王 露

（四川省涼山州第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，四川　涼山　615000）

血清銅藍(lán)蛋白水平預(yù)測(cè)糖尿病腎病進(jìn)程

王 露

（四川省涼山州第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，四川涼山615000）

目的 探討血清銅藍(lán)蛋白水平是否可以預(yù)測(cè)糖尿病腎病進(jìn)展。方法 研究對(duì)象為214例2型糖尿病患者。采用免疫濁度法檢測(cè)血清銅藍(lán)蛋白水平；通過(guò)尿蛋白或血清肌酐的變化程度來(lái)評(píng)價(jià)糖尿病腎病的進(jìn)展。結(jié)果 隨訪期間（中位數(shù)：2.7年；范圍：0.5～4.4年），其中13例（7.6%）患者表現(xiàn)為進(jìn)展型糖尿病腎病，1例（0.5%）發(fā)展為終末期腎臟疾病。進(jìn)展期基線血清銅藍(lán)蛋白水平顯著高于非進(jìn)展期（262.6±40.9 mg/L vs.233.3±37.8 mg/L，P＜0.001）。Kaplan-Meier分析顯示，血清銅藍(lán)蛋白水平與糖尿病腎病的進(jìn)展存在相關(guān)性（log-rank檢驗(yàn)，P＜0.001）。高水平血清銅藍(lán)蛋白條件下，產(chǎn)生進(jìn)展型糖尿病腎病的HR明顯高于低水平血清銅藍(lán)蛋白（HR：3.32；95%CI：1.28～8.61；P=0.003）。結(jié)論 血清銅藍(lán)蛋白可以作為2型糖尿病引起糖尿病腎病進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

銅藍(lán)蛋白； 2型糖尿??； 糖尿病腎病

DOI：10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.04.017

收稿日期：2015-09-09；修回日期：2015-12-11

作者簡(jiǎn)介：王露（1981—），女，四川省涼山州西昌市人，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師。研究方向：腎內(nèi)相關(guān)疾病及血液凈化。Tel：18981561314

糖尿病腎病是慢性腎臟疾病最常見的原因，可以導(dǎo)致終末期腎臟疾病和過(guò)早死亡［1］。盡管用各種治療方法，如降血糖藥、抗高血壓藥物與腎素-血管緊張素抑制劑試圖緩解腎病的進(jìn)展，但是糖尿病腎病患者隨著2型糖尿病患病率增加而不斷增加。因此，盡早確診處于進(jìn)展期的糖尿病腎病，選擇合適的治療是十分必要的。銅藍(lán)蛋白是由肝臟合成的唯一藍(lán)色蛋白質(zhì)，是一種多銅氧化物及抗氧化劑［2］，但在氧化應(yīng)激增高的條件下，它可以作為一種促氧化劑，誘導(dǎo)氧自由基形成和低密度脂蛋白氧化。此外，作為一種急性期蛋白，銅藍(lán)蛋白水平可反映機(jī)體急性和慢性炎癥［3］。研究發(fā)現(xiàn)，1型、2型糖尿病和糖尿病腎病患者中血清銅藍(lán)蛋白水平升高［4］。然而，血清銅藍(lán)蛋白水平和糖尿病腎病進(jìn)展的相關(guān)性尚未見相關(guān)報(bào)道。本研究的目的是評(píng)估血清銅藍(lán)蛋白是否可以作為糖尿病腎病進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

材料和方法

1 研究對(duì)象

2011年6月至2013年9月期間就診的214例2型糖尿病患者，年齡范圍24～76歲，平均年齡57.4±7.6歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①按照WHO標(biāo)準(zhǔn)確診2型糖尿病≥3年；②無(wú)腎功能損傷或嚴(yán)重肝臟疾??；③無(wú)泌尿系統(tǒng)疾??；④無(wú)心臟相關(guān)疾?。虎轃o(wú)腦血管疾病；⑥無(wú)惡性腫瘤；⑦無(wú)重癥感染；⑧無(wú)服用腎毒性藥物史。所有參加研究的糖尿病患者均簽署了知情同意書。

