董常峰　曾　政　劉映霞　李漢英　陳　昕　駱永芳 　單靈波　黃　華　陸普選*

(1.深圳市第三人民醫(yī)院超聲科， 廣東深圳 518112；2. 深圳市第三人民醫(yī)院放射科， 廣東深圳 518112； 3. 深圳市第三人民醫(yī)院感染科， 廣東深圳 518112；4. 深圳大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院， 廣東深圳 518112)

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· 感染與炎性反應(yīng)放射學(xué) ·

剪切波速對比磁共振彌散成像評價(jià)慢性乙型肝炎肝纖維化程度

董常峰1曾政2劉映霞3李漢英1陳昕4駱永芳1單靈波1黃華2陸普選2*

(1.深圳市第三人民醫(yī)院超聲科， 廣東深圳 518112；2. 深圳市第三人民醫(yī)院放射科， 廣東深圳 518112； 3. 深圳市第三人民醫(yī)院感染科， 廣東深圳 518112；4. 深圳大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院， 廣東深圳 518112)

目的對比研究剪切波速與磁共振體素內(nèi)不連貫運(yùn)動(dòng)彌散成像技術(shù)對慢性乙型肝炎(以下簡稱慢乙肝)肝纖維化程度進(jìn)行無創(chuàng)性分期的價(jià)值。方法入選223例經(jīng)病理證實(shí)肝纖維化程度的慢乙肝患者，將其分為輕微肝纖維化(F1)組、肝纖維化(F2)組、嚴(yán)重肝纖維化(F3)組、肝硬化(F4)組。80例健康體檢者組成對照(F0)組，測量所有入選者肝右葉各段剪切波速及其均值。應(yīng)用磁共振彌散成像技術(shù)獲得其中不同病理分期的39例肝纖維化患者及19例健康體檢者的彌散值(D)、彌漫分?jǐn)?shù)(f)及灌注相關(guān)彌散值(D*)。結(jié)果5組間剪切波速結(jié)果兩兩比較，除對照組與F1組間s5肝段剪切波速差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余肝段剪切波速及其均值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且隨著肝纖維化程度的加重，剪切波速逐級遞增。剪切波速診斷≥F1、≥F2、≥F3及F4的臨界值分別為1.22 m/s、1.30 m/s、 1.45 m/s 及1.60 m/s，在非嚴(yán)重型肝纖維化(F1、F2)診斷方面，剪切波速有較高的敏感度，分別達(dá)到92.82%、90.12%，而對于嚴(yán)重的肝纖維化及肝硬化(F3、F4)，剪切波速則具有極佳的特異度，分別達(dá)到92.27%、95.93%，其診斷各期(≥F1、≥F2、≥F3、F4)肝纖維化的受試者工作特征曲線下面積(area under the receiver operating characteristic curve， AUROC)分別達(dá)到0.887、0.920、0.952、0.954。磁共振彌散成像方面，與對照組比較，肝纖維化患者的D、f、D*均顯著減低(P<0.05)，且隨著肝纖維化程度的加重，f值和D*值持續(xù)減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。f值和D*值具有區(qū)分肝纖維化F2期與F1期的能力，最佳診斷分界點(diǎn)分別是0.135、9.928×10-3mm2/s。 結(jié)論對比剪切波速可細(xì)分F2以上級慢乙肝肝纖維化程度，磁共振體素內(nèi)不連貫運(yùn)動(dòng)彌散成像則能將F1期與其他期肝纖維化精確區(qū)分，二者聯(lián)合應(yīng)用值得臨床推廣。

剪切波速；磁共振體素內(nèi)不連貫運(yùn)動(dòng)彌散成像；肝臟纖維化；無創(chuàng)性診斷

我國是慢性乙型肝炎(以下簡稱慢乙肝)高發(fā)區(qū)，乙肝病毒反復(fù)活動(dòng)可導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死，最終導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化，而肝纖維化如得到及時(shí)治療可以逆轉(zhuǎn)[1]，因此，對肝纖維化程度進(jìn)行準(zhǔn)確分期極為重要。肝臟穿刺活檢雖是肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其創(chuàng)傷性無法常規(guī)實(shí)施。剪切波速(shear wave velocity，SWV)測量是一種新的組織彈性定量技術(shù)[2-3]，可以定量分析肝組織受外力作用后的彈性、硬度等生物力學(xué)參數(shù)，而磁共振體素內(nèi)不連貫運(yùn)動(dòng)彌散成像(intravoxel incoherent motion diffusion magnetic resonance imaging，IVIM)技術(shù)也是近期無創(chuàng)性診斷肝纖維化的新熱點(diǎn)。

1　資料與方法

1.1 一般資料

將深圳市第三人民醫(yī)院2010年11月至2015年5月收治的223例慢性乙型肝炎(以下簡稱慢乙肝)確診患者納入SWV研究，其中女性43例，男性180例；年齡21～64歲，平均年齡(40.2 ± 9.4)歲。按METAVIR[4-6]分期標(biāo)準(zhǔn)分為4組：輕微肝臟纖維化(F1)組53例；肝臟纖維化(F2)組54例；嚴(yán)重肝臟纖維化(F3)組45例；肝硬化(F4)組71例。所有患者近3個(gè)月均無肝功能異常波動(dòng)且小于兩倍正常上限水平，無合并其他各類型急、慢性肝病，女性無妊娠，肝活檢位置均位于肝臟右前葉，組織條長度≥ 20mm且包含至少8個(gè)門靜脈匯管區(qū)。選擇2011年3月至2015年5月來本院體檢的80例健康者組成對照組，其中男性41例、女性39例，年齡20～67歲，平均年齡(33.3 ± 9.8)歲，無各類急、慢性肝病，無酗酒史，肝功能正常，影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)其他肝臟異常。

