菊葉三七草的根或全草，其含有較高濃度的千里光寧、千里光非靈、全緣千里光堿等PAs成分[5]。PAs原始形式幾乎無(wú)毒性，但經(jīng)肝臟代謝后可生成有毒物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用土三七可成功建立大鼠HVOD模型，且在土三七所致HVOD患者的血液中均可檢測(cè)到吡咯類蛋白復(fù)合物[5-6]。相關(guān)發(fā)病機(jī)制可能為PAs在肝臟內(nèi)經(jīng)P450細(xì)胞色素酶和谷胱甘肽-S-芳香氨基轉(zhuǎn)移酶代謝，產(chǎn)生氮氧化合物和成對(duì)的吡咯環(huán)，后者烷化后可與蛋白和核酸形成結(jié)合物產(chǎn)生慢性毒性，而氮氧化合物能轉(zhuǎn)變成環(huán)氧衍生物和有毒的千里光次堿[7]。PAs還可減少肝竇內(nèi)皮細(xì)胞中的谷胱甘肽，增加氧應(yīng)激并且直接影響膠原α1轉(zhuǎn)錄和通過(guò)肝臟星形細(xì)胞，最終導(dǎo)致HVOD[8]。Zuckerman等[9]用比色法和質(zhì)譜分析法分析含PAs成分的傳統(tǒng)藥物，并用提取的物質(zhì)培養(yǎng)細(xì)胞，觀察細(xì)胞形態(tài)變化，結(jié)果顯示，肝毒性與PAs濃度成正比，高濃度時(shí)細(xì)胞壞死，低濃度時(shí)細(xì)胞凋亡。上述研究均提示PAs對(duì)肝臟的毒性作用。

土三七所致HVOD發(fā)病時(shí)間短的為3 d，長(zhǎng)的達(dá)1年，發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)短可能與服藥總劑量有關(guān)[10]。本組6例患者發(fā)病時(shí)間最短為2 d，短于文獻(xiàn)報(bào)道的最短發(fā)病時(shí)間，但患者不能提供準(zhǔn)確的服藥劑量，故不能與文獻(xiàn)病例相比較。既往文獻(xiàn)報(bào)道土三七所致HVOD主要有2種起病模式，其一為門脈高壓癥，主要表現(xiàn)為頑固性腹水，可有側(cè)支循環(huán)建立，少有上消化道出血，多數(shù)肝功能化驗(yàn)輕度異常；其二以急性肝功能損害起病，氨基轉(zhuǎn)移酶及膽紅素明顯升高，此類患者多提示有嚴(yán)重肝細(xì)胞損害，預(yù)后較差[11]。我院6例患者起病模式主要為門脈高壓癥，均以腹水腹脹為首發(fā)表現(xiàn)，且腹水均為大量腹水，經(jīng)腹水穿刺放液后迅速生成新發(fā)腹水，其中2例肝臟腫大伴觸痛?；?yàn)肝功能可見(jiàn)5例患者氨基轉(zhuǎn)移酶及膽紅素僅有輕度異常，1例女性患者氨基轉(zhuǎn)移酶升高較明顯，但膽紅素僅為輕度升高，經(jīng)治療后肝功能指標(biāo)有明顯改善。既往文獻(xiàn)研究表明，土三七對(duì)血液系統(tǒng)存在毒性作用，可降低血小板和血小板壓積，抑制血液凝血時(shí)間和血小板聚集[12]。與既往研究一致，我院6例患者存在血小板和血小板壓積減少，PT均有不同程度的延長(zhǎng)，APTT有1例延長(zhǎng)。

我院6例患者均完善肝臟增強(qiáng)CT及三維血管重建，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，CT主要表現(xiàn)為平掃肝臟實(shí)質(zhì)密度彌漫性或不均勻減低，呈斑片狀或“地圖狀”改變。動(dòng)脈期顯示部分患者肝實(shí)質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)不均勻斑片狀強(qiáng)化區(qū)。門脈期表現(xiàn)為以肝內(nèi)門靜脈小分支為中心的斑片狀或“地圖狀”強(qiáng)化，靜脈期增強(qiáng)掃描肝靜脈、下腔靜脈顯示不清或不顯示，或表現(xiàn)為細(xì)線狀[13]。6例患者均存在不同程度下肢水腫，為進(jìn)一步與Budd-Chiari綜合征鑒別，我科多次請(qǐng)放射科會(huì)診閱片后，均未發(fā)現(xiàn)下腔靜脈與肝靜脈梗阻，且有3例完善經(jīng)皮下腔靜脈造影術(shù)，結(jié)果均提示下腔靜脈及肝靜脈管腔通暢，無(wú)阻塞性病變。HVOD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為病理組織學(xué)檢查，其病理特征為肝小葉內(nèi)直徑<300 μm的中央靜脈和小葉下靜脈內(nèi)皮損傷、內(nèi)膜腫脹、內(nèi)膜增生增厚和纖維化，小靜脈閉塞。由于肝臟病變組織分布不均勻且穿刺存在出血等風(fēng)險(xiǎn)，我院6例患者均未能完善病理檢查，故HVOD診斷主要依賴于服藥史及CT檢查。

