溫娜，唐偉，章金良，潘建設(shè)，劉家洪

阿立哌唑?qū)ε允装l(fā)精神分裂癥患者泌乳素的影響及與精神病理癥狀的相關(guān)性分析

溫娜，唐偉，章金良，潘建設(shè)，劉家洪

目的觀察阿立哌唑?qū)ε允装l(fā)精神分裂癥患者泌乳素及月經(jīng)的影響，進(jìn)一步分析泌乳素水平與精神病理癥狀的關(guān)系。方法根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法將200例首發(fā)精神分裂癥患者分為阿立哌唑組和利培酮組，各100例。阿立哌唑組給予阿立哌唑10～30 mg/d；對(duì)照組給予利培酮2～6 mg/d，療程12周。于基線期、治療4、8、12周檢測(cè)患者的泌乳素水平和月經(jīng)異常情況。結(jié)果與利培酮組相比，阿立哌唑組治療后泌乳素水平顯著下降（＜0.05），對(duì)月經(jīng)的影響較小。兩組治療總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。阿立哌唑組基線和治療12周后，泌乳素水平與精神病理癥狀不相關(guān)。而利培酮組基線時(shí)，泌乳素與精神癥狀不相關(guān)，但治療12周后，泌乳素水平與癥狀，尤其是一般精神病理存在正相關(guān)（＜0.05）。結(jié)論阿立哌唑能有效降低女性首發(fā)精神分裂癥患者服用抗精神病藥所致的血清高泌乳素水平，對(duì)月經(jīng)影響小，又不會(huì)影響患者的病情，值得臨床推廣。

精神分裂癥，首發(fā)；阿立哌唑；血清泌乳素；月經(jīng)異常

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的病程遷延的精神疾病，全球有1%的人口罹患此病。目前抗精神病藥仍是治療多種精神癥狀的有效方法。阿立哌唑和利培酮是治療精神分裂癥的首選藥物之一，它們對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性、陰性癥狀均有療效。藥物引起的體質(zhì)量增加及高催乳素血癥是臨床常見的不良反應(yīng)，其發(fā)生原因可能與抗精神類藥物阻斷結(jié)節(jié)通路多巴胺受體有關(guān)［1］。高催乳素血癥因?qū)е滦怨δ苷系K及潛在的嚴(yán)重健康后果（如致癌性和骨質(zhì)疏松癥），因而使患者對(duì)藥物依從性產(chǎn)生不良影響，從而導(dǎo)致較差的臨床后果。筆者對(duì)阿立哌唑及利培酮治療首發(fā)精神分裂癥患者的血清泌乳素（PRL）水平影響做初步研究，為臨床用藥治療提供參考，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院2014年6月至2015年6月住院首發(fā)精神分裂癥患者，均符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第 3版（CCMD-3）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～50歲，陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）總分≥60分，既往無(wú)糖尿病及其他內(nèi)分泌疾病史，無(wú)乙醇依賴和藥物依賴史，入組前1個(gè)月未使用抗精神病藥，排除妊娠期、哺乳期婦女，計(jì)劃妊娠者、嚴(yán)重軀體疾病者及有自傷、自殘、自殺傾向患者。共入選200例，按照隨機(jī)數(shù)字法分為兩組，100例，兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。入組前均獲得患者本人和家屬知情同意。

1.2治療方法阿立哌唑組給予阿立哌唑，起始劑量為 5 mg/d，3 d后加至10 mg/d，1周內(nèi)加至15 mg/d，最大劑量可加至30 mg/d。利培酮組給予利培酮，起始劑量為lmg/d，3 d后加至2 mg/d，1周內(nèi)加至3mg/d，最大劑量加至6 mg/d。兩種抗精神病藥物均連續(xù)治療12周。如出現(xiàn)失眠、激越、便秘或錐體外系等不良反應(yīng)，可酌情使用苯二氮卓類藥、抗膽堿能藥、通便藥。

1.3療效評(píng)價(jià)以陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)定患者的臨床療效［2］。在治療前及治療后第4、8、12周末進(jìn)行評(píng)定。由3位臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的主治醫(yī)生分別進(jìn)行評(píng)定，評(píng)定者之間一致性為kap pa=0.87。治愈判定標(biāo)準(zhǔn)為減分率≥75%，顯著進(jìn)步為50%～74%，好轉(zhuǎn)為25%～49%，減分率＜25%則視為無(wú)效。

