孔微微　劉緒華　曹　紅　李　軍

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科，浙江溫州325027

HMGB1與小膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展

孔微微劉緒華曹紅李軍▲

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科，浙江溫州325027

高遷移率族蛋白B1（High mobility group box protein-1，HMGB1）和小膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）疾病的發(fā)生發(fā)展中起了重要的作用。HMGB1不但參與了其神經(jīng)炎癥的過程，并能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ清除。通過受體結(jié)合激活了NF-κB軸信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，釋放大量炎癥介質(zhì)和轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，加重了AD的炎癥反應(yīng)，但有研究表明不同轉(zhuǎn)錄因子有不同作用，如P50敲除具有保護(hù)作用，但P65激活也具有保護(hù)作用。HMGB1通過緊密結(jié)合Aβ42，使Aβ42處于穩(wěn)定的寡聚體狀態(tài)，減弱小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ42清除的能力。Aβ可直接與小膠質(zhì)細(xì)胞上TLR結(jié)合，尤其是TLR2、TLR4，可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子和趨化因子，正反饋促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活以及對(duì)Aβ的清除。HMGB1和小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ清除之間失衡也是AD發(fā)生及進(jìn)展的重要原因之一，因此HMGB1可能成為治療AD的一種新的靶標(biāo)。

阿爾茲海默病；β-淀粉樣蛋白；小膠質(zhì)細(xì)胞；高遷移率族蛋白B1

［Abstract］High mobility group protein B1（HMGB1）and microglia play an important role in Alzheimer's disease（AD）development.HMGB1 not only involve in the process of the inflammation of the nerve，and can inhibit the removal of Aβ.With combining the receptor，HMGB1 can activate a cascade of NF-κB signal pathway，promote gene transcription and expression，release lots of inflammatory mediators and transcription products，aggravate the inflammatory reaction in AD.But some studies have shown that different transcription factors have different effects，such as P50 knocked has a protective effect，but p65 activated also have a protective effect.HMGB1 tight binding of Aβ42，which make the Aβ42 in a stable state of the oligomer，weakening the ability of remove the Aβ42 in microglia.Aβ can be directly combined with TLR in microglia，especially TLR4 and TLR2，which can promote the secretion of various cytokines and chemokines，and positive feedback to promote the activation of the removal of Aβ in microglia.The imbalance between HMGB1 and microglia in Aβ clearance is one of the important reasons for the occurrence and progression of AD.Therefore，HMGB1 may be a novel therapeutic target for the treatment of AD.

［Key words］Alzheimer's disease；Beta amyloid；Microglia；High mobility group box protein-1

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是引起老年性癡呆的最常見原因之一，預(yù)計(jì)患病率將在2050年增加約50%［1］，AD已嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量。AD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有退行性、致死性、進(jìn)行性發(fā)展的特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知障礙和記憶功能紊亂［2］，自理能力進(jìn)行性減退，并伴有行為障礙和各種精神神經(jīng)癥狀。但是迄今AD的病因和發(fā)病機(jī)制仍不清楚。

AD的一個(gè)病理學(xué)特征是細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）的沉積并形成老年斑（senile phques，SP），激活的小膠質(zhì)細(xì)胞與其有關(guān)［3］。隨著神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)元的損失，AD的發(fā)病機(jī)制包括氧化損傷、突觸變性、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元死亡。根據(jù)一些臨床試驗(yàn)的報(bào)道［5］，對(duì)AD小鼠模型進(jìn)行免疫療法中發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的清除起到了一定的作用。且在AD典型病例的缺血皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了活性小膠質(zhì)細(xì)胞的大量積聚和老年斑的減少［6］。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的清除作用被認(rèn)為是腦內(nèi)Aβ清除機(jī)制之一［7］。有相關(guān)報(bào)道指出高遷移率族蛋白B1（high mobility group box protein-1，HMGB1）與老年斑有關(guān)，并且在AD大腦中HMGB1的含量升高［8］時(shí)，可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的清除，從而參與了AD的病理過程［9］。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬功能失調(diào)可能由細(xì)胞外Aβ板塊中積聚的HMGB1引起，這可能對(duì)AD的病程進(jìn)展起到重要的作用。

1　HMGB1

1.1 HMGB1的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

HMGB1是壞死細(xì)胞所釋放的的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，具有兩個(gè)同源結(jié)構(gòu)域，A-box和B-box，B-box是引起炎性反應(yīng)的功能結(jié)構(gòu)域和晚期糖化終產(chǎn)物受體（RAGE）結(jié)合域，而A-box對(duì)B-box有一定的拮抗作用［10］。HMGB1作為炎癥刺激激活的單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌釋放大量炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-8、MIP-1等［11-14］，而炎癥細(xì)胞因子又反過來促進(jìn)HMGB1的分泌，形成了一個(gè)正反饋環(huán)路，使炎癥反應(yīng)不斷得以放大、加重，這種正反饋效應(yīng)對(duì)炎性反應(yīng)的維持起到了相當(dāng)重要的作用，因而促進(jìn)了慢性炎癥的發(fā)生［15］。

