楊正望，趙娜，全春梅

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南長沙410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙410208）

歸逍方治療腎虛肝郁型多囊卵巢綜合征臨床研究

楊正望1，趙娜2，全春梅2

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南長沙410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙410208）

目的觀察歸逍方治療多囊卵巢綜合征腎虛肝郁證的臨床療效并探討其作用機制。方法將60例多囊卵巢綜合征患者隨機分為治療組和對照組各30例。治療組予歸逍方口服治療，對照組予口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療，療程3個月。觀察比較兩組總療效及治療前后促黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、F-G評分、痤瘡評分、卵巢體積、中醫(yī)證候積分變化。結(jié)果治療組總有效率為87.6%，對照組為63.3%，治療組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療組在降低BMI、LH、中醫(yī)證候積分及縮小卵巢體積方面療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）；兩組在降低T、LH/FSH及改善患者多毛、痤瘡方面療效相當(dāng)（P＞0.05）。結(jié)論歸逍方治療腎虛肝郁型多囊卵巢綜合征臨床療效確切，其作用機制可能與改善LH/FSH比值、降低T水平相關(guān)。

多囊卵巢綜合征；歸逍方；腎虛肝郁證；達英-35；熟地黃；菟絲子；柴胡

〔Abstract〕Objective To observe the clinical efficacy of Guixiao Fang on polycystic ovary syndrome（PCOS）patients with kidney-asthenia liver depression syndrome，and investigate the mechanism.Methods The sixty PCOS patients with kidney liver depression syndrome were randomly divided into the treatment group and the control group，30 cases in each group. Patients in the treatment group were treated by Guixiao Fang，and the patients in the control group were given progesterone tablets of the estradiol.Results The total effective rate in treatment group is 87.6%，the control group is 63.3%，the treatment group is superior to the control group（P＜0.05）.The treatment group in improving BMI，LH，Chinese medicine clinical syndrome and ovarian volume is superior to the control group（P＜0.05）.There is no obvious difference between two groups in reducing T，LH/FSH and improving their androgen level and acne（P＞0.05）.Conclusion Guixiao Fang shows obvious clinical effect in treating PCOS patients with kidney liver depression syndrome，its mechanism may be related with the improving LH/FSH and reducing the T level.

〔Keywords〕polycystic ovary syndrome；Guixiao Fang；kidney-asthenia and liver depression syndrome；Diane-35；Radix Rehmanniae Preparata；Semen Cuscutae；radix bupleuri

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是女性最常見的內(nèi)分泌疾病之一，在育齡婦女中其發(fā)病率可達到5%～10%［1-2］，其病理表現(xiàn)為雄激素水平增高、排卵減少甚至無排卵、卵巢多囊樣改變，臨床可表現(xiàn)為多毛、痤瘡、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕等。中醫(yī)認為其病治本在腎，其標在肝，腎虛肝郁是其基本病機［3］。歸逍方是楊正望教授治療PCOS的臨床經(jīng)驗方，是婦科經(jīng)典名方歸腎丸與逍遙散的合方，臨床實踐證實對于腎虛肝郁型PCOS患者?？色@得奇效。本研究以達英-35為對照，通過觀察比較兩組治療前后各療效指標的變化以探究該方治療PCOS的療效及作用機制，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年3月～2015年5月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科門診就診的PCOS患者共60例，按照Doll’s臨床病例隨機表的方法隨機分為治療組及對照組各30例。治療組年齡16～36歲，平均年齡（23.98±4.14）歲；病程0.5～12年，平均病程（4.83±3.12）年。對照組年齡15～35歲，平均年齡（24.12±4.02）歲；病程0.5～12年，平均病程（5.05±3.10）年。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2病例選擇

1.2.1西醫(yī)診斷標準參照歐洲人類生殖協(xié)會（ESHRE）和美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會（ASRM）于2003年在鹿特丹聯(lián)合發(fā)起PCOS研討會制定的標準［4］，并參照2011年中國衛(wèi)生部行業(yè)標準制定：（1）稀發(fā)排卵或無排卵；（2）高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；（3）超聲顯像卵巢體積＞10mL，或可見≥12個直徑2～9mm的卵泡；除外并排除其他高雄激素病因：先天性腎上腺皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征、分泌雄激素的腫瘤等。（1）為診斷必須條件，（2）（3）符合其中1項即可確立診斷。

