魏小琴，李亦梅

0 引 言

腰椎間盤突出癥可導(dǎo)致患者行動受限、勞動能力喪失及殘障而成為重要的社會問題［1］。微創(chuàng)介入手術(shù)以其創(chuàng)傷小、術(shù)后并發(fā)癥少而逐漸被患者所接受，經(jīng)皮穿刺臭氧加膠原酶髓核溶解術(shù)是目前較為成熟的一種微創(chuàng)手術(shù)方式，它能使突出的髓核縮水而減少神經(jīng)根壓迫，同時具有止痛與消炎的作用［2-3］。針對臭氧和膠原酶的作用特點，我們收集了有關(guān)比較臭氧聯(lián)合膠原酶溶核術(shù)與單純臭氧或單純膠原酶治療的臨床試驗研究，目的是運用Cochrane系統(tǒng)評價方法，系統(tǒng)評價臭氧聯(lián)合膠原酶治療腰椎間盤突出癥的術(shù)后療效及不良反應(yīng)發(fā)生率，以期為臨床合理選擇治療方式提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索范圍及策略 在英文數(shù)據(jù)庫中，以“l(fā)umbar intervertebral disk displacement”、“prolapsed lumbar intervertebral disease”、“intervertebral disk degenaration”、“intervertebral disk hernia”、“ozone”、“Collagenase”等為檢索詞檢索了PubMed(1996-2012)、EM-base(1966-2012)、Medline(1966-2012)、Cochrane 圖書館(2012年第2期)文獻(xiàn)。在中文數(shù)據(jù)庫中，以“腰椎間盤突出癥”、“腰椎間盤脫出”、“髓核化學(xué)溶解術(shù)”、“臭氧消融術(shù)”、“膠原酶溶盤術(shù)”等為檢索詞，檢索了中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1978-2012)、中國知網(wǎng)(1979-2012)、維普數(shù)據(jù)庫(1978-2012)、萬方數(shù)據(jù)庫(1982-2012)等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 試驗設(shè)計 國內(nèi)外1966-2012年所有發(fā)表的有關(guān)臭氧或膠原酶治療腰椎間盤突出癥的隨機對照試驗，無論是否采用盲法。

1.2.2 研究對象 有腰腿痛癥狀并經(jīng)CT或MRI確診為腰椎間盤突出癥(腰椎間盤脫出、膨出、退行性變)需要治療的患者，不限年齡和性別;納入直接比較臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧或膠原酶治療腰椎間盤突出癥的研究，不論注射部位、注射途徑，給藥劑量及時間等。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會脊柱學(xué)組標(biāo)準(zhǔn)或改良的Macnab得出的優(yōu)良率、不良反應(yīng)以及治療后VAS評分等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 患者伴有腰椎結(jié)核、感染、骨折和腫瘤的研究;患者有嚴(yán)重慢性器質(zhì)性疾病及有心、腦、肺、肝、腎等重要器官疾病的研究;臭氧及膠原酶治療非腰椎間盤突出癥的臨床研究;原始文獻(xiàn)試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，樣本資料交代不清或不全。

1.4 資料提取與質(zhì)量評價 由2名評價員進(jìn)行獨立評價與文獻(xiàn)篩選，首先閱讀題目，若內(nèi)容相關(guān)再閱讀摘要，如果為臨床隨機對照試驗則閱讀全文，應(yīng)用事先設(shè)計的表格從原始文獻(xiàn)中提取資料，如有不同意見通過討論或經(jīng)第3方裁定解決。

