李永慶　肖光文　張?jiān)擂r(nóng)　曾建勛　劉平航

[摘要]觀察瑞芬太尼對(duì)老年下肢骨科手術(shù)患者炎性細(xì)胞因子水平和術(shù)后認(rèn)知功能的影響，為降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）的發(fā)生提供理論參考。術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是老年患者在全麻術(shù)后常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)以焦慮、精神錯(cuò)亂、記憶受損和人格改變等為主，是患者術(shù)后出現(xiàn)人格、社交和認(rèn)知能及技巧的變化。瑞芬太尼作為一種新型阿片類鎮(zhèn)痛藥，其良好的可控性和鎮(zhèn)痛效果，目前廣泛應(yīng)用于全麻誘導(dǎo)和全麻術(shù)中和術(shù)后維持鎮(zhèn)痛中。目前，對(duì)于運(yùn)用瑞芬太尼術(shù)中或術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)老年患者POCD影響的研究甚少，骨科手術(shù)的相關(guān)研究更是一片空白。本研究旨在通過(guò)觀察老年骨科手術(shù)患者術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用瑞芬太尼和芬太尼鎮(zhèn)靜對(duì)患者術(shù)后認(rèn)知功能和圍術(shù)期炎性細(xì)胞因子水平的影響，為對(duì)老年人手術(shù)特別是骨科下肢手術(shù)術(shù)中及術(shù)后鎮(zhèn)痛的用藥提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]瑞芬太尼；認(rèn)知功能障礙；下肢骨科手術(shù)

1.資料和方法

1.1研究對(duì)象

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，術(shù)前簽署知情同意書(shū)。選擇2015年2月至2016年1月我院擇期擬行下肢骨科手術(shù)患者60例（女32，男28），平均（68±3）歲，體重平均（57±6）Kg，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)。其中膝關(guān)節(jié)病變14例，踝關(guān)節(jié)病變19例，脛腓骨骨折13例，髕骨骨折14例。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心理疾病、術(shù)前長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥；有嚴(yán)重的聽(tīng)力或視力障礙；酗酒；藥物依賴；帕金森病；文盲以及在語(yǔ)言上無(wú)法與醫(yī)師交流者。將患者均分為二組：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各30例，兩組在年齡、性別、體重及病情等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2麻醉方法

所有患者手術(shù)當(dāng)日入室后，開(kāi)放靜脈通路，行全麻檢測(cè)，包括心電圖、無(wú)創(chuàng)血壓、脈搏氧飽和度，且在誘導(dǎo)前靜脈注乳酸林格氏液8～10mL/kg，術(shù)中根據(jù)情況補(bǔ)充晶體（乳酸林格液）和膠體液（羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液）。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均術(shù)前肌肉注射給予阿托品0.5mg魯米那100mg。麻醉誘導(dǎo)順序靜脈給予患者：咪達(dá)唑侖0.05mg/kg，芬太尼0.5pg/kg，維庫(kù)溴銨0.15 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg。麻醉維持采用靜脈復(fù)合全麻，實(shí)驗(yàn)組：丙泊酚5 mg/kg/h泵注，瑞芬太尼0.15ug/kg/min泵注，維庫(kù)溴銨2-4 mg/h；對(duì)照組：丙泊酚5 mg/kg/h泵注，芬太尼2ug/kg/h，泵注，維庫(kù)溴銨2-4mg/h。術(shù)中維持血壓和心率平穩(wěn)。術(shù)中血壓低于85/50或低于基礎(chǔ)值30%，給麻黃堿10mg/次，心率低于50次/分給阿托品0.3/次。手術(shù)結(jié)束30min后，實(shí)驗(yàn)組予以鎮(zhèn)痛泵瑞芬太尼1mg+托烷司瓊5mg加生理鹽水至100mL，持續(xù)劑量：2mL/h，PCA劑量：1.5mL/次，負(fù)荷量：5mL；對(duì)照組予以鎮(zhèn)痛泵芬太尼1mg+托烷司瓊5mg加生理鹽水至100mL，持續(xù)劑量：2mL/h，PCA劑量：2mL/15min，負(fù)荷量：5mL。

