江偉 稅春玲 宋世蘭 楊建平

[摘要] 目的 探討依托咪酯靜脈麻醉對腹部手術(shù)老年患者血清炎癥因子的影響。 方法 選擇2013年8月～2014年1月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院全麻下行腹部手術(shù)的老年患者40例，采用隨機數(shù)字表法將其分為E組和P組，各20例。兩組均采用氣管插管全麻，E組采用依托咪酯全憑靜脈麻醉，P組采用丙泊酚全憑靜脈麻醉。分別于術(shù)前24 h（T1）、手術(shù)結(jié)束時（T2）、術(shù)后2 h（T3）、術(shù)后24 h（T4）抽取患者外周靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗測定白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的濃度。 結(jié)果 兩組患者T2、T3和T4時點血清IL-6、IL-10濃度均較T1時點顯著升高（P < 0.01），T2、T3時點血清TNF-α濃度較T1時點顯著升高（P < 0.01），而T4時點與T1時點比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；兩組患者T3時點較T2時點及T4時點較T3時點血清IL-6和TNF-α濃度均顯著降低（P < 0.01），T3時點血清IL-10濃度較T2時點升高（P < 0.05）；T4時點血清IL-10濃度較T3時點明顯降低（P < 0.01）。E組T2和T3時點的血清IL-6和TNF-α濃度較P組顯著增高（P < 0.05），IL-10濃度較P組顯著降低（P < 0.05）；兩組間其余各時點血清IL-6、IL-10和TNF-α濃度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 依托咪酯抑制促炎因子的釋放和促進抑炎因子分泌的作用較丙泊酚弱，且作用時間較短，在術(shù)后24 h無差異。

[關(guān)鍵詞] 依托咪酯；老年患者；炎癥因子；全憑靜脈麻醉

[中圖分類號] R614.2 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）03（a）-0064-04

Effect of Etomidate on inflammatory cytokines in elderly patients with abdominal surgery

JIANG Wei SHUI Chunling SONG Shilan YANG Jianping

Department of Anesthesia， Affiliated Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 402160， China

[Abstract] Objective To evaluate the effect of Etomidate on inflammatory cytokines after abdominal surgery in elderly patients. Methods From August 2013 to January 2014， 40 elderly patients underwent elective abdominal surgery in Affiliated Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University were selected， who were randomly divided into group E （Etomidate total intravenous anesthesia） and group P （Propofol total intravenous anesthesia） by random number table method， 20 cases in each group. 5 mL peripheral venous blood were respectively collected in time of before induction of anesthesia （T1）， ending of operation （T2）， 2 h （T3） and 24 h postoperatively （T4）. The interleukin 6 （IL-6）， interleukin 10 （IL-10） and tumor necrosis factor α （TNF-α） were measured by enzyme linked immunosorbent assay. Results Compared with T1， the concentration of IL-6 and IL-10 in both groups were raised at T2， T3 and T4 （P < 0.01）， the concentration of TNF-α at T2 and T3 in both groups were significantly elevated （P < 0.01）， but there was no significant difference in the concentration of TNF-α between T4 and T1 （P > 0.05）. The concentrations of IL-6 and TNF-α in two groups at T3 were lower than those at T2， and T4 were lower than those at T3 （P < 0.01）， the concentrations of IL-10 in two groups at T3 were higher than those at T2 （P < 0.05）， while that at T4 were lower those those at T3 （P < 0.01）. The concentrations of IL-6 and TNF-α in group E at T2 and T3 were higher than those in group P （P < 0.05）， but the concentrations of IL-10 in group E at T2 and T3 were lower than those in group P （P < 0.05）； there were no significant differences in concentrations of IL-6， IL-10 and TNF-α of the two groups at the other time points （P > 0.05）. Conclusion The effect of decrease of inflammatory cytokines and increase of anti-inflammatory cytokines by Etomidate intravenous anesthesia is lower than Propofol intravenous anesthesia， this effect is temporary and has no difference at 24 h postoperatively.

[Key words] Etomidate； Elderly patients； Inflammatory cytokines； Total intravenous anesthesia