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane Reviewer's Handbook質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行:①隨機方法是否正確;②是否做到分配隱藏;③是否采用盲法(對患者及研究結(jié)果評價者實施盲法);④有無報道失訪或退出(包括失訪人數(shù)及原因)，如果有，是否采用意向性分析(Intentional analysis，ITT);⑤基線可比性。同時采用改良的Jadad評分表進(jìn)行質(zhì)量評分，總分為5分，≥3分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析，研究之間的異質(zhì)性采用 χ2分析，當(dāng) P＜0.10或 I2＞50%時，認(rèn)為存在異質(zhì)性，應(yīng)采用隨機效應(yīng)模型分析;無異質(zhì)性者應(yīng)采用固定效應(yīng)模型分析。二分類計數(shù)資料效應(yīng)量以比值比(OR)表示，計量資料效應(yīng)量采用均數(shù)差(MD)表示，區(qū)間估計以95%CI表示。檢驗水平為α=0.05。由于本研究所納入的臨床試驗少，故未進(jìn)行敏感性分析和采用“倒漏斗”圖法評價發(fā)表偏倚，對于不適合進(jìn)行Meta分析的數(shù)據(jù)，僅進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 最初共檢索到114篇文獻(xiàn)，其中中文91篇，英文23篇，經(jīng)初篩和重查后獲得中文32篇，英文5篇，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入12篇隨機對照試驗，均為中文。僅1篇報道采用半隨機方法(入院先后順序)［4］，其余11篇僅提及采用隨機方法，但不能判斷隨機方法是否正確;僅1篇研究報道使用雙盲法［5］;各研究均未報道分配隱藏的方法;僅1篇報道退出與失訪人數(shù)為0［5］;5篇研究基線狀況(病程、隨訪時間、受累節(jié)段等)未完全說明［3，8-10，15］，其余均有詳細(xì)描述基線情況，基線一致性。納入的12篇研究中，9篇研究試驗方法為臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧注射相比較［4，6-12，15］，8 篇研究為臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶注射相比較［5-6，9，11-15］，4 篇研究詳細(xì)描述了樣本的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)［4-6，11］，3篇僅描述了納入標(biāo)準(zhǔn)［7，10，12］，1 篇僅介紹了排除標(biāo)準(zhǔn)［14］，其余4篇未描述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 臭氧聯(lián)合膠原酶法vs單純臭氧注射法

2.2.1 術(shù)后1個月優(yōu)良率比較 5個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療腰椎間盤突出癥術(shù)后1個月優(yōu)良率，共計納入 387 名患者［4，6-7，10-11］。Meta 分析結(jié)果顯示各研究間基線一致，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.54，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，各組術(shù)后1個月優(yōu)良率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.10)。見圖1。

2.2.2 術(shù)后6個月優(yōu)良率比較 7個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療腰椎間盤突出癥術(shù)后6 個月優(yōu)良率，共計納入467 名患者［4，6-11］。Meta分析結(jié)果顯示各研究間基線一致，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，各組術(shù)后 6個月有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.31，95%CI:0.19 ～0.50，P ＜0.01)。見圖2。

2.2.3 術(shù)后1周腰痛明顯或患側(cè)臀部/大腿外側(cè)疼痛、麻木不適等不良反應(yīng)發(fā)生率比較 3個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療術(shù)后1周腰痛明顯或患側(cè)臀部/大腿外側(cè)疼痛、麻木不適等不良反應(yīng)發(fā)生率，共計納入 148 名患者［6，9，11］。Meta 分析結(jié)果顯示各研究間基線一致，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13，I2=51%)，采用隨機效應(yīng)模型，各組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.81)。見圖3。

2.2.4 術(shù)后1周VAS評分比較 4個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療術(shù)后1周VAS評分，共計納入 297 名患者［7，9，12，15］。Meta 分析結(jié)果顯示各研究間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01，I2=99%)，排除臨床異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，各組術(shù)后1周VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.29)。見圖4。

2.2.5 術(shù)后1個月VAS評分比較 2個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療術(shù)后1個月VAS評分，共計納入160名患者［7-8］。Meta分析結(jié)果顯示各研究間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01，I2=100%)，排除臨床異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，各組術(shù)后1個月VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.24)。見圖5。

2.2.6 術(shù)后3個月VAS評分比較 3個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療術(shù)后3個月VAS評分，共計納入 217 名患者［9，12，15］;Meta 分析結(jié)果顯示各研究間基線一致，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.97，I2=0%)，排除臨床異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，各組術(shù)后3個月VAS評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.08，95%CI:-1.31～ -0.85，P ＜0.01)。見圖6。

2.2.7 術(shù)后6個月VAS評分比較 5個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療術(shù)后6個月VAS評分，共計納入 377 名患者［7-9，12，15］。Meta 分析結(jié)果顯示各研究間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01，I2=100%)，排除臨床異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，各組術(shù)后6個月VAS評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.99，95%CI:-1.86～ -0.12，P ＜0.01)。見圖7。

2.3 臭氧聯(lián)合膠原酶法vs單純膠原酶注射法

2.3.1 術(shù)后1周優(yōu)良率比較 1篇文獻(xiàn)以單純使用膠原酶為對照組，共納入100例患者，每組50例，臨床療效指標(biāo)采用改良MacNab標(biāo)準(zhǔn)和中華骨科學(xué)會脊柱外科學(xué)組制訂的療效評定標(biāo)準(zhǔn)，對2組患者治療后1周療效進(jìn)行評定［11］。臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶的術(shù)后1周優(yōu)良率分別為72%(36/50)和52%(26/50)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3.2 術(shù)后6個月優(yōu)良率比較 3個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療腰椎間盤突出癥術(shù)后 6 個月優(yōu)良率，共計納入 321 名患者［5，9，11］。Meta分析結(jié)果顯示各研究間基線一致，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.56，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，各組術(shù)后6個月優(yōu)良率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.27，95%CI:0.14 ～ 0.52，P ＜ 0.01)。見圖8。