2.結(jié)果

2.1各時(shí)點(diǎn)血清NSE、S100B、IL-1B、TNF-a濃度的變化

見(jiàn)表1。

2.2MMSE評(píng)分及POCD發(fā)生情況

見(jiàn)表2。

3.討論

近年來(lái)，隨著外科手術(shù)和麻醉技術(shù)的快速發(fā)展，選擇性外科手術(shù)死亡率大大的降低，而焦點(diǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)移到關(guān)注大腦、心臟等并發(fā)癥的發(fā)生上來(lái)，POCD是外科手術(shù)后大腦神經(jīng)學(xué)損傷的主要表現(xiàn)之一。POCD是患者術(shù)后出現(xiàn)的人格、社交和認(rèn)知能力及技巧的變化，以精神錯(cuò)亂、焦慮、記憶受損及人格改變?yōu)榕R床表現(xiàn)，特別是老年患者術(shù)后常常出現(xiàn)。多數(shù)患者POCD表現(xiàn)為一過(guò)性，但仍有部分患者POCD表現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)間性，甚至少數(shù)患者出現(xiàn)永久性的認(rèn)知功能損害。POCD的發(fā)病機(jī)制涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)紊亂，但目前仍不完全明確。主要的原因可能跟患者年齡、基礎(chǔ)疾病等病人因素，手術(shù)大小、時(shí)間及類型等手術(shù)因素，麻醉的方式及麻醉用藥等麻醉因素有關(guān)。以上因素年齡是唯一明確和POCD有關(guān)的因素。

NSE存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，是一種神經(jīng)系統(tǒng)特異性蛋白質(zhì)，通常是在腦氧代謝失衡或腦功能損傷后因?yàn)樯窠?jīng)元細(xì)胞膜通透性增大而從細(xì)胞中釋放進(jìn)入腦脊液中，然后通過(guò)破壞的血腦屏障而進(jìn)入血液系統(tǒng)。研究表明，腦損傷患者血清及腦脊液中NSE的濃度顯著升高，其含量變化密切與腦損傷的程度相關(guān)，又因其理化性質(zhì)相當(dāng)穩(wěn)定，因此可作為判斷腦損傷嚴(yán)重程度和預(yù)后的敏感指標(biāo)。S100B蛋白是一種鈣結(jié)合蛋白，主要分布于神經(jīng)系統(tǒng)的星狀膠質(zhì)細(xì)胞中，是星狀膠質(zhì)細(xì)胞激活的重要標(biāo)志之一。S100B蛋白是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，但過(guò)量表達(dá)會(huì)惡化神經(jīng)系統(tǒng)炎癥而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。正常成人僅由星狀膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生少量S100B蛋白，其難以通過(guò)血腦屏障，故S100B蛋白在血中含量極低，其血漿含量變化也與腦損傷程度密切相關(guān)，是腦損害的另一個(gè)敏感指標(biāo)。手術(shù)和麻醉等創(chuàng)傷因素引發(fā)的圍術(shù)期炎性反應(yīng)，可產(chǎn)生大量的炎癥因子如IL-1B、TNF-a和IL-6等，這些炎癥因子經(jīng)經(jīng)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，可導(dǎo)致腦組織發(fā)生炎性改變，使細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)，神經(jīng)元細(xì)胞水腫，影響突觸問(wèn)遞質(zhì)的傳遞，從而干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳播；它們也可激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)一步分泌多種炎癥因子、趨化因子而增加炎性反應(yīng)而進(jìn)入一個(gè)正反饋的惡性循環(huán)；小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的活性氧及神經(jīng)毒素，還可對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生損傷作用，海馬區(qū)的神經(jīng)元功能受到抑制則可能出現(xiàn)認(rèn)知功減退。臨床研究顯示，老年骨科患者術(shù)后POCD發(fā)生時(shí)會(huì)伴隨血中IL-6和TNF-a表達(dá)的增強(qiáng)。Terrando等研究證明預(yù)防性地給予抗TNF抗體，可減少認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。最近又有研究顯示，中樞腦池內(nèi)給予TNF-a抗體同樣降低認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。由此可見(jiàn)IL-6和TNF-a等炎性因子也與POCD的發(fā)生密切相關(guān)。

綜上所述，瑞芬太尼可以明顯的改善老年骨科下肢手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能，降低POCD的發(fā)生，這可能與有效降低骨科下肢手術(shù)患者術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)及炎性反應(yīng)，從而減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷有關(guān)。