陶進勇　趙運志　官瑜　袁岸龍　魯斌　寇繼光　李光曙　王燕霞　尹小伍

雙歧桿菌四聯活菌片聯合PPI三聯療法根除幽門螺桿菌的臨床療效及對血清IL-6表達水平影響

陶進勇趙運志官瑜袁岸龍魯斌寇繼光李光曙王燕霞尹小伍

目的觀察雙歧桿菌四聯活菌片聯合PPI三聯療法根除幽門螺桿菌（H.pylori）的臨床療效及對血清IL-6表達水平的影響。方法將80例H.pylori陽性的慢性胃病患者隨機分為觀察組（40例）和對照組（40例）。同期選擇80名于我院體檢中心各項檢查均正常，性別、年齡等相匹配的健康成人作為健康對照組?；颊呔鑀PI三聯療法（泮托拉唑+阿莫西林+克拉霉素），觀察組在PPI三聯療法基礎上加用雙歧桿菌四聯活菌片，統(tǒng)計兩組治療后H.pylori根除率，疾病轉歸及藥物不良反應等情況，檢測兩組治療前后以及健康對照組血清IL-6表達水平。結果觀察組H.pylori根除率為92.5%，對照組為77.5%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組藥物不良反應發(fā)生率為12.5%，對照組為35%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對兩組患者進行為期6個月的隨訪。治療前，入組患者的血清IL-6水平顯著高于健康對照組（P＜0.05），治療后，觀察組患者血清IL-6表達水平明顯低于治療前，與對照組比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論雙歧桿菌四聯活菌片聯合PPI三聯療法根除H.pylori，可以提高H.pylori的根除率，促進疾病愈合，改善藥物不良反應，降低炎性因子水平，在H.pylori陽性慢性胃病患者的治療中具有較好的效果。

幽門螺桿菌；雙歧桿菌四聯活菌片；IL-6；PPI三聯療法

【Abstract】Objective To investigate the efficacy and outcomes of bifidobacterium tetravaccine tablets combined w ith PPI triple therapy on H.pylori eradication and the influence on serum IL-6 expression. M ethods Eighty casesof H.pylori-positive patientswith chronic gastritiswere random ly divided into observation group（40 cases）and controlgroup（40 cases）.Two groupsof patientswere treated with PPItriple therapy（pantoprazole，amoxicillin，clarithromycin），while the observation group treated w ith bifidobacterium tetravaccine tabletsadditionally.The H.pylori eradication rate，prognosisand adverse drug reactionswere compared beforeand after treatment in two groups.During the same period，80 healthy adultswith normalvalues in the physicalexaminationwere selected as thehealthy group.The serum IL-6 levelwasevaluated by ELISA among three groups.Results In theobservation group，H.pylori eradication ratewas92.5%，while in the controlgroup itwas 77.5%（P＜0.05）.The adverse drug reactions ratew as12.5%in observation group，and 35% in the controlgroup（P＜0.05）.The serum IL-6 levelof patientswith chronic gastritiswassignificantly higher than thatof the healthy group（P＜0.05）.After treatment，theexpression levelof IL-6 in both observation group and controlgroup w as significantly lower than thatbefore treatment（P＜0.05）.Conclusion PPItrip le therapy combinedw ith bifidobacterium tetravaccine tablets could improve the H.pylori eradication rate，reduce the adverse drug reaction，decrease inflammatory factors level.

【Key w ords】Helicobacter pylori；Bifidobacterium Tetravaccine tablets；IL-6；PPItrip le therapy

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）與多種上消化道疾病，如慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤、胃癌等密切相關［1］。H.pylori根除治療能夠顯著提高胃和十二指腸潰瘍愈合率、降低其復發(fā)率，防治胃癌的發(fā)生。以質子泵抑制劑（PPI）聯合兩種抗生素的標準三聯療法是根除H.pylori的一線方案之一［2］。近年來，在H. pylori相關的胃炎研究發(fā)現，血清炎癥因子水平的變化也起到促炎作用。對于炎癥性疾病的治療效果及轉歸具有很好的診斷和提示作用。

白細胞介素-6（IL-6），是一種細胞因子，屬于白細胞介素的一種。它是由纖維母細胞、單核/巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、上皮細胞、角質細胞、以及多種瘤細胞所產生。IL-1、TNF-α，感染，雙鏈RNA及cAMP等，均可誘導正常細胞產生IL-6。IL-6能夠刺激免疫細胞增殖、分化并提高其功能。研究表明，H.pylori還可以通過激活IL-6-STAT-3信號通路，導致組織細胞中活性氧自由基增多并引發(fā)癌變［3］。因此，在根治H.pylori的基礎上聯合抗炎治療降低血清IL-6表達水平對于改善患者的臨床結局具有重要臨床意義。