HMGB1存在于真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，還可在兩者之間自由穿梭，且呈細(xì)胞周期依賴性。除了參與DNA復(fù)制、重組、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)外，還參與了李炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化、細(xì)胞增生、組織再生、腫瘤發(fā)展等過程［16，17］。

1.2 HMGB1的受體及相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

HMGB1的識(shí)別及跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)需要一系列分子的參與（圖1），其受體主要是晚期糖基化終產(chǎn)物（RAGE）和Toll樣受體等［18］。

圖1　HMGBl與其受體的作用途徑

RAGE（receptor for advanced glycation end products）是一種多配體受體，屬于免疫球蛋白超家族，廣泛存在于體內(nèi)多種細(xì)胞表面［19］，而HMGB1和淀粉樣蛋白Aβ也是其的主要受體之一。研究表明［20］，HMGB1與Aβ結(jié)合后能有效抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的清除及降解。增多的Aβ能與RAGE結(jié)合也啟動(dòng)了RAGE/ NF-κB軸的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。同時(shí)，HMGB1與RAGE結(jié)合后產(chǎn)生大量氧自由基，激活I(lǐng)κB激酶，使IκB磷酸化并解離，使NF-κB具有活性。NF-κB又與TNF-α、IL-1、IL-6等多種細(xì)胞因子的基因啟動(dòng)子特異性結(jié)合，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，其靶基因產(chǎn)物又反過來激活NF-κB，誘發(fā)級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)。因此，NF-κB通過RAGE的過度表達(dá)形成一個(gè)正反饋循環(huán)［21］。有研究表明［22］，HMGB-1在P50敲除的小鼠具有保護(hù)效應(yīng)，且表明HMGB-1結(jié)合后引起RAGE/NF-κB軸NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路具有正向調(diào)節(jié)線。相反，NF-κB信號(hào)通路，特別是p65激活，也參與了破壞神經(jīng)元效應(yīng)［23］。這個(gè)現(xiàn)象可能是由于NF-κB蛋白是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合家庭（p50、p65，P52，c-Rel、RelB）成員，可以結(jié)合形成異源二聚體和不同組成的同型二聚體，從而可以在一個(gè)給定的細(xì)胞類型和產(chǎn)生不同的甚至相反的功能激活的差異［21，22］。

1.3 Toll樣受體（TLR）及相關(guān)通路

TLR（Toll-like receptor）是一類天然免疫受體，通過對(duì)不同外源性的配體結(jié)合后，并引發(fā)一系列不同途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而導(dǎo)致大量炎性介質(zhì)（如IL-12、IL-8和IL-23）的釋放，在非特異性免疫中起著重要作用。目前發(fā)現(xiàn)與HMGB1相關(guān)的TLR主要是TLR2、TLR4、TLR9［24］，其中TLR4是內(nèi)毒素的主要受體，而TLR2對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的組分和真菌起反應(yīng)［25］。TLR2作為血源性病原體及炎性細(xì)胞因子的靶向目標(biāo)。TLR2存在于動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞以及其他細(xì)胞中的造血譜系。TLR2可以介導(dǎo)不同的信號(hào)路徑所導(dǎo)致NF-κB的活化和核易位。TLR4是介導(dǎo)內(nèi)毒素/脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）應(yīng)答的最主要受體，主要表達(dá)在參與宿主防御功能的細(xì)胞上，介導(dǎo)病原相關(guān)分子模式的識(shí)別，TLR4也有報(bào)道在神經(jīng)退行性疾病中起作用，包括阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥和帕金森?。?6］。HMGB1與其結(jié)合后激活TLR4/NF-κB信號(hào)通路，主要通過髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）非依賴的信號(hào)通路和MyD88依賴的信號(hào)通路［27］來參與NF-κB的活化。

2　小膠質(zhì)細(xì)胞

小膠質(zhì)細(xì)胞占所有膠質(zhì)細(xì)胞的5%～10%，具有吞噬功能，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的免疫效應(yīng)細(xì)胞。在正常情況下呈靜息狀態(tài)，形態(tài)為胞體小和細(xì)胞突起多。當(dāng)受到某種信號(hào)刺激后，激活為活化型小膠質(zhì)細(xì)胞，呈“阿米巴狀”，其胞體呈圓形，體積增大，細(xì)胞突起縮小甚至消失，具有吞噬功能，對(duì)正常免疫應(yīng)答起重要作用，吞噬堆積的碎片及消除損傷細(xì)胞［28］。但是在酸性環(huán)境改變，小膠質(zhì)細(xì)胞粘附和形態(tài)變化不大，且呈現(xiàn)短暫下降，相對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞而言，繼續(xù)發(fā)揮其清道夫的作用［29］。