2.3.3 術(shù)后1周腰痛明顯或患側(cè)臀部/大腿外側(cè)疼痛、麻木不適不良反應(yīng)發(fā)生率比較 6個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療術(shù)后1周腰痛明顯或患側(cè)臀部/大腿外側(cè)疼痛、麻木不適不良反應(yīng)發(fā)生率，共計納入 676 名患者［5-6，9，11，13-14］。Meta 分析結(jié)果顯示各研究間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02，I2=61%)，采用隨機效應(yīng)模型，各組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.10，95%CI:0.04 ～0.23，P ＜0.01)。見圖 9。

2.3.4 術(shù)后1周VAS評分比較 5個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療術(shù)后1周VAS評分，共計納入 460 名患者［5，9，12，14-15］。Meta分析結(jié)果顯示各研究間基線一致，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.80，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，各組術(shù)后 1 周VAS評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=-2.72，95%CI:-2.96 ～ -2.49，P ＜0.01)。見圖 10。

2.3.5 術(shù)后3個月VAS評分比較 5個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療術(shù)后3個月VAS 評分，共計納入 460 名患者［5，9，12，14-15］。Meta分析結(jié)果顯示各研究間基線一致，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.00，I2=0%)。采用固定效應(yīng)模型，各組術(shù)后3個月VAS評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.18，95%CI:-1.34 ～ -1.02，P ＜ 0.01)。見圖11。

2.3.6 術(shù)后6個月VAS評分比較 5個研究比較了臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療術(shù)后6個月VAS 評分，共計納入 460 名患者［5，9，12，14-15］。Meta分析結(jié)果顯示各研究間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01，I2=69%)，采用隨機效應(yīng)模型，各組術(shù)后6個月VAS評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.23，95%CI:-1.50～ -0.95，P ＜0.01)。見圖 12。

圖1 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療后1個月優(yōu)良率比較Figure 1 The fineness rate of 1 month after operation between combination group and Ozone group

圖2 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療后6個月優(yōu)良率比較Figure 2 The fineness rate of 6 month after operation between combination group and Ozone group

圖3 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療后1周疼痛加重發(fā)生率比較Figure 3 Incidence of postoperative pain response on 1 week between combination group and Ozone group

圖4 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療后1周VAS評分比較Figure 4 The post-VAS on 1 week between combination group and Ozone group

圖5 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療后1個月VAS評分比較Figure 5 The post-VAS on 1 month between combination group and Ozone group

圖6 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療后3個月VAS評分比較Figure 6 The post-VAS on 3 month between combination group and Ozone group

圖7 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療后6個月VAS評分比較Figure 7 The post-VAS on 6 month between combination group and Ozone group

圖8 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療后6個月優(yōu)良率比較Figure 8 The fineness rate of 6 month after operation between combination group and Collagenase group

圖9 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療后1周疼痛加重發(fā)生率比較Figure 9 Incidence of postoperative pain response on 1 week between combination group and Collagenase group

圖10 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療后1周VAS評分比較Figure 10 The post-VAS on 1 week between combination group and Collagenase group

圖11 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療后3個月VAS評分比較Figure 11 The post-VAS on 3 month between combination group and Collagenase group

圖12 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療后6個月VAS評分比較Figure 12 The post-VAS on 6 month between combination group and Collagenase group

3 討 論

3.1 臭氧聯(lián)合膠原酶治療的效果及安全性 臭氧聯(lián)合膠原酶與單純臭氧治療腰椎間盤突出癥比較，結(jié)果顯示兩者術(shù)后1個月優(yōu)良率和VAS評分及術(shù)后1周疼痛的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而臭氧聯(lián)合膠原酶治療術(shù)后3個月及6個月VAS評分明顯比單純臭氧治療低，且單純臭氧治療6個月療效較1個月有所下降，分析其原因可能為早期臭氧通過拮抗炎癥反應(yīng)中釋放的免疫因子、擴張血管、改善靜脈回流、減輕神經(jīng)根水腫及粘連，從而達(dá)到較快緩解疼痛的目的，同時臭氧可緩解膠原酶注射后疼痛，而6個月效果降低與臭氧本身的半衰期短、不穩(wěn)定及易分解的特點相關(guān)。