1.2.2中醫(yī)辨證標準參照《中醫(yī)婦科常見病診療指南》［5］和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］中多囊卵巢綜合征腎虛肝郁證診斷標準。主癥：月經(jīng)周期延長甚至閉經(jīng)，量少，色黯或者不孕，毛發(fā)過多，痤瘡。次癥：頭暈耳鳴、胸脅乳房脹痛、經(jīng)行腹脹、腰酸、精神抑郁、帶下量少甚至幾乎沒有、陰道干澀疼痛。舌脈：舌淡黯、苔白，脈細弦。具備主癥1項、次癥2項以上，結(jié)合舌、脈象即可辨證。

1.2.3納入和排除標準符合中西醫(yī)診斷標準，患者簽署知情同意書。排除其他內(nèi)分泌疾病，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、卵巢或腎上腺腫瘤、高催乳素血癥、甲狀腺疾病、原發(fā)性卵巢功能低減或卵巢早衰、下丘腦性閉經(jīng)、糖尿病等；其他近2個月用過激素類藥物或其他藥物，包括中藥方劑及中成藥；合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者；生殖器官器質(zhì)性病變或畸形者。

1.3治療方法

1.3.1治療組在自發(fā)月經(jīng)或孕激素撤退出血的第5 d開始服用歸逍方治療，藥物組成：熟地黃、白芍、茯苓、白術(shù)、枸杞子、山藥、菟絲子各15 g，當(dāng)歸、山茱萸、杜仲、薄荷、柴胡各10 g，甘草3 g，煨姜3 g。每日1劑，水煎，早晚溫服，連續(xù)治療21 d，下一療程的治療開始時間同第一個月開始治療的日期（無論月經(jīng)是否來潮），共治療3個月。

1.3.2對照組在自發(fā)月經(jīng)或孕激素撤退出血的第5天服用達英-35（炔雌醇環(huán)丙孕酮片，拜耳醫(yī)療保健有限公司，），每次1片，一天1次，連續(xù)服用21 d后停藥，待月經(jīng)來潮后的第5天繼續(xù)下一療程治療，共治療3個月。

1.4觀察指標及方法

（1）中醫(yī)證候積分：治療期間及停藥后3個月內(nèi)的月經(jīng)情況；（2）妊娠情況：停藥3個月后觀察妊娠情況，生化妊娠（基礎(chǔ)體溫高溫相達18 d，查尿妊娠試驗或血HCG陽性）或臨床妊娠（停經(jīng)7周查B超見孕囊及胎心搏動）；（3）實驗室檢查指標：促黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T）。治療前以及停藥后3個月，月經(jīng)周期第3天或閉經(jīng)期，清晨7：30空腹抽靜脈血。測定方法：化學(xué)發(fā)光法；（4）基礎(chǔ)體溫：治療期間及停藥后3個月內(nèi)的基礎(chǔ)體溫相；（5）B超：治療前以及停藥后3個月，月經(jīng)周期第5天或閉經(jīng)期，B超探查卵巢體積。測定方法：無性生活史者采用直腸B超、有性生活史者采用陰道B超。卵巢各徑線周的測量計算標準：卵巢長徑為長軸切面長度，寬度為卵巢冠狀面或橫切面最大距離，前后徑為卵巢長軸切面與長徑垂直的長度。卵巢體積公式：長（cm）×寬（cm）×高（cm）×0.523。（6）其他：痤瘡評分［7］（按Rosenfield評分標準評分）、Ferriman-Gallwey（F-G）評分［8］（參考中國PCOS婦女流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，中國婦女多毛評分采用：FG評分≥5分）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。

1.5療效判斷標準

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］及《中醫(yī)臨床病證診斷療效標準》［9］中關(guān)于月經(jīng)后期、閉經(jīng)及不孕癥的療效評定標準。顯效：停藥后妊娠或者連續(xù)3個月經(jīng)周期規(guī)則，基礎(chǔ)體溫呈雙相或B超提示排卵或妊娠，內(nèi)分泌檢查各項指標正常，痤瘡、多毛、BMI在正常范圍內(nèi)。有效：停藥后月經(jīng)恢復(fù)未達到3個月經(jīng)周期者，但較治療前改善，激素檢查各項指標有改善。無效：停藥3個月后月經(jīng)情況無改善，B超及激素檢查各項指標無改變。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析處理，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。計量資料用“x±s”表示，滿足正態(tài)性和方差齊性，用t檢驗，不滿足正態(tài)性，則用Mann-Whitney U檢驗。等級資料兩樣本比較釆用秩和檢驗。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后BMI、F-G評分、痤瘡評分比較