2.1 AD中小膠質(zhì)細(xì)胞的作用

小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元突觸的損傷和異常積累蛋白質(zhì)的免疫應(yīng)答，是阿爾茨海默病的基本特征。與正常腦組織相比，AD病理顯示許多激活的小膠質(zhì)細(xì)胞主要聚集在斑塊的內(nèi)部及周圍?？扇苄訟β可活化小膠質(zhì)細(xì)胞，致大量的神經(jīng)炎性細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)釋放，包括MHC-Ⅰ類和Ⅱα、TNF-α、IL-6、IL-1、IFN-γ，α，GM-CSF、MCP-1、iNOS、NO、CD40、等［30］。通常情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞通過有效清除細(xì)胞外和早期斑塊內(nèi)的Aβ，以保持Aβ的產(chǎn)生和清除之間的平衡。然而，隨著不溶性Aβ在斑塊內(nèi)大量聚集，顯著增加小膠質(zhì)細(xì)胞的活化及遷移能力，同時(shí)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)其炎癥表面標(biāo)志物CD45、CD36及CD40。在AD的后期，神經(jīng)系統(tǒng)炎癥又會(huì)反饋引起大量活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和補(bǔ)體的參與，而這些過多的補(bǔ)體及不適當(dāng)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞加重了神經(jīng)元細(xì)胞突觸的減少，加重了AD的神經(jīng)病理過程和炎癥反應(yīng)［31］。而其中小膠質(zhì)細(xì)胞上存在大量的TLR，其在Aβ沉積導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞激活和清除Aβ的過程中發(fā)揮了重要作用。

2.2 TLR在AD患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞激活中的作用

小膠質(zhì)細(xì)胞上存在著大量的TLR受體，而TLR是非特異性免疫反應(yīng)中識(shí)別病原體的模式識(shí)別受體，Aβ沉積與TLR結(jié)合后，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞激活。也有認(rèn)為TLR參與了AD小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化和調(diào)節(jié)。纖維性Aβ可以直接與TLR2、TLR4和CD14誘導(dǎo)作用，在AD開始階段可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子、趨化因子以及對(duì)Aβ吞噬作用，但在后期增加及加速神經(jīng)元凋亡［32］。無(wú)論是AD動(dòng)物模型還是臨床患者上，發(fā)現(xiàn)CD14、TLR2和TLR4的表達(dá)均會(huì)增高［33］。Richard等［34］研究發(fā)現(xiàn)在海馬腦片內(nèi)注射Aβ確實(shí)會(huì)增加TLR2基因的表達(dá)。Frank等［35］研究發(fā)現(xiàn)聚集淀粉樣蛋白斑周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)TLR4和TLR2 mRNA含量增高。有研究認(rèn)為［36］，通過功能封siRNA基因沉默或者閉抗體技術(shù)抑制TLR4或TLR2，能作為治療靶點(diǎn)，能夠有效阻止小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，TNF-α和IL-6的產(chǎn)生。神經(jīng)干細(xì)胞移植后，APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠明顯改善認(rèn)知障礙，并通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞上TLR4介導(dǎo)的炎癥通路激活［37］。有研究表明［38］經(jīng)過Aβ預(yù)處理的野生型小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)具有明顯神經(jīng)毒性，而預(yù)處理的CD-14或者TLR-4缺失的小膠質(zhì)細(xì)胞不再有神經(jīng)毒性，證明TLR參與了Aβ激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放神經(jīng)毒性介質(zhì)的過程。

2.3 TLR在小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ中的作用

TLR和CD14相互作用共同參與了小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ蛋白的過程。TLR2和TLR4也是纖維化Aβ激活小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用所必需的［39］。雖然在TLR與Aβ結(jié)合后，早期小膠質(zhì)細(xì)胞能夠有效吞噬AD形成的Aβ和破損的神經(jīng)元；但在AD晚期，由于Aβ的不斷累積導(dǎo)致了小膠質(zhì)細(xì)胞大量釋放炎癥介質(zhì)和Aβ清除機(jī)制的基因下調(diào)［40］。