由于抗生素耐藥菌株的出現，標準三聯療法H. pylori根除率持續(xù)下降［4］，而微生態(tài)療法治療H.pylori感染是近來研究的熱點。PPI三聯療法聯合益生菌對提高H.pylori根除率的效果日益受到重視。本研究對我院2011年9月至2013年12月收治的H. pylori陽性患者進行H.pylori根除治療，并與健康人群對比，觀察雙歧桿菌四聯活菌片聯合PPI三聯療法根除H.pylori的療效以及對血清IL-6水平的影響，現將結果報告如下。

資料與方法

一、研究對象

2011年9月至2013年12月我院收治的H.pylori陽性慢性胃病患者80例，均行胃鏡檢查確診，符合中華醫(yī)學會消化病學分會制定的《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》［5］及中國慢性胃炎共識意見［6］的診斷標準，且滿足以下要求：①年齡18～65歲；②既往未接受過規(guī)范化H.pylori治療者；③治療前4周內未服用過抗生素、鉍劑，PPI、H2RA者；④無嚴重基礎疾病及上消化道手術史者；⑤H. pylori的診斷使用13C尿素呼氣試驗（13C-UBT）檢測方法。隨機分為觀察組與對照組各40例，觀察組男22例，女18例，年齡21～65歲，平均（43.52± 2.8）歲，慢性胃炎11例，胃潰瘍7例，十二指腸潰瘍22例。對照組男21例，女19例，年齡23～61歲，平均（41.37±3.1）歲，慢性胃炎10例，胃潰瘍8例，十二指腸潰瘍22例。兩組的性別、年齡、疾病類型比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），同期選擇健康體檢者80名作為健康對照組。三組具有可比性，見表1。

表1三組患者基本資料比較（x±s）

二、研究方法

1.治療方法

兩組患者均予標準PPI三聯療法：泮托拉唑40 mg+阿莫西林膠囊1.0 g+克拉霉素緩釋片0.5 g，bid，共14 d；觀察組在PPI三聯療法基礎上加用雙歧桿菌四聯活菌片，1.5 g，tid，與抗生素間隔3 h，交替服用，共14 d。兩組停用抗生素，繼續(xù)抑酸、保護胃黏膜等治療4周。同時觀察疾病轉歸及不良反應。

2.標本采集

清晨空腹肘靜脈血3m L。注入普通塑料管內，1.8m L注入含0.2m L 3.8%枸櫞酸鈉的抗凝管內，標本采集后1 h內以3 000 rpm離心10m in，將血清或血漿提取后分別分裝于0.5mL的EP管內，-30℃保存，于1個月內進行檢測。

在保證電源的情況下，電源能夠持續(xù)向用戶提供穩(wěn)定的電源，就要保證在線路傳輸過程中不發(fā)生事故或者發(fā)生事故后不影響未發(fā)生事故處的正常配電，在電氣設計中就要合理的選擇電器設備和傳輸電纜的型號，例如普通照明負荷在過負荷和短路故障下動作，消防負荷需要在火災情況下繼續(xù)工作，所以照明負荷的保護開關和配電電纜均為普通型，而消防負荷的保護開關過負荷需要只動作不報警，傳輸電纜需要選擇耐火型。

3.血清炎性因子檢測

采用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測患者血清IL-6的表達水平。本研究所有試劑均購于武漢博士德生物工程有限公司，操作完全按照說明書進行。

三、疾病療效標準

疾病療效標準符合中華醫(yī)學會消化病學分會制定的《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》中的根除標準［5］及中國慢性胃炎共識意見［6］。治愈：胃黏膜無病變、H.pylori（-）、臨床癥狀消失；顯效：胃黏膜病變明顯減輕、H.pylori（-）、臨床癥狀基本消失；有效：胃黏膜病變減輕、H.pylori（-）、臨床癥狀減輕；無效：內鏡下胃黏膜病變無變化或加重、臨床癥狀無緩解、H.pylori（+）。

四、觀察指標

治療結束后4周復查13C-UBT，計算H.pylori根除率，觀察治療過程中藥物的不良反應（頭暈、乏力、上腹部不適、惡心嘔吐或食欲減退等）發(fā)生情況，觀察三組治療前后IL-6的變化情況。

五、統(tǒng)計學處理

結果

治療結束4周后，兩組完成13C-UBT，觀察組陰性37例（92.5%），對照組陰性31例（77.5%），觀察組H.pylori根除率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=32.65，P=0.001）。

二、兩組疾病療效比較

觀察組總有效率92.5%，明顯高于對照組77.5%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2慢性胃病的治療效果比較［n（%）］

三、藥物不良反應比較

觀察組有5例（12.5%）出現藥物不良反應，而對照組有14例（35%）出現藥物不良反應，觀察組藥物不良反應發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3兩組不良反應比較（n）

四、血清IL-6動態(tài)變化

對入組患者治療前后血清IL-6水平進行動態(tài)監(jiān)測發(fā)現，治療后，患者IL-6水平明顯減低，與治療前相比，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.06）。且觀察組治療后，血清IL-6水平明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