2 方法

2.1觀察項(xiàng)目 首次門診記錄所有患者年齡、糖尿病病程、降糖方式及其它并發(fā)癥；測(cè)定血壓、腰圍，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）；抽空腹靜脈血，測(cè)定血糖、胰島素、脂蛋白等生化指標(biāo)，測(cè)定尿中白蛋白、肌酐等。尿蛋白的程度取決于尿白蛋白/肌酐比值（UACR）。隨訪期（6個(gè)月/次）重復(fù)相關(guān)的檢測(cè)。

2.2銅藍(lán)蛋白檢測(cè) 采用免疫濁度法檢測(cè)血清銅藍(lán)蛋白水平。BINII全自動(dòng)特種蛋白分析儀由德國(guó)德靈公司生產(chǎn)，試劑由上海太陽(yáng)生物技術(shù)公司提供。血清銅藍(lán)蛋白正常值為200～500 mg/L［5］。根據(jù)研究對(duì)象基線血清銅藍(lán)蛋白濃度，研究對(duì)象血清銅藍(lán)蛋白在220～249 mg/L之間和血清銅藍(lán)蛋白≤219 mg/L或≥250 mg/L的人數(shù)相等，因而，本研究中患者被分為三組（Q1組≤219 mg/L，Q2組220 ～249 mg/L，和Q3組≥250 mg/L）。

2.3糖尿病腎病進(jìn)展的定義 糖尿病腎病是糖尿病患者腎臟中的病理變化，如結(jié)節(jié)性腎小球硬化，腎小球系膜擴(kuò)張，基底膜增厚等。臨床上，糖尿病腎病表現(xiàn)為持續(xù)蛋白尿、高血壓及腎功能下降。因而，變化的蛋白尿是糖尿病腎病進(jìn)展的標(biāo)志。糖尿病腎病的進(jìn)展取決于隨訪期蛋白尿或血清肌酐的變化程度。蛋白尿分為正常蛋白尿（UACR＜30mg/g），微量蛋白尿（UACR：30～299mg/g），大量蛋白尿（UACR≥300mg/g）［6］。因此，蛋白尿變化（從基線水平到微量蛋白尿或微量到大量蛋白尿）或血清肌酐加倍認(rèn)為是腎病進(jìn)展的指標(biāo)［4］。在本研究中，糖尿病腎病進(jìn)展期被定義為隨訪期的蛋白尿高于基線水平蛋白尿，或者隨訪期的血清肌酐水平超過(guò)基線水平兩倍以上。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料正態(tài)的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)的采用中位數(shù)（X25%～X75%）表示；分類變量以百分?jǐn)?shù)表示。計(jì)量資料正態(tài)分布、方差齊性的，組間比較采用單因素方差分析，偏態(tài)或方差不齊的資料采用秩和檢驗(yàn)；分類分量比較采用卡方檢驗(yàn)。糖尿病腎病進(jìn)展相關(guān)因素采用Kaplan-Meier法評(píng)估，組間各因素比較采用log-rank檢驗(yàn)。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估糖尿病腎病危險(xiǎn)因素。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 基線及隨訪期間患者特征

根據(jù)基線銅藍(lán)蛋白水平分為三組，每組研究對(duì)象的臨床和生化特征如表1所示。Q1、Q2和Q3組銅藍(lán)蛋白水平逐漸增加，收縮壓、HbA1c、UACR和胰島素治療患者百分比也存在類似趨勢(shì)。隨訪期間，最后測(cè)得的UACR和糖尿病腎病進(jìn)展患者隨著銅藍(lán)蛋白水平分組（Q1、Q2和Q3）逐漸增加。