依托咪酯具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用，起效時間短，對循環(huán)和呼吸系統(tǒng)影響小，特別適用于老年患者麻醉誘導(dǎo)[1-4]。由于依托咪酯對腎上腺素皮質(zhì)功能具有一定的抑制作用，使其在麻醉維持中的應(yīng)用存在顧慮[5-7]。腎上腺素皮質(zhì)對機體炎性反應(yīng)具有調(diào)節(jié)作用，通過基因水平的調(diào)控，可以增強抗炎因子基因轉(zhuǎn)錄和合成，抑制致炎因子基因轉(zhuǎn)錄及合成，進而達到抗炎的作用。而機體炎性反應(yīng)強弱不同，又與其術(shù)后愈合和恢復(fù)都有直接的關(guān)系，目前的研究表明炎性反應(yīng)在與衰老有關(guān)的認(rèn)知功能減退中起著重要的作用[7]。而麻醉藥品在使機體意識消失的同時，都會有一定程度的抑制炎性反應(yīng)作用，因此依托咪酯在應(yīng)用于麻醉維持過程中對老年患者血清炎癥因子的影響仍不明確。Pejo等[8]的研究認(rèn)為，依托咪酯可以促進IL-10的釋放。本研究將依托咪酯靜脈麻醉應(yīng)用于腹部手術(shù)老年患者，探討其對老年患者血清炎癥因子的影響，為老年患者麻醉提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年8月～2014年1月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的擇期行全麻下腹部手術(shù)的老年患者40例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡60～80歲，ASAⅠ～Ⅱ級，手術(shù)方式包括腹腔鏡下胃癌根治術(shù)、腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)和腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)等。排除標(biāo)準(zhǔn)：有中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)疾?。婚L期服用鎮(zhèn)靜和抗抑郁藥物；嚴(yán)重的肝腎功能損害；有高血壓、糖尿病、心臟病和慢性阻塞性肺疾病等慢性病史。剔除標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)時間超過4 h；術(shù)中出血量超過600 mL。采用隨機數(shù)字表法，將所有患者隨機分為E組和P組，兩組各20例，采用隨機對照試驗。兩組患者年齡、性別、體重、身高、體重指數(shù)和受教育年份比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。本項研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選病例由患者本人和/或患者監(jiān)護人簽署麻醉知情同意書。

1.2 方法

術(shù)前常規(guī)禁食12 h，禁飲8 h。采用氣管插管全麻，麻醉誘導(dǎo)給予靜脈推注戊乙奎醚0.5 mg、咪達唑侖0.04 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.5 μg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg（E組）或丙泊酚2 mg/kg（P組），氣管插管成功后行間歇正壓通氣，給予呼吸頻率12～16 次/min，潮氣量8 mL/kg，吸呼比為1∶2，維持呼氣末二氧化碳分壓為30～40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。E組麻醉維持采用持續(xù)靜脈輸注依托咪酯0.6～1.2 mg/（kg·h），P組麻醉維持采用持續(xù)靜脈輸注丙泊酚4～8 mg/（kg·h），兩組均靜脈輸注瑞芬太尼10～20 μg/（kg·h），間斷靜脈推注羅庫溴銨0.3 mg/kg手術(shù)結(jié)束前10 min停用瑞芬太尼及丙泊酚，給予靜脈推注舒芬太尼0.2 μg/kg。術(shù)后給予靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）。PCIA配方：舒芬太尼0.1 mg+曲馬多200 mg+地佐辛5 mg+昂丹司瓊8 mg+0.9%生理鹽水90 mL。

1.3 觀察指標(biāo)

手術(shù)開始前24 h（T1）、手術(shù)結(jié)束時（T2）、術(shù)后2 h（T3）、術(shù)后24 h（T4）分別采集兩組患者外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的濃度，操作方法嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行。觀察并記錄兩組患者手術(shù)時間、蘇醒時間、補液量、出血量、尿量、瑞芬太尼用量及羅庫溴銨用量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)中一般情況比較

所有病例均順利完成手術(shù)。P組中1例患者因手術(shù)時間超過4 h而剔除研究。最終E組20例和P組19例納入本研究。兩組患者手術(shù)時間、蘇醒時間、輸液量、出血量、尿量、瑞芬太尼用量及羅庫溴銨用量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組不同時點炎癥因子濃度比較

兩組炎癥因子組內(nèi)比較：兩組患者T2、T3和T4時點血清IL-6、IL-10濃度較T1時點顯著升高（P < 0.01），T2、T3時點血清TNF-α濃度較T1時點顯著升高（P < 0.01），T4時點血清TNF-α濃度與T1時點比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），T3時點患者血清IL-6和TNF-α濃度較T2時點顯著降低（P < 0.01），T4時點血清IL-6和TNF-α濃度較T3時點顯著降低（P < 0.01），T3時點IL-10濃度較T2時點升高（P < 0.05），T4時點IL-10濃度較T3時點明顯降低（P < 0.01）。組間比較：E組患者T2和T3時點的血清IL-6和TNF-α濃度較P組顯著增高（P < 0.05），IL-10濃度較P組顯著降低（P < 0.05）；兩組間其余各時點患者血清IL-6、IL-10和TNF-α濃度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。3 討論