1.4血漿PRL檢測(cè)及月經(jīng)異常判斷分別于治療基線及治療4、8、12周后空腹抽取靜脈血3 ml，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，離心分離血漿，并置于－20℃冰箱保存待檢。測(cè)定時(shí)一次性解凍，專人負(fù)責(zé)檢測(cè)。采用放射免疫法進(jìn)行雙盲測(cè)定，批內(nèi)變異系數(shù)為4.2%。月經(jīng)異常判斷標(biāo)準(zhǔn)：月經(jīng)來(lái)潮延遲（或提前）1周為月經(jīng)延遲（或提前）；連續(xù)3個(gè)月未來(lái)月經(jīng)為閉經(jīng)。在本研究中，月經(jīng)延遲或提前、閉經(jīng)為月經(jīng)異常的主要指標(biāo)，不考慮月經(jīng)量變化。

1.5統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較通過(guò) 檢驗(yàn)或方差分析；計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組療效比較治療12周后，阿立哌唑組痊愈44例，顯著進(jìn)步17例，好轉(zhuǎn)11例，無(wú)效28例，總有效率為72.0%；利培酮組痊愈46例，顯著進(jìn)步24例，好轉(zhuǎn)8例，無(wú)效22例，總有效率為78.0%。兩組患者總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.098，＞0.05）。

2.2兩組PRL水平比較與治療前比較，阿立哌唑組PRL水平治療4周時(shí)無(wú)改變（=1.57，=0.13），治療12周時(shí)下降（=5.01，＜0.05）；利培酮組血漿PRL濃度在治療后均升高（=4.23、5.92、5.42，均＜0.05）。與利培酮組比較，阿立哌唑組在基線時(shí)血漿PRL水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療后4、8、12周時(shí)阿立哌唑組低（＜0.05），見表1。

2.3兩組月經(jīng)情況比較治療12周后，利培酮組患者出現(xiàn)月經(jīng)量減少、月經(jīng)延遲、乳房脹痛、溢乳等癥狀，與阿立哌唑組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＜0.05），見表2。

2.4兩組治療后PANSS癥狀量表分與PRL水平的相關(guān)分析阿立哌唑組PRL水平與精神病理癥狀之間不存在相關(guān)。而利培酮組，PRL水平與PANSS總分明顯正相關(guān)（=0.26，=0.03），見封二彩圖2。進(jìn)一步分析，主要是PANSS的G分量表與 PRL的相關(guān)中起主要作用（=0.38，=0.01）；P和N分量表與PRL水平之間沒有相關(guān)性（均＞0.05）。

3　討論

高泌乳素血癥綜合征的癥狀嚴(yán)重影響患者的身心健康，患者易出現(xiàn)自行減少抗精神病藥物的維持藥量或直接停用。本研究顯示，利培酮組出現(xiàn)明顯的PRL異常及月經(jīng)異常，PRL的水平與精神病理癥狀尤其是一般精神病癥狀相關(guān)，而阿立哌唑?qū)ε允装l(fā)精神分裂癥患者的PRL和月經(jīng)無(wú)明顯影響。這與國(guó)內(nèi)外的一些研究結(jié)果［3-4］一致。

PRL的主要作用是引起并維持泌乳，PRL的分泌也受下丘腦弓狀核結(jié)節(jié)漏斗部多巴胺（TIDA）神經(jīng)元的張力性抑制調(diào)節(jié)。下丘腦可釋放泌乳素抑制因子（PIF）與刺激因子（PRF），抑制因子以多巴胺為主［4-5］。多巴胺（DA）能促進(jìn)PIF分泌，進(jìn)而減少PRL的分泌；5-羥色胺（5-HT）則促進(jìn)PRF分泌，進(jìn)而增加PRL的分泌，這種雙重調(diào)節(jié)維持著PRL于正常水平。利培酮通過(guò)阻滯中腦邊緣、中腦皮質(zhì)的DA通路發(fā)揮作用，同時(shí)抑制垂體內(nèi)DA受體而使PRL分泌增加。此外，利培酮還是是5-HT受體的強(qiáng)阻滯劑而影響PRL水平。除了DA和5-HT外，GABA以及鴉片樣物質(zhì)系統(tǒng)均可以顯著地影響催乳素的分泌調(diào)節(jié)。