討論

根除H.pylori能緩解胃炎癥狀，促進潰瘍愈合和降低潰瘍的復發(fā)率，并阻止向胃癌進一步發(fā)展［5］。傳統(tǒng)的PPI三聯療法即泮托拉唑、阿莫西林、克拉霉素具有較高的H.pylori根除率、費用低廉等優(yōu)點，仍在一線治療中廣泛使用。抗菌素的使用，易引起胃腸功能紊亂及菌群失調，不良反應多，患者治療依從性差，且H.pylori對抗生素的耐藥性逐年上升。為了提高療效，減少治療過程中的不良反應，提高患者治療依從性，有學者認為加用雙歧四聯活菌制劑對H.pylori感染有一定的效果。雙歧四聯活菌制劑是一種復方益生菌制劑，由嬰兒雙歧桿菌、蠟樣芽胞桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌構成。其中嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌屬于人體消化道的正常有益菌群，可形成生物屏障，防止菌群失調，抑制致病菌生長，減少細菌毒素的產生。蠟樣芽胞桿菌屬于非人體消化道的正常菌群，可在消化道中定植并消耗氧氣，為嬰兒雙歧桿菌等厭氧菌生長和繁殖創(chuàng)造適宜環(huán)境。有研究發(fā)現，雙歧桿菌四聯活菌片等益生菌制劑可以抑制胃內H.pylori定植［7］。

表4入組患者血清IL-6動態(tài)變化（x±s，ng/mL）

本研究結果顯示，觀察組H.pylori根除率明顯高于對照組。雙歧四聯活菌制劑提高H.pylori根除率的可能機制為對胃黏膜上皮親和力高，與H.pylori競爭結合位點，從而抑制H.pylori的黏附和定植，并可抑制H.pylori尿素酶活性；代謝產生大量有機酸和細菌素，有機酸破壞H.pylori所需堿性環(huán)境，不利于其生長繁殖，細菌素可直接殺滅H.pylori或影響其代謝活動［8］；激活免疫系統(tǒng)，增強機體免疫水平，促進免疫球蛋白生成，增加巨噬細胞的活性，阻斷H.pylori感染所致炎癥因子的釋放及產生的級聯免疫反應。由于胃內酸性環(huán)境，大部分經口的細菌都被滅活，本研究中雙歧四聯活菌制劑與泮托拉唑聯用，泮托拉唑抑酸作用強，明顯提高pH值，使雙歧桿菌活性激活而抑制H.pylori。益生菌可以阻斷H.pylori感染所致IL-8、IFN-α的分泌，減輕胃黏膜炎癥反應，促進糜爛、潰瘍的愈合。

研究發(fā)現，在H.pylori感染的過程中通常存在局部的免疫反應過程［9］，引起局部炎癥細胞和炎癥因子浸潤。因此，除根除H.pylori外，對于組織局部炎癥反應的治療對于防止H.pylori再次感染以及改善療效具有重要的臨床意義。進一步研究表明，在慢性胃炎患者中H.pylori與黏膜IL-6mRNA水平存在相關性［10］。在我們的研究中發(fā)現，雙歧桿菌四聯活菌片聯合PPI三聯療法不僅可以根治H.pylori，對于降低血清IL-6水平也具有很好的效果。結果提示，在慢性胃病的治療中，僅僅依賴根除H.pylori遠遠不夠，還需要從改善組織細胞微環(huán)境，降低胃病患者血清炎性因子水平等方面入手，達到預防幽門螺桿菌再次感染的目的［11］。

PPI三聯療法不良反應是影響患者依從性的主要原因。本研究結果顯示，觀察組的藥物不良反應發(fā)生率，明顯低于對照組，表明聯合使用雙歧四聯活菌制劑能減少藥物不良反應的發(fā)生，其機制可能是有益菌通過維持胃腸內微生態(tài)平衡，抑制胃腸有害細菌繁殖，減少各種毒素的產生，其代謝產生大量有機酸可刺激胃腸蠕動，促進各種毒素和代謝產物的排泄，如嗜酸乳桿菌可以明顯改善上腹部不適、惡心嘔吐、食欲減退等癥狀［12］。益生菌不僅可以抗感染，平衡胃腸道正常菌群，調節(jié)機體免疫機能，還可降低抗菌素的不良反應［13］。

綜上所述，雙歧四聯活菌制劑與PPI三聯療法聯合使用可以提高H.pylori的根除率，促進疾病愈合，改善藥物不良反應，降低炎性因子水平，值得臨床應用與推廣。

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（本文編輯：謝芳）

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Efficacy of bifidobacterium tetravaccine tablets combined w ith PPI trip le therapy for the Helicobacter pylorieradication and the influenceonserumIL-6level

TAO Jin-yong，ZHAO Yun-zhi，GUANYu，YUANAn-long，LU Bin，KOU Ji-guang，LIGuang-shu，WANG Yan-xia，YIN Xiao-wu.Departmentof Gastroenterology，Xiaogan CentralHospital，Xiaogan，Hubei432100

2015-10-12）

10.3969/j.issn.1672-2159.2016.04.003

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