兩組治療前BMI、F-G評分、痤瘡評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后兩組F-G評分、痤瘡評分均較治療前下降（P＜0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療組治療后BMI較治療前下降（P＜0.05），對照組治療后BMI呈上升趨勢（P＞0.05），兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。停藥3個月后，治療組BMI、F-G評分、痤瘡評分均較治療前下降（P＜0.05），對照組BMI持續(xù)上升，F(xiàn)-G評分、痤瘡評分較停藥前上升，均超過或接近治療前值（P＞0.05）；兩組間比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示兩組均能改善患者多毛、痤瘡情況，但停藥后對照組易復(fù)發(fā)，而治療組作用持久；治療組較對照組在降低患者BMI方面更有優(yōu)勢。見表1。

表1　兩組治療前后BMI、F-G評分、痤瘡評分比較（分，x±s）

2.2兩組治療前后LH、FSH、LH/FSH、T比較

兩組患者治療前LH、FSH、LH/FSH、T比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者LH、T、LH/FSH較治療前明顯下降（P＜0.05），F(xiàn)SH無明顯變化（P＞0.05）。兩組治療后組間比較，LH值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），T、FSH、LH/FSH差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示兩組降低T、LH/FSH水平作用相當(dāng)，而治療組降低LH療效優(yōu)于對照組。見表2。

表2　兩組治療前后LH、FSH、LH/FSH、T比較±s）

表2　兩組治療前后LH、FSH、LH/FSH、T比較±s）

注：與治療前比較△P＜0.05；與對照組比較*P＜0.05。

組別n治療組對照組治療前治療后治療前治療后30 30 30 30 LH（m IU/mL）10.23±4.14 6.13±3.12△* 9.98±4.65 6.38±3.14△FSH（m IU/mL）4.55±1.09 4.63±1.02 4.60±1.05 4.72±0.91 LH/FSH 2.33±0.94 1.37±0.89△2.29±1.04 1.34±0.91△T（nmol/L）1.53±0.46 1.23±0.43△1.52±0.47 1.18±0.45△

2.3兩組治療前后卵巢體積比較

治療前兩組卵巢體積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組卵巢體積較治療前明顯縮?。≒＜0.05），且治療組縮小更顯著（P＜0.05）。提示治療組縮小卵巢體積療效優(yōu)于對照組。見表3。

2.4兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

兩組治療前中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組中醫(yī)證候積分明顯下降（P＜0.05），對照組無顯著變化（P＞0.05），兩組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示治療組改善中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組。見表4。

表3　兩組治療前后卵巢體積比較（mL，x±s）

表4　兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，x±s）

2.5兩組總療效比較

治療組總有效率86.7%，對照組為63.3%，治療組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5　兩組總療效比較（例）

3　討論

多囊卵巢綜合征是婦科常見疾病，雄激素過多是其重要的臨床特征之一，達英-35能有效降低雄激素水平，是目前臨床治療PCOS的首選藥物之一。本研究達英-35能夠有效降低患者血清T水平，改善多毛、痤瘡等高雄激素的臨床表現(xiàn)，同時能降低患者LH、LH/FSH水平而使月經(jīng)正常，但是停藥后癥狀多恢復(fù)。而中醫(yī)能從本調(diào)治PCOS患者臟腑及氣血陰陽，促進排卵，調(diào)整月經(jīng)周期，達到治療的目的。筆者認為腎虛肝郁是多囊卵巢綜合征主要病機之一，腎虛為本，肝郁為標。《格致余論·陽有余陰不足論》說：“主閉藏者腎也，司疏泄者肝也?！备尾匮?，腎藏精，肝主疏泄，腎主封藏，肝氣疏泄使腎的封藏有度，腎氣閉藏防肝氣疏泄太過。肝失疏泄，腎不藏精，天癸表達受抑制，沖任不能相資，導(dǎo)致氤氳期腎中陰陽難以轉(zhuǎn)化，排卵受阻，致月經(jīng)后期、閉經(jīng)、不孕。