臭氧聯(lián)合膠原酶與單純膠原酶治療腰椎間盤突出癥的比較中，結(jié)果顯示兩者在術(shù)后1個月、6個月優(yōu)良率、VAS評分及術(shù)后腰痛、麻木不適的發(fā)生率具有明顯差異，其主要機制為:①單純注入膠原酶液后增加了椎間盤內(nèi)壓力;②存在化學(xué)性神經(jīng)根炎致痛機制［16］;③盤內(nèi)注射膠原酶對椎間盤終板的破壞［17］，而聯(lián)合應(yīng)用臭氧后其強氧化作用可迅速使致痛炎性因子失活，減少炎性因子對神經(jīng)末梢的刺激，同時通過拮抗炎癥反應(yīng)中免疫因子的釋放而起到擴張血管、改善靜脈回流、減輕神經(jīng)根水腫，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛抗炎作用，同時也證明了臭氧聯(lián)合膠原酶具有相互協(xié)同作用，并能顯著減輕疼痛的發(fā)生。再次，微創(chuàng)穿刺對椎旁肌及周圍軟組織損傷小，無術(shù)后腰部力量減弱、肌源性不穩(wěn)及慢性下腰痛等不良反應(yīng)［18］。

由于腰椎間盤突出患者的臨床表現(xiàn)與椎間盤突出的類型和程度、是否經(jīng)過相關(guān)治療、患者的年齡和工作狀態(tài)等諸因素有關(guān)，采用臭氧聯(lián)合膠原酶的治療方法有其特殊適應(yīng)證:腰椎間盤突出診斷明確，且經(jīng)過保守治療3個月以上，有手術(shù)指征而無膠原酶過敏癥狀;纖維環(huán)部分?jǐn)嗔训呐虺鲂图巴怀鲂?，髓核膨出或突出?.05 cm;近6個月無外科手術(shù)史。國外有文獻(xiàn)報道單純臭氧與單純膠原酶治療腰椎間盤突出的有效率分別達(dá)68%～76%與70%～75%，而臭氧聯(lián)合膠原酶的有效率達(dá)88.9%，與外科手術(shù)的有效率相當(dāng)［19］。國外較少采用臭氧聯(lián)合膠原酶方法的原因考慮與其手術(shù)適應(yīng)范圍較小、膠原纖維纖維崩解過程中，融盤中間產(chǎn)物或殘余髓核溢入椎管，至神經(jīng)根炎癥、水腫、缺血，導(dǎo)致神經(jīng)根損傷等不良反應(yīng)大有關(guān)。

3.2 研究的意義及局限性 納入研究的局限性:①因文獻(xiàn)檢索時僅納入中、英文已發(fā)表的研究，可能存在文獻(xiàn)收錄不全，納入的RCT數(shù)量有限且質(zhì)量不高，導(dǎo)致本研究可能存在發(fā)表偏倚。②各納入研究存在臨床及納入方法學(xué)異質(zhì)性，因各研究無統(tǒng)一的腰椎間盤突出癥診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，如采用原始的MacNab標(biāo)準(zhǔn)或改良的MacNab標(biāo)準(zhǔn)，以及中華骨科學(xué)會脊柱外科學(xué)組制訂的療效標(biāo)準(zhǔn)等。③腰椎間盤突出癥的類型不同(如脫出、膨出及突出等)，以及突出程度不一致，臭氧及膠原酶的注射量不同，手術(shù)操作時選用不同的進(jìn)針途徑，從而影響藥物到達(dá)的部位和間隙，產(chǎn)生不同的療效。④部分研究注射膠原酶時與其他藥物配伍應(yīng)用(如2%利多卡因，復(fù)方倍他米松注射液等)，導(dǎo)致存在臨床異質(zhì)性。⑤膠原酶髓核溶解術(shù)的有效性在一定程度上與施術(shù)者的操作熟練程度有關(guān)［20］，也可引起臨床異質(zhì)性。⑥患者受術(shù)后對癥治療及康復(fù)鍛煉不同的影響［21-22］，對各組的療效評判可能出現(xiàn)基線不一致。

研究的意義:通過對臭氧聯(lián)合膠原酶治療腰椎間盤突出癥的研究，我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可克服單純臭氧治療所帶來的6個月療效不滿意問題，并可減輕膠原酶溶核術(shù)后的疼痛不適。盤內(nèi)注射臭氧可降低盤內(nèi)壓，消除周圍組織因炎癥、水腫產(chǎn)生的疼痛，盤外及突出物內(nèi)注射膠原酶，使突出物溶解，解除其對神經(jīng)根和硬膜囊的壓迫，這樣就達(dá)到了互相彌補不足的作用。但是因各研究在術(shù)后并發(fā)癥方面報道不多，如椎前及周圍血管損傷風(fēng)險［23］，使結(jié)論的論證強度受到一定程度的限制，因此有必要開展多中心、高質(zhì)量、隨機化對照試驗的研究來進(jìn)一步驗證其療效及安全性。

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