手術(shù)創(chuàng)傷程度及麻醉因素均與炎癥因子密切相關(guān)，而不同麻醉方法和麻醉藥對炎癥因子的影響也不同[9-10]。老年患者心血管儲備功能下降，在遭受手術(shù)刺激時應(yīng)激反應(yīng)更為強烈，更容易發(fā)生心肌缺氧、腦血管意外等[11]。機體的炎癥因子水平與免疫功能也密不可分[12]，炎性程度增強，則免疫功能降低；反之，炎性程度下降，機體免疫功能增強。同時，目前的研究認(rèn)為，老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙與機體炎癥因子的水平相關(guān)，炎癥因子水平的增高，可一定程度增加術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率[13]。

IL-6是炎癥因子的主要成員，是一種多功能炎性細(xì)胞因子，其與手術(shù)應(yīng)激導(dǎo)致的炎性反應(yīng)水平直接相關(guān)，可以直接反映炎癥的嚴(yán)重程度[14]。TNF-α是一種單核因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，手術(shù)和麻醉藥都可刺激其產(chǎn)生，其為一多效性的炎癥因子，對機體幾乎所有器官都可產(chǎn)生作用。IL-10則為炎性抵制因子，主要有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，可抑制炎性細(xì)胞因子的合成和分泌[15]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者手術(shù)結(jié)束時及術(shù)后血清促炎因子IL-6及TNF-α的濃度均升高，且在手術(shù)結(jié)束時其濃度較高，隨后逐漸恢復(fù)，術(shù)后24 h的促炎因子TNF-α恢復(fù)至術(shù)前水平。此外，采用依托咪酯的E組患者在手術(shù)結(jié)束時和術(shù)后2 h的IL-6及TNF-α均高于采用丙泊酚的P組患者?？紤]原因可能由于手術(shù)刺激對炎癥因子釋放有持續(xù)的促進作用[16-17]，手術(shù)結(jié)束以后其主要的手術(shù)刺激結(jié)束，因此炎癥因子逐漸恢復(fù)正常。此外，與術(shù)中使用依托咪酯對炎癥因子的抑制作用較丙泊酚弱也可能有密切的關(guān)系。兩組患者手術(shù)結(jié)束時和術(shù)后2 h血清IL-10濃度均比術(shù)前增高，在術(shù)后2 h達到較高水平，隨后逐漸下降，依托咪酯組的患者在手術(shù)結(jié)束時和術(shù)后2 h IL-10濃度均低于丙泊酚組?？紤]原因可能由于手術(shù)刺激和炎癥因子的釋放引起抑炎因子的分泌，特別是炎癥因子的釋放進一步刺激IL-10的分泌，此外，依托咪酯對抑炎因子的抑制作用較丙泊酚強。IL-10作為一種典型的抑炎因子，可通過抑制促炎因子的釋放來減輕炎性反應(yīng)[18]。陳龍等[19]動物實驗結(jié)果認(rèn)為丙泊酚可顯著抑制IL-10的上升。因此，依托咪酯對抑炎因子的抑制作用較丙泊酚強的原因可能由于依托咪酯一定程度上可抑制腎上腺皮質(zhì)功能，使得皮質(zhì)醇分泌減少，導(dǎo)致炎性反應(yīng)增強，即表現(xiàn)為促炎因子釋放增多和抑炎因子減少。在術(shù)后24 h，依托咪酯對炎癥因子的作用和丙泊酚相似，除了麻醉藥品代謝原因，也可能與依托咪酯對腎上腺皮質(zhì)抑制短暫可逆有關(guān)[20-21]。

從本研究可以看出，縱然依托咪酯對腎上皮質(zhì)的抑制作用可能較為短暫，但在對于炎癥因子釋放的過程中，與丙泊酚對比仍然起了一定作用，但是皮質(zhì)醇在整個反應(yīng)過程中，具體起到了多大作用以及作用機制，仍需要進一步研究。基于安全角度的考慮，研究選擇了小于4 h的手術(shù)，結(jié)果顯示在術(shù)后24 h這種差異就已經(jīng)消失，但是對于大于4 h的手術(shù)，如果選擇依托咪酯靜脈麻醉，對機體炎性反應(yīng)的影響就不得而知。同時，炎性反應(yīng)與患者術(shù)后功能恢復(fù)有直接關(guān)系，現(xiàn)有的研究認(rèn)為炎性反應(yīng)與術(shù)后認(rèn)知功能的減退都有密切關(guān)系[22]，依托咪酯在術(shù)中對炎癥因子的作用，對患者術(shù)后早期的認(rèn)知功能是否產(chǎn)生影響，也需要我們進一步地研究。研究中炎癥因子的選擇為外周血采集，在整個手術(shù)過程中，因為手術(shù)的刺激導(dǎo)致血管通透性增加，中樞系統(tǒng)的炎性反應(yīng)是否因此增加仍不清楚。

綜上所述，依托咪酯靜脈麻醉應(yīng)用于小于4 h的腹部手術(shù)老年患者中，其抑制促炎因子的釋放和促進抑炎因子的分泌作用較丙泊酚弱，其作用時間較短，在術(shù)后24 h無差異。兩者均可相對安全地應(yīng)用于靜脈麻醉，但是對于大于4 h的手術(shù)，仍需要謹(jǐn)慎使用。

[參考文獻]

[1] Zed PJ，Abu-Laban RB，Harrison DW. Intubating conditions and hemodynamic effects of etomidate for rapid sequence intubation in the emergency department：an observational cohort study [J]. Acad Emerg Med，2006，13（4）：378-383.

