蔣軍榮 徐峰 柯中爐

[摘要] 具有二芳基甲基哌嗪的化合物具有廣泛的藥理活性，包括抗組胺、抗腫瘤、抗高血壓、抗偏頭痛等，通過整理文獻(xiàn)，本文對近年來發(fā)表的二芳基甲基哌嗪化合物的藥理活性研究文獻(xiàn)進(jìn)行整理和分析，為深入開展以含有二芳基甲基哌嗪結(jié)構(gòu)為創(chuàng)新新藥研究提供信息。

[關(guān)鍵詞] 二芳基甲基哌嗪；藥物；藥理活性

[中圖分類號] R962 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（b）-0032-04

Pharmacological activities and development of Diarylmethyl Piperazine derivatives

JIANG Junrong XU Feng KE Zhonglu

R&D Centre of Biochemistry Pharmacy， Taizhou Vocational & Technical College， Zhejiang Province， Taizhou 318000， China

[Abstract] The structural fragment of Diarylmethyl Piperazine derivatives have multiple pharmacological activities， including antihistaminie， antitumor， antihypersive， antimigraine and so on. This article summarizes and analyzes the study literatures on the pharmacological activity of diarylmethyl piperazine derivatives published in recent years so as to provide information for studies on new drugs of diarylmethyl piperazine derivatives on the basis of the pharmacological activity.

[Key words] Diarylmethyl piperazine derivatives； Drug； Pharmacological activities

哌嗪是許多重要藥物的結(jié)構(gòu)片斷，在哌嗪的1、4位引入不同的取代基可產(chǎn)生多種不同的藥理活性，二芳基甲基哌嗪就是在哌嗪的1位引入二芳基甲基，在4位引入其他取代基的。綜合幾年來的藥物發(fā)現(xiàn)，具有二芳基甲基哌嗪結(jié)構(gòu)的藥物主要集中在抗組胺、抗腫瘤、抗高血壓、抗偏頭痛等方面[1]。本文將針對該類化合物的藥理作用、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、代表性藥物做簡要介紹。

1 抗炎及抗過敏藥

抗炎及抗過敏藥物是臨床中廣泛使用的品種，主要用于人體免疫系統(tǒng)變應(yīng)性疾病的脫敏治療。近年來，隨著過敏性疾病發(fā)病率的不斷上升，抗炎及抗過敏藥物的用藥量也呈增長趨勢。在眾多的抗炎及抗過敏藥物中，其中相當(dāng)一部分藥物都具有二芳基甲基哌嗪結(jié)構(gòu)[2-3]。見圖1。

西替利嗪（Cetirizine）是美國輝瑞、比利時(shí)聯(lián)合化工集團(tuán)UCB公司開發(fā)的第二代抗組胺藥物[4-5]。西替利嗪具有長效選擇性抗H1受體的作用，且無鎮(zhèn)靜作用，一上市就取得了不錯(cuò)的銷售業(yè)績。在2003年全球市場突破20億美元，是歐洲市場銷售最多的抗過敏藥物。2002年在國內(nèi)大城市抗組胺藥品中占42.1%的市場份額。2001年UCB公司在德國率先推出了左旋西替利嗪（Levocetirizine），在相關(guān)的研究實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，左旋西替利嗪具有無鎮(zhèn)靜、嗜睡等副作用，其抗組胺活性又與西替利嗪相當(dāng)，臨床上比西替利嗪具有更高的藥效、更好的安全性。安其敏（Buclizine）能降低機(jī)體對組胺的反應(yīng)，并對迷走神經(jīng)及前庭神經(jīng)有抑制作用，作用強(qiáng)而持久，另具有一定的安定和鎮(zhèn)吐作用[6]。敏克靜（Meclizine）有制止變態(tài)反應(yīng)性及暈動病所致嘔吐。其作用遠(yuǎn)較苯海拉明持久，可維持12～24 h[7]。