歸逍方是婦科經(jīng)典名方歸腎丸與逍遙散的合方。歸腎丸出自《景岳全書·新方八陣》，逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，兩方治療婦科病癥源遠流長，《竹林女科證治》曰“日久氣虛，腎弱腰痛，宜歸腎丸”，《景岳全書·婦人規(guī)·經(jīng)脈類》云：“凡欲念不遂、沉思積郁，心脾氣結(jié)，致傷沖任之源，而腎氣日消，輕則或早或遲，重則漸成枯閉。此宜兼治心、脾、腎，以逍遙飲、秘元煎之類主之?！爆F(xiàn)代婦科大家朱南蓀［10］治療肝腎不足閉經(jīng)患者，臨床多選用歸腎丸來滋補肝腎，調(diào)養(yǎng)精血。李光榮［11］教授治療PCOS重視情志因素的影響，臨床運用逍遙散疏肝理氣調(diào)經(jīng)，對于恢復(fù)患者正常的月經(jīng)周期，促進其排卵，提高受孕率療效明顯。歸逍方中熟地黃、菟絲子補腎氣，益精血，養(yǎng)沖任，為君藥；柴胡歸肝經(jīng)，疏肝解郁，是婦科調(diào)經(jīng)種子要藥，當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝調(diào)經(jīng)，當(dāng)歸被尊為補血圣藥，能充盈胞宮之經(jīng)血而促進月經(jīng)來潮，同時當(dāng)歸味辛，具有活血作用，能破PCOS患者卵巢之癥瘕；山茱萸、枸杞滋腎養(yǎng)肝，增加熟地黃、菟絲子滋養(yǎng)肝腎之功；以上共為臣藥；白術(shù)、茯苓、山藥健脾和中補后天以充養(yǎng)先天，使氣血生化有源；杜仲補肝腎，強腰膝，加強君臣藥補腎調(diào)經(jīng)之功；薄荷味辛，入肝經(jīng)而疏肝行氣；煨姜溫運和中，且辛散達郁，共為佐藥；甘草調(diào)和諸藥。全方諸藥合用，以達滋腎養(yǎng)陰，疏肝調(diào)經(jīng)之功?，F(xiàn)代研究［12-13］表明，歸腎丸能夠改善患者內(nèi)分泌紊亂，提高卵巢功能，增加患者的排卵率，重建其月經(jīng)周期，提高妊娠率。本研究結(jié)果表明歸逍方可降低血清雄激素水平而改善多毛、痤瘡等表現(xiàn)，同時能使PCOS增大的卵巢體積縮小而改善卵巢多囊樣改變，這與劉穎等［14-16］研究結(jié)果一致，由此我們推斷歸逍方可能通過使P450arom表達增強，從而降低體內(nèi)雄激素水平，另一方面，它可能通過調(diào)節(jié)腎-天癸-沖任-胞宮軸功能，降低ERK1/2磷酸化以改變卵巢多囊樣改變。本研究中患者經(jīng)治療后LH、LH/FSH比值顯著降低，由此我們推斷歸逍方主要通過降低LH/FSH比值來改善PCOS患者紊亂的內(nèi)分泌水平。本研究結(jié)果歸逍方組療效優(yōu)于達英-35組，說明歸逍方治療多囊卵巢綜合征腎虛肝郁證患者療效確切，值得臨床推廣運用。由于本研究樣本量過少，未做多中心研究，其統(tǒng)計學(xué)價值較為局限，同時本研究中作用機制研究缺乏動物實驗支持，因此大樣本、多中心的臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析及動物實驗理論機制研究值得我們進一步探索。

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（本文編輯馬薇）

Clinical Study of Guixiao Fang on Polycystic Ovary Syndrome Patients with Kidney-Asthenia and Liver Depression Syndrome

YANG Zhengwang1，ZHAO Na2，QUAN Chunmei2
（1.The First Affiliated Hospial of Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan 411007，China；2.Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan 410208，China）

R271.1；R711.7

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2016.07.015

2016-03-19

湖南省中醫(yī)藥管理局基金項目（201128）。

楊正望，女，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，從事中西醫(yī)結(jié)合婦科生殖內(nèi)分泌疾病臨床研究。