[2] Ray DC，Mckeown DW. Etomidate for critically ill patients. Pro：yes we can use it [J]. Eur J Anaesthesiol，2012，29（11）：506-510.

[3] 張在斌，楊進國，朱輝，等.依托咪酯、丙泊酚復(fù)合誘導(dǎo)對患者氣管插管時應(yīng)激反應(yīng)的影響[J].臨床肺科雜志，2015， 20（4）：759-760.

[4] 顏景佳，趙桀，王金珠，等.靶控輸注依托咪酯用于老年患者全麻誘導(dǎo)[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2014，30（2）：128-130.

[5] Oglesby AJ. Should etomidate be the induction agent of choice for rapid sequence intubation in the emergency department？ [J]. Emerg Med J，2004，21（6）：655-659.

[6] Lin FQ，Qiu MT，Ding XX，et al. Ephedrine versus pheny-lephrine for the management of hypotension during spinal anesthesia for cesarean section：an updated meta-analysis [J]. CNS Neurosci Ther，2012，18（7）：591-597.

[7] de la Grandville B，Arroyo D，Walder B. Etomidate for critically ill patients. Con：do you really want to weaken the frail？ [J]. Eur J Anaesthesiol，2012，29（11）：511-514.

[8] Pejo E，F(xiàn)eng Y，Chao W，et al. Differential effects of etomidate and its pyrrole analogue carboetomidate on the adreno-cortical and cytokine responses to endotoxemia [J]. Crit Care Med，2012，40（1）：187-192.

[9] 徐穎怡，佘守章，張國強，等.兩種不同麻醉對Nuss手術(shù)單肺通氣患兒炎性因子的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2012，33（14）：2143-2146.

[10] 胡媛媛，呂潔萍，田首元，等.七氟醚維持麻醉對心臟瓣膜置換術(shù)患者血清超敏肌鈣蛋白I、IL-6和TNF-α的影響[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2014，45（4）：325-328.

[11] Sophie S. anaesthesia for the elderly patients [J]. PaK Medassoc，2010，57（4）：196.

[12] Hovels-Gurich HH，Schumacher K，Vazquez-Jimenez JF，et al. Cytokine balance in infants undergoing cardiac operation [J]. Ann Thorac Surg，2002，73（2）：601-609.

[13] Sanders RD，Avidan MS. Postoperative cognitive trajectories in adults：the role of inflammatory processes [J]. Anesth-esiology，2013，118（3）：484-486.

[14] Ueda O，Tateishi H，Higuchi Y，et al. Novel genetically-humanized mouse model established to evaluate efficacy of therapeutic agents to human interleukin-6 receptor [J]. Sci Rep，2013，3：1196.

[15] Castillo J，Davalos A，Alvarez-Sabin J，et al. Molecular signatures of brain injury after intracerebral hemorrhage [J]. Neurology，2002，58（4）：624-629.

[16] 曹學(xué)照.手術(shù)創(chuàng)傷對老年鼠術(shù)后認(rèn)知功能損害和海馬區(qū)炎癥因子表達的研究[D].沈陽：中國醫(yī)科大學(xué)，2010.

[17] 周先良，梁尚游，王曉龍，等.后腹腔鏡與開放性腎癌根治術(shù)對圍手術(shù)期炎癥因子及細(xì)胞免疫的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，21（12）：1687-1689.

[18] Sabat R，Grutz G，Warszawska K，et al. Biology of interleukin-10 [J]. Cytokine Growth Factor Rev，2010，21（5）：331-344.

[19] 陳龍，朱煊，陳西艷，等.丙泊酚對內(nèi)毒素性急性肺損傷大鼠血清TNF-α、IL-1β及IL-10的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2011，27（8）：815-817.

[20] Payen JF. Etomidate for critically ill patients：let us clarify the debate [J]. Eur J Anaesthesiol，2012，29（11）：504-505.

[21] 呂東森，郭玉花，劉華，等.靜脈復(fù)合全身麻醉中瑞芬太尼、丙泊酚維持降壓幅度10%時的量效關(guān)系[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（14）：111-113.

[22] Wright CB，Sacco RL，Rundek T，et al. Interleukin-6 is associated with cognitive function：the Northern Manhattan Study [J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2006，15（1）：34-38.

（收稿日期：2015-10-08 本文編輯：任 念）