3　AD中HMGB1與小膠質(zhì)細(xì)胞的關(guān)系

小膠質(zhì)細(xì)胞在AD的病程進(jìn)展中起到了“雙刃劍”的作用。在AD發(fā)病早期，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)起到保護(hù)作用，能夠清除Aβ。RAGE、TLR2、TLR4在AD小膠質(zhì)細(xì)胞的激活及Aβ清除過程中發(fā)揮著重要作用［41，42］。與此同時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生許多促炎因子和免疫介質(zhì)從而為AD的病程進(jìn)展創(chuàng)造了一個(gè)神經(jīng)毒性的環(huán)境［43，44］。最近的研究［45］指出HMGB1是造成神經(jīng)退行性疾病的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素。在AD中，細(xì)胞外的HMGB1通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用和穩(wěn)定Aβ低聚體從而有助于AD的病程進(jìn)展。在P35敲除的小鼠上，在海馬區(qū)可以發(fā)現(xiàn)Aβ沉積的區(qū)域能引起大量的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，且小膠質(zhì)細(xì)胞的浸潤(rùn)可能導(dǎo)致可溶性高遷移率族蛋白B1（HMGB1）分泌增加［46］。Takata等［8］發(fā)現(xiàn)在AD模型中，大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞能吞噬Aβ42以及HMGB1抑制吞噬作用。是通過HMGB l通過緊密結(jié)合Aβ42，使Aβ42處于穩(wěn)定的寡聚體狀態(tài)，減弱小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ42清除的能力。而在其隨后研究中發(fā)現(xiàn)，給予外源性的HMGB1使小膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)中Aβ40增加后，其延遲期降解，導(dǎo)致其胞外的Aβ沉積，表明在積累Aβ斑塊細(xì)胞外HMGB1引起的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能異常是AD重要形成原因之一［20］。Mazarati等［45］發(fā)現(xiàn)在AD神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，高水平狀態(tài)的HMGB l可介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)變性疾病的發(fā)生。且HMGB1是通過RAGE和TLRs介導(dǎo)的［47］產(chǎn)生的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。

在AD早期可出現(xiàn)HMGB1含量增加，與其受體（RAGE和TLR）結(jié)合后，可識(shí)別及跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)NF-κB的通路，引起大量炎癥介質(zhì)釋放，并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的清除和增強(qiáng)Aβ的神經(jīng)毒性。而小膠質(zhì)細(xì)胞可通過其TLR受體激活，吞噬過多沉積Aβ。兩者之間失衡也是AD發(fā)生及進(jìn)展的重要原因。因此HMGB1可能成為治療AD的一種新的靶標(biāo)。

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HMGB1 and microglia in the role of in the development and progression of Alzheimer's disease

KONG WeiweiLIU XuhuaCAO HongLI Jun
Department of Anesthsiology，the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou 325027，China

圖1　原發(fā)性肝癌動(dòng)脈期（見內(nèi)文第28頁(yè)）

圖2　原發(fā)性肝癌門靜脈期（見內(nèi)文第28頁(yè)）

圖3　原發(fā)性肝癌實(shí)質(zhì)期（見內(nèi)文第28頁(yè)）

圖4　TGF-β1在小鼠肺纖維化中的表達(dá)（SP×400）（見內(nèi)文第32頁(yè)）

圖5　α-SMA在小鼠肺纖維化中的表達(dá)（SP×400）（見內(nèi)文第32頁(yè)）

圖6　32例兒童及青少年鼻咽癌生存曲線（見內(nèi)文第71頁(yè)）

圖7、8　為同一上頜竇內(nèi)兩種分隔。同一病例不同層面冠狀位圖像，分別顯示出右側(cè)上頜竇內(nèi)存在兩種分隔，即垂直矢狀分隔（圖7）及水平分隔（圖8）；同時(shí)顯示對(duì)側(cè)上頜竇及雙側(cè)篩竇內(nèi)炎癥改變（見內(nèi)文第101頁(yè)）

圖9　垂直冠狀分隔橫斷面圖像顯示左側(cè)上頜竇的冠狀分隔（見內(nèi)文第101頁(yè)）

圖10、11　為垂直矢狀分隔。同一病例，左側(cè)上頜竇垂直矢狀分隔在橫斷面顯示為鼻竇前壁骨嵴樣突起（圖10白箭），多平面重組（MPR）冠狀位顯示出竇內(nèi)分隔全貌（圖11）（見內(nèi)文第101頁(yè)）

圖12、13　為水平分隔。圖12顯示雙側(cè)上頜竇內(nèi)的水平分隔，可見雙側(cè)上頜竇下方的分隔腔開口于中鼻道；同時(shí)可見雙側(cè)上頜竇內(nèi)的炎癥改變；圖13另一例病例顯示雙側(cè)上頜竇內(nèi)的水平分隔，可見雙側(cè)上頜竇上方的分隔腔開口于中鼻道；同時(shí)可見雙側(cè)上頜竇內(nèi)各分隔腔內(nèi)的炎癥改變（見內(nèi)文第101頁(yè)）

圖14　斜行分隔橫斷位顯示左側(cè)上頜竇內(nèi)的斜行分隔（見內(nèi)文第101頁(yè)）

R749.16

A

1673-9701（2016）22-0164-05

2016-06-13）

國(guó)家自然科學(xué)基金（81271204）；浙江省公益技術(shù)應(yīng)用研究計(jì)劃項(xiàng)目（2016C37098）