篩選2013年8月至2014年9月于本院經(jīng)肝穿刺活檢病理確診肝纖維化的慢乙肝患者39例(F1 15例，F(xiàn)2 10例，F(xiàn)3 8例，F(xiàn)4 6例)行 IVIM檢查，排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他各類型急、慢性肝病；②曾行肝葉切除或者肝移植手術(shù)者；③不能耐受磁共振檢查或者有磁共振檢查禁忌證(動(dòng)脈瘤銀夾、心臟起搏器等)。其中女性15例，男性24例；年齡22～57歲，平均年齡(36.9 ± 9.5)歲，19例健康志愿者接受IVIM檢查，其中男性12例，女性7例，年齡23～59歲，平均年齡(35.7 ± 9.7)歲。

1.2 儀器與方法

活檢術(shù)后2周內(nèi)行SWV及IVIM檢查，SWV研究采用Acuson S2000高檔彩超，凸陣探頭4C1，探頭頻率2.0～4.0 MHz，諧波成像，機(jī)械指數(shù)1.5。受檢者平臥，調(diào)出SWV取樣框，囑受檢者平靜呼吸時(shí)屏氣，置取樣線于圖像中央，取樣框位于肝包膜下約2cm，確認(rèn)取樣框內(nèi)為均勻的肝實(shí)質(zhì)回聲，按下“update”激發(fā)鍵，測量肝右前葉s5、s8段肝組織SWV，測量3次并取均值作為此段SWV值，受檢者取左側(cè)臥位，同樣方法測量肝s6、s7段SWV，計(jì)算4個(gè)肝段SWV均值作為本例受檢者肝臟SWV值。

IVIM檢查采用荷蘭菲利浦Achieva 1.5T 磁共振掃描，包括橫斷面T1WI梯度回波序列、橫斷面T2WI快速自旋回波序列以及橫斷面IVIM序列。T1WI掃描參數(shù)：TR=11 ms，TE=6.9 ms，矩陣=252×151，F(xiàn)OV=375 mm×304 mm，層厚7 mm，層間距1 mm。T2WI掃描參數(shù)：TR=421 ms，TE=80 ms，矩陣=268×184，F(xiàn)OV=375 mm×297 mm，層厚7 mm，層間距1 mm。IVIM序列包含10個(gè)b值(10、20、40、60、80、100、150、200、400、800 s/mm2)，平均TR=1 500 ms，TE=63 ms，矩陣=124×97，F(xiàn)OV=375 mm×302 mm，層厚7 mm，獲得彌散分?jǐn)?shù)f、彌散值D、灌注相關(guān)彌散值D*。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1 各組剪切波速的比較及對乙肝肝纖維化程度的評價(jià)

F4組肝臟各段剪切波速較各組相應(yīng)肝段剪切波速顯著增快且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖1A、表1)，F(xiàn)3組較對照組、F1、F2組的各肝段剪切波速也有增快，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖1B、表1)，對照組、F1、F2組兩兩比較，除對照組與F1組的s5段外，其余肝段剪切波速差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖1C、表1)。

圖1　剪切波速分期肝纖維化

A：F4 cirrhosis， SWV of hepatic segment 8 increased significantly(1.74 m/s)；B： hepatic fibrosis F3， SWV of hepatic segment 7 increased obviously(1.57 m/s)；C： hepatic fibrosis F2， SWV of hepatic segment 8 increased mildly(1.25 m/s)； SWV： shear wave velocity.

表1　各組受檢者肝右葉各段剪切波速及其均值

*P<0.05vscontrol group；△P<0.05vsF1 group；▲P<0.05vsF2 group；#P<0.05vsF3 group； SWV： Shear wave velocity.

各組受檢者SWV均值的中位數(shù)、四分位數(shù)、最小值、最大值、離群值以箱形圖顯示(圖2)。

肝纖維化不同階段對應(yīng)的SWV均值有明顯不同的區(qū)間范圍，為了確定各個(gè)肝纖維化階段SWV臨界值，運(yùn)用ROC分析(圖3)： SWV分期診斷肝臟纖維化的臨界值(圖4)及其對應(yīng)的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、陽性相似比、AUROC詳見表2。

2.2各組IVIM及對乙肝肝纖維化程度的評價(jià)比較

肝纖維化組IVIM掃描參數(shù)(D、f、D*)相對于正常志愿者組掃描參數(shù)均減低， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

不同病理分期組肝纖維化患者IVIM掃描參數(shù)D值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，F(xiàn)1期與F2期、F3&4

圖2 各組受檢者剪切波速均值分布范圍

Top and bottom of boxes represent first and third quartiles， respectively， thick line through each box represents median. Error bars mark the minimum and maximum values (range). Small circles represent the outliers. SWV: shear wave velocity.

期肝纖維化組別間f值與D*值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，F(xiàn)2期與F3&4期肝纖維化組別間f值與D*值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表4。

利用ROC曲線建立肝組織纖維化F2期對F1期f值的診斷曲線，結(jié)果顯示其AUROC值為0.827(P<0.05)，最佳診斷分界點(diǎn)為0.135，建立肝組織纖維化F2期對F1期D*值的診斷曲線，結(jié)果顯示其AUROC值為0.823(P<0.05)，最佳診斷分界點(diǎn)為9.928×10-3mm2/s。

3　討論

雖然診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)仍是肝臟穿刺活檢，但近年來以生物力學(xué)理論為基礎(chǔ)的剪切波速(SWV)檢測技術(shù)及磁共振體素內(nèi)不連貫運(yùn)動(dòng)