表1　研究對(duì)象的臨床和生化特征

2 進(jìn)展和非進(jìn)展性糖尿病腎病患者特征

隨訪期間（中位數(shù)：2.7年；范圍：0.5～4.4年），13例患者（7.6%）發(fā)展為進(jìn)展型糖尿病腎病，1例（0.5%）發(fā)展為終末期腎臟疾病。基線和隨訪期間進(jìn)展和非進(jìn)展糖尿病腎病臨床和生化特征如表2所示，進(jìn)展性糖尿病腎病患者的糖尿病病程明顯高于非進(jìn)展性糖尿病腎病患者；進(jìn)展性糖尿病腎病患者使用胰島素治療比例高于非進(jìn)展性糖尿病腎病患者；進(jìn)展性糖尿病腎病患者基線UACR和肌酐水平顯著高于非進(jìn)展性糖尿病腎病患者，而腎小球?yàn)V過(guò)率正好相反。進(jìn)展性糖尿病腎病患者基線銅藍(lán)蛋白水平明顯增高（262.6±40.9 mg/L vs.233.3±37.8 mg/L，P＜0.001）。在隨訪期間，兩組平均收縮壓和舒張壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而進(jìn)展型糖尿病腎病患者平均HbA1c水平增高。最后隨訪時(shí)，進(jìn)展型糖尿病腎病患者UACR和肌酐水平顯著高于非進(jìn)展性糖尿病腎病患者，而腎小球?yàn)V過(guò)率也相反（P＜0.001）。

表2　糖尿病腎病進(jìn)展和非進(jìn)展基線和隨訪時(shí)臨床和生化特征

3 Kaplan-Meier分析

Kaplan-Meier分析基線銅藍(lán)蛋白分組與進(jìn)展型糖尿病腎病的發(fā)生顯示，與Q1和Q2組比較，Q3組患者進(jìn)展型糖尿病腎病發(fā)生呈明顯增加趨勢(shì)（Q1vs. Q3，P＜0.001；Q2 vs.Q3，P=0.002）。Q1和 Q2組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P=0.167）。

4 多因素Cox回歸分析

采用不同的模型進(jìn)行多因素Cox回歸分析時(shí)，基于基線銅藍(lán)蛋白分組的糖尿病腎病進(jìn)展的HR顯示逐漸增加趨勢(shì)。在未調(diào)整的模型，Q1作為參考，基于銅藍(lán)蛋白分組的HR和95%CI分別為Q2：1.95（0.73～5.19），P＜0.001；Q3：5.41（2.30～12.96），P＜0.001。調(diào)整多因素后，包括年齡、BMI、病程、糖尿病藥物、視網(wǎng)膜病變、基線UACR和肌酐等，HR和95%CI分別為Q2：1.14（0.38～3.40），P=0.010；Q3：3.14（1.21～8.10），P=0.010。除了基線血漿銅藍(lán)蛋白水平外，在模型3中，基線肌酐和UACR及隨訪期平均HbA1c也是糖尿病腎病進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素（見表3、表4）。

表　3 基于血清銅藍(lán)蛋白水平的糖尿病腎病進(jìn)展的　HR和95%CI

表　4 多因素　Cox回歸分析顯示糖尿病腎病進(jìn)展的其它危險(xiǎn)因素

討 論

糖尿病腎病可以導(dǎo)致終末期腎病，是2型糖尿病患者死亡的主要原因。為了延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，早發(fā)現(xiàn)和早治療是關(guān)鍵。最近，一些新的生物標(biāo)志物被證實(shí)可以預(yù)測(cè)2型糖尿病引起的腎?。?］。然而，糖尿病患者常見危險(xiǎn)因素與糖尿病腎病進(jìn)展的聯(lián)系仍不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)，升高的基線血清銅藍(lán)蛋白水平與糖尿病腎病的進(jìn)展呈正相關(guān)。調(diào)整常見危險(xiǎn)因素后，血清銅藍(lán)蛋白水平仍然是糖尿病腎病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這一結(jié)果表明，升高的血漿銅藍(lán)蛋白水平可以預(yù)測(cè)糖尿病腎病進(jìn)展。