阿立哌唑是高親和性的 D2、5-HTIA受體部分激動(dòng)劑，5-HT2A受體的拮抗劑，在DA高活性條件下，阻D2受體；在DA低活性條件下，表現(xiàn)出D2受體激動(dòng)特性，是多巴胺遞質(zhì)的穩(wěn)定劑［6］。另外，阿立哌唑也可原發(fā)性抑制垂體前葉PRL分泌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑能夠抑制垂體前葉自發(fā)性分泌的PRL水平［7］。臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑?qū)RL水平?jīng)]有顯著性影響。一項(xiàng)為期4～6周的雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑與安慰劑在常規(guī)血檢、尿檢結(jié)果變化的患者比例方面沒有顯著差異，停藥的發(fā)生率也沒有差異［8］。另一項(xiàng)26周的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的組間比較也表明和安慰劑之間在催乳素、空腹血糖及血脂都沒有顯著差異［9］。本研究中，服用阿立哌唑的患者并未出現(xiàn)PRL水平的異常，與其他實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果共同表明，阿立哌唑可能具有不同的抗精神病藥物作用機(jī)制。本研究還發(fā)現(xiàn)，PRL水平與精神分裂癥患者的精神病理癥狀相關(guān)，這種相關(guān)的具體機(jī)制還不清楚，可能是腦內(nèi)PRL水平升高影響了參與精神癥狀的神經(jīng)遞質(zhì)的水平，從而導(dǎo)致癥狀的惡化。

表1　兩組治療前后對(duì)PRL水平比較g/L

表2　治療12周后兩組患者月經(jīng)及溢乳等情況　　例（%）

［1］Voicu V，Medvedovici A，Ranetti A，et al. Drug-induced hypo-and hyperprolactinemia:mechanisms，clinical and therapeutic consequences［J］.Expert Opin Drug Metab Toxicol，2013，9（8）:955-968.

［2］何燕玲.陽(yáng)性和陰性癥狀量表的中國(guó)常模和因子分析［J］.中國(guó)臨床心理學(xué)雜志，2000，8（2）:65.

［3］孟美玲.用阿立哌唑治療以減輕其他抗精神病藥物所致的高泌乳素血癥:現(xiàn)有隨機(jī)對(duì)照研究的meta分析［J］.上海精神醫(yī)學(xué)，2015，27（1）:4-17.

［4］Ajmal A，Joffe H，Nachtigall L.Psychotropic-inducedhyperprolactinemia:aclinical review［J］.Psychosomatics，2014，55 （1）:29-36.

［5］La Torre A，Conca A，Duffy D，et al.Sexual dysfunction related to psychotropic drugs:acritical reviewpartII:antipsychotics［J］.Pharmacopsychiatry，2013，46（6）: 201-208.

［6］Shirley M，Perry C.Aripiprazole［ABIL IFY MAINTENA（R）］:a review of its use as maintenance treatment for adult patients with schizophrenia［J］.Drugs，2014，74（10）:1097-1110.

［7］De Berardis D，F(xiàn)ornaro M，Serroni N，et al.Treatment of antipsychotic-induced hyperprolactinemia:an update on the role of the dopaminergic receptors D2 partial agonist aripiprazole［J］.Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov，2014，8（1）: 30-37.

［8］Marder S，McQuade R，Stock E，et al.Ar ipiprazoleinthetreatmentof schizophrenia: safety and tolerability in short-term，placebo-controlled trials［J］.Schizophr Res，2003，61（2/3）:123-136.

［9］PigottT，CarsonW，SahaA，etal.Aripiprazole for the prevention of relapse in stabilized patients with chronic schizophrenia:a placebo-controlled 26-week study［J］.J Clin Psychiatry，2003，64（9）:1048-1056.

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.04.024

R749.3

A

1671-0800（2016）04-0463-03

2015-12-06

（本文編輯：孫海兒）

溫州市衛(wèi)生局項(xiàng)目（2014B33）

325000浙江省溫州，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院

唐偉，Email：kntw@163. com