乙氟利嗪（Efletirizine）是由比利時(shí)UCB SA公司研制開發(fā)的三代選擇性組胺H1 受體拮抗劑，現(xiàn)已完成Ⅲ期臨床研究。無明顯抗5-羥色胺和抗膽堿作用，中樞抑制作用較小，沒有發(fā)現(xiàn)心臟不良反應(yīng)，可以更好地控制過敏性鼻炎的癥狀，同時(shí)還對蕁麻疹、過敏性皮炎以及瘙癢癥有較好的療效，目前上市前景良好[8]。其他具有二芳基甲基哌嗪類結(jié)構(gòu)的抗炎及抗過敏藥物還有：氯環(huán)利嗪（Chlorcyclizine）[9]，用于枯草熱、蕁麻疹、支氣管哮喘和鎮(zhèn)吐；奧沙米特（Oxatomide）[10-11]，能選擇性阻滯H1受體，常用于治療哮喘、過敏性鼻炎、結(jié)膜炎、蕁麻疹等；苯甲嗪（Cyclizine），常用于妊娠、術(shù)后、藥物嘔吐和暈動癥引起的惡心、嘔吐；他戈利嗪（Tagorizine），既是H1受體抑制劑，也是5-脂氧合酶的抑制劑，曾進(jìn)行過Ⅲ期臨床研究，但現(xiàn)已因不明原因退出；去氯羥嗪（Decloxizine），用于支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、蕁麻疹等；羥嗪（Hydroxyzine）[12]用于輕度的焦慮、緊張、情緒激動狀態(tài)以及絕經(jīng)期的焦慮和不安等精神和神經(jīng)癥狀；氯苯桂嗪（Chlocinizine）用于各種過敏性疾病；依托羥嗪（Etodroxizine），具有鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥作用；氟曲尼嗪（Flotrenizine）[13]具有抗過敏性及止吐作用。

2 降血壓藥

早在20世紀(jì)70年代，桂利嗪（Cinnarizine）和氟桂利嗪（Flunarizine）作為二苯基甲基哌嗪類鈣拮抗劑上市銷售。這些藥物能直接作用于血管平滑肌，擴(kuò)張血管。經(jīng)過40余年的發(fā)展，市場上陸續(xù)推出了具有降壓作用的二芳基甲基哌嗪類藥物。桂利嗪主要用于腦血栓形成、腦栓塞、腦動脈硬化、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血恢復(fù)期、腦外傷后遺癥、內(nèi)耳眩暈癥、冠狀動脈硬化及末梢循環(huán)不良引起的疾病等。氟桂利嗪主要用于治療缺血性腦血管病、記憶力減退、眩暈、耳鳴、外周血管病、血管性偏頭痛等[14-15]。雙苯氟嗪（Dipfluzine）能選擇性擴(kuò)張腦血管，作用強(qiáng)于氟桂利嗪、桂利嗪，具有抗血栓﹑缺血性腦損傷，改善缺血性腦水腫和改善記憶障礙等作用[16]。苯拉利嗪（Belarizine）作用類似于桂利嗪。布替利嗪（Buterizine）是血管擴(kuò)張藥[17]。

為了得到能長效降壓的鈣抗拮劑，1995年Shinuama H等[18-20]在結(jié)構(gòu)改造中根據(jù)拼合原理將二氫吡啶類化合物和二苯基哌嗪類化合物連接在一起，成功地合成了馬尼地平（Manidipine，AE0047，Watanidipine），馬尼地平是日本武田藥品工業(yè)株式會社開發(fā)的第3代二氫吡啶類鈣通道拮抗藥，具有擴(kuò)張血管的作用，主要用于中度原發(fā)性高血壓。目前該藥正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究，其特點(diǎn)是長效、高效，同時(shí)由于二苯基甲基哌嗪類化合物具有擴(kuò)張血管的作用，可使患者減少腦積水和中風(fēng)的發(fā)生，改善長期高血壓引起的腦血管損壞，目前上市前景良好。見圖2。

3 抗癌藥

2001年葛澤梅等[21]曾對1-[雙（4-氟苯基）甲基]-4-取代哌嗪類化合物的抗腫瘤活性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)4位引入取代芐基能顯示較強(qiáng)的活性，如對氟芐基（葛Ⅱe）或2-硝基-5-甲氧基芐基（葛Ⅱh）對卵巢癌細(xì)胞有很好的抑止作用。多藥耐藥性（MDR）是被認(rèn)為導(dǎo)致腫瘤化療失敗的主要原因，研究發(fā)現(xiàn)PAK-104P具有逆轉(zhuǎn)耐藥的作用，發(fā)現(xiàn)它能直接與多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）相結(jié)合并抑制MRP的轉(zhuǎn)運(yùn)動能[22-23]，從而完全逆轉(zhuǎn)MRP介導(dǎo)的長春新堿（VCR）耐藥，具有較強(qiáng)的生理活性。見圖3。