血清銅藍(lán)蛋白水平與糖尿病腎病正相關(guān)的確切機(jī)制尚未明確。一個(gè)合理的解釋是，在氧化應(yīng)激增加條件下（如2型糖尿?。~藍(lán)蛋白可作為促氧化劑［8］。由于氧化應(yīng)激增加和低密度脂蛋白氧化與糖尿病進(jìn)展相關(guān)［9］，所以銅藍(lán)蛋白水平升高可能反應(yīng)糖尿病腎病進(jìn)展。此外，作為一種急相蛋白，銅藍(lán)蛋白可能反應(yīng)亞臨床炎癥，在糖尿病腎病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。多因素Cox回歸分析顯示，基線肌酐、UACR和隨訪平均HbA1c是糖尿病腎病進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子，這與以前的研究是一致的［10］。然而，多因素Cox回歸分析沒有表明收縮壓是糖尿病腎病進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，這以往的研究是不一致［11］。這可能與患者服用不同的降壓藥有關(guān)。雖然差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是腎小球?yàn)V過(guò)率隨著血漿銅藍(lán)蛋白水平增加有增高的趨勢(shì)。由于腎小球?yàn)V過(guò)率增加通常發(fā)生在糖尿病腎病的早期階段［12］，因而推測(cè)，在Q3組增加的腎小球?yàn)V過(guò)率可能反應(yīng)早期階段的腎功能不全。

本研究具有一定的局限性。首先，盡管討論中推測(cè)氧自由基和氧化低密度脂蛋白在銅藍(lán)蛋白介導(dǎo)的糖尿病腎病中發(fā)揮作用，但是沒有檢測(cè)這些指標(biāo)；其次，在本研究中，采用免疫濁度法檢測(cè)血清銅藍(lán)蛋白水平，而檢測(cè)銅藍(lán)蛋白相關(guān)酶可能更加準(zhǔn)確；最后，隨訪期應(yīng)該進(jìn)一步延長(zhǎng)，更好的評(píng)估終末期腎病或死亡的發(fā)生。

總之，這些數(shù)據(jù)表明，血清銅藍(lán)蛋白是一個(gè)可以預(yù)測(cè)2型糖尿病誘導(dǎo)的糖尿病腎病進(jìn)展的生物標(biāo)志物。因此，檢測(cè)銅藍(lán)蛋白水平可反應(yīng)糖尿病腎病的進(jìn)程，而選擇合適的治療方法。

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Serum Ceruloplasmin Level as a Predictor for the Progression of Diabetic Nephropathy

WANG Lu
（Department of Nephrology，The First People’s Hospital in Liangshan，Liangsan 615000，China）

Objective To evaluate whether the serum ceruloplasmin level is a predictive biomarker for progression of diabetic nephropathy.Methods A total of 214 patients with type 2 diabetes mellitus were enrolled.Serum ceruloplasmin was measured by using a nephelometric method.Progression of diabetic nephropathy was defined as transition in albuminuria class and/or a greater than 2-fold increase of serum creatinine at follow-up compared with the baseline value.Results During the follow-up period（median，2.7 years；range，0.5 to 4.4 years），16 of 214 patients（7.6%）showed the progression of diabetic nephropathy and 1 patients（0.5%）developed end-stage renal disease.Baseline ceruloplasmin levels were higher in the progressors than that in the non-progressors（262.6±40.9 mg/L vs.233.3±37.8 mg/L，P＜0.001）.Kaplan-Meier analysis showed a significantly higher incidence of nephropathy progression according to ceruloplasmin tertile（log-rank test，P＜0.001）.The hazard ratio（HR）for progression of diabetic nephropathy was significantly higher in the highest ceruloplasmin tertile category compared with the lowest ceruloplasmin tertile category（HR：3.32；95%CI：1.28-8.61；P=0.003）.Conclusion Serum ceruloplasmin is an independent predictive factor for the progression of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus.

Ceruloplasmin； Type 2 diabetes mellitus； Diabetic nephropathy