HVOD目前沒(méi)有特效療法，重度HVOD死亡率高達(dá)98%[14]。治療上除停止服用土三七外，多為護(hù)肝、降黃、補(bǔ)充白蛋白、利尿、糾正電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡等對(duì)癥支持治療。激素在治療HVOD方面有一定療效，激素具有改善肝小靜脈及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞炎性反應(yīng)的作用，從而減少內(nèi)皮細(xì)胞及肝細(xì)胞壞死[15]。我院有2例患者應(yīng)用激素治療，均可見(jiàn)癥狀緩解。由于目前文獻(xiàn)報(bào)道多為散發(fā)病例報(bào)道，缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，故激素治療HVOD的效果仍需大量研究證實(shí)。目前報(bào)道抗凝、改善循環(huán)藥物有一定療效[15-16]。鑒于HVOD梗阻部位在肝小靜脈，故抗凝治療可能起到改善局部血液回流的作用。抗凝藥物，如低分子肝素，具有抗血小板聚集，防止血栓形成的作用，但存在出血風(fēng)險(xiǎn)。我院5例患者應(yīng)用速碧林(低分子肝素鈣)抗凝治療后均有緩解，且應(yīng)用速碧林后血小板呈上升趨勢(shì)。亦有報(bào)道，早期進(jìn)行溶栓治療有一定的療效，去纖苷是最被認(rèn)可的藥物，具有抗血栓形成，改善局部貧血及抗炎性反應(yīng)，保護(hù)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的作用，且不引起出血[17]。但有部分臨床及實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，土三七對(duì)凝血功能有抑制作用，因此有人對(duì)抗凝治療提出質(zhì)疑[12,18]。我院6例患者也存在血小板減少及凝血時(shí)間延長(zhǎng)的現(xiàn)象。故抗凝溶栓藥物的使用是否妥當(dāng)需要更多的研究來(lái)證明。

綜上所述，土三七極易與三七等其他中藥混淆，應(yīng)加強(qiáng)宣傳力度，提高群眾對(duì)中藥的鑒別力，減少因誤服導(dǎo)致疾病發(fā)生的可能性。土三七所致HVOD癥狀表現(xiàn)無(wú)特異性，診斷疾病時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史及既往服用藥物情況，增強(qiáng)CT及血管造影仍是目前主要的診斷手段。治療仍無(wú)特異治療方法，抗凝治療存在爭(zhēng)議。

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Clinical analysis and literature study on 6 cases of hepatic veno-occlusive disease caused by herbal soil notoginseng

ZHANG Ya-jie,WANG Ying-hou,TIAN Feng

(Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

ObjectiveTo explore the pathogenesis,clinical manifestations,diagnosis and treatment methods of hepatic venous occlusion disease (HVOD) caused by herbal soil notoginseng.MethodsThe clinical characteristics and treatment of 6 patients diagnosed with HVOD caused by soil notoginseng in our hospital were retrospectively analyzed.ResultsAscites and abdominal distension were the main clinical manifestations in all the 6 cases,accompanied by fatigue,nausea,anorexia,double lower limbs swelling and mild jaundice at the same time.ConclusionVast ascites is the prominent clinical manifestation.Enhanced CT and interventional angiography imaging examination are valuable for diagnosis and differential diagnosis.Currently there is no specific treatment method,and anticoagulant therapy is controversial.Enhancing the patient′s ability to identify traditional herbal medicine and rationally using drugs can reduce the occurrence of disease.

Soil notoginseng;Pyrrolizidine alkaloids;Hepatic veno-occlusive disease

2016-03-20

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽(yáng) 110004

10.14053/j.cnki.ppcr.201609021