4 治療偏頭痛藥

偏頭痛是一種常見的反復(fù)發(fā)作的搏動性頭疼，一般表現(xiàn)為偏于一側(cè)頭疼并伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲和心理紊亂等癥狀。1999年上市的二芳基甲基哌嗪類藥物洛美利嗪（Lomerizine）[24-26]，是一種專門用于治療偏頭痛的高選擇性鈣通道阻滯劑，能選擇性的腦血管舒張作用，具有療效更好、副作用輕的特點(diǎn)。目前，還發(fā)現(xiàn)二芳基甲基哌嗪類化合物DPI-3290具有較強(qiáng)的活性，它在發(fā)揮強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，可以明顯地減少呼吸抑制現(xiàn)象[27]。該藥物目前正處于臨床Ⅱ期研究階段。見圖4。

圖4 二芳基甲基哌嗪類化合物在治療偏頭痛方面的應(yīng)用

5 其他藥物

1978年由Servier開發(fā)上市的阿米三嗪（Almitrine）是用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物[28-29]。阿米三嗪通過加強(qiáng)氣體交換、增加動脈血氧分壓和飽和度，從而增加對腦組織的供氧量，改善和增進(jìn)腦功能。主要用于亞急性和慢性腦血管功能障礙癥、腦缺血后遺癥，老年精神行為障礙及慢性阻塞性肺部疾患等。BW373U86曾作為鎮(zhèn)痛劑（阿片受體激動劑）在大鼠試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)具有保護(hù)心肌等作用[30-32]。對于類似結(jié)構(gòu)的DPI-289、API-121也是基于阿片受體理論卻在抗抑郁方面發(fā)揮作用[33-37]。見圖5。

圖5 二芳基甲基哌嗪類化合物在其他藥物活性方面的應(yīng)用

6 結(jié)語

二芳基甲基哌嗪結(jié)構(gòu)的化合物具有廣泛的生理活性，可以預(yù)計(jì)圍繞二芳基的取代基引入、哌嗪環(huán)的變化或者哌嗪4位取代基的變化將會產(chǎn)生更多具有藥理活性的化合物，同時(shí)利用拼合原理將具有一定藥理活性的其他化學(xué)結(jié)構(gòu)和二芳基甲基哌嗪連接在一起，篩選出具有臨床應(yīng)用前景的二芳基甲基哌嗪類藥物是未來的一個(gè)發(fā)展方向。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 朱國東，陸濤.二苯基哌嗪（啶）類化合物的藥理作用及研究進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展，2004，28（9）：395-400.

[2] 陶文偉.二芳基甲烷類化合物的合成及其在抗變態(tài)藥物中的應(yīng)用[D].杭州：浙江工業(yè)大學(xué)，2006.

[3] 王天文.哌嗪類化合物的合成及其抗過敏活性研究[D].南寧：廣西大學(xué)，2008.

[4] 李榮東，朱志宏，段立新.鹽酸西替利嗪的合成[J].中國藥物化學(xué)雜志，2000，10（1）：66-67，78.

[5] Reiter J，Trinka P，Bartha FL，et al. New Manufacturing Procedure of Cetirizine [J]. Organic Process Research & Development，2012，16（7）：1279-1282.

[6] Nutalapati，Siva RK. Methods of administering combinations of antihistamines for treatment of allergic reactions：US， 20130053399[P].2013-02-28.

[7] 趙增任，唐巍，楊大成，等.鹽酸美克洛嗪的合成[J].中國新藥雜志，2008，17（13）：1138-1139，1144.

[8] 杜翔宇，王晰婷，孫海龍，等.鹽酸乙氟利嗪的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.2011，42（5）：321-323.

[9] Venkat NA，Narsimha P. Efficient synthesis of antihistamines clocinizine and chlorcyclizine [J]. Medicinal Chemistry Research，2012，21（4）：538-541.

[10] 劉翔，劉庭輝，劉百里.奧沙米特合成工藝的研究[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，18（5）：327-328.

[11] 劉瑩，鄭騰飛，金鳳，等.非肽類SARS冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)與活性表征[J].化學(xué)學(xué)報(bào)，2007，65（16）：1707-1712.

[12] 鐘敏，彭小海，羅謹(jǐn)，等.鹽酸羥嗪合成的研究新進(jìn)展[J].化學(xué)與生物工程，2011，28（8）：1-4.

[13] Brennan AB，Long CJ，Bagan JW，et al. Surface topographies for non-toxic bioadhesion control： US， 2010022 6943[P].2010-09-09.

[14] 王立升，李敬芬，周天明，等.氟桂利嗪的合成工藝研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1997，28（10）：438-440.

[15] Yeap YY，Trevaskis NL，Quach T， et al. Intestinal Bile Secretion Promotes Drug Absorption from Lipid Colloidal Phases via Induction of Supersaturation [J]. Molecular Pharmaceutics，2013，10（5）：1874-1889.

[16] 陳汝紅，王熳，劉松雁，等.雙苯氟嗪中雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析[J].中國醫(yī)藥藥學(xué)雜志，2011，31（5）：1241-1244.

[17] Moriuchi K.，Takeda Y. Binder composition for electrodes and electrode mix slurry： WO， 2010100945 [P].2010-09-10.

[18] 肖方青，劉旭桃，鄭正春，等.鹽酸馬尼地平的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35（2）：65-66.

[19] 黃震華.新型鈣通道拮抗劑馬尼地平[J].中國新藥與臨床雜志，2003，22（4）：241-244.

[20] Ott C，Schneider MP，Raff U，et al. Effects of manidipine vs. amlodipine on intrarenal haemodynamics in patients with arterial hypertension [J]. British Journal of Clinical Pharmacolog，2013， 75（1）：129-135.

[21] 葛澤梅，郭保國，王紅宇，等.1-[二-（4-氟苯）甲基]-4-取代哌嗪類化合物的合成及抗腫瘤活性[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2001，33（3）：213-216.

[22] Sumizawa T，Chen ZS，Chuman Y，et al. Reversal of multidrug resistance-associated protein-mediated drug resistance by the pyridine analog PAK-104P [J]. Molecular pharmacology，1997，51（3）：399-405.

[23] Zhang X，Mao H，Chen J，et al. Increased expression of microRNA-221 inhibits PAK1 in endothelial progenitor cells and impairs its function via c-Raf/MEK/ERK pathway [J]. Biochemical and Biophysical Research Communications，2013，431（3）：404-408.

[24] 王華，李云，尤啟冬.鹽酸洛美利嗪的合成工藝改進(jìn)[J].中國藥物化學(xué)雜志，2003，13（5）：297-298.

[25] 徐昌盛，陳國華，羅小川.鹽酸洛美利嗪的合成[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，33（2）：164-166.

[26] Evans CW，Viola HM，Ho D，et al. Nanoparticle-mediated internalisation and release of a calcium channel blocker [J]. RSC Advances，2012，2（23）：8587-8590.

[27] Collard J，Khorkova SO，Hsiao JH. Treatment of diseases related to alpha subunits of voltage-gated sodium channels （SCNxA）with small molecules [P]. WO 2013036403， 2013-03-14.

[28] Gengo PJ，Pettit HO，O'neill SJ，et al. DPI-3290 [（+）-3-（（α-R）-α-（（2S，5R）-4-Allyl -2，5-dimethyl -1-piperazinyl）-3-hydroxybenzyl） -N-（3-fluorophenyl）-N-methylbenzamide].I. A mixed opioid agonist with potent antinociceptive activity [J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2003，307（3）：1221-1226.

[29] Mannion JC，Dax SL，Woodward R，et al. Compositions and methods for treating breathing control disorders or diseases [P]. WO 2012166909，2012-12-06.

[30] 王娟，曹潔，陳寶元.阿米三嗪-蘿巴新治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的臨床研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2011，21（29）：3639-3642.

[31] 張寬仁，小羅伯特·W·麥克納特，特·W·麥克納特，等.用于減少呼吸抑制和緩減μ阿片樣化合物的副作用的組合物和方法： CN，1262600A[P]. 2000-08-09.

[32] Sencanski M，Ivanovic MD，Vuckovic S，et al. Modeling the ligand specific μ- and δ-opioid receptor conformations [J]. Journal of the Serbian Chemical Society，2011， 76（9）：1247-1262.

[33] Calderon SN. Nonpeptidic delta δ opioid agonists and antagonists of the diarylmethyl piperazine class：what have we learned [J]. Topics in Current Chemistry，2011，299（Chemistry of Opioids）：121-140.

[34] Lazzari P，Loriga G，Ruiu S，et al. Preparation of diazapolycyclic pharmaceutical compounds for treatment of opioid receptor-mediated diseases： CA， 2724086[P]. 2011-06-18.

[35] 趙釗.新型抗抑郁藥物DPI-289以及API-121的合成研究[D].昆明：昆明理工大學(xué)：2011-04.

[36] 徐媛媛.策劃藥的發(fā)展演變及檢測管制分析[J].中國藥房，2014，25（13）：1162-1165.

[37] 趙珊，王慧娟，林冰，等.左羥丙哌嗪β-環(huán)糊精包合物的處方工藝優(yōu)化及鑒定[J].中國藥房，2014，25（37）：3496-3499.

（收稿日期：2015-10-21 本文編輯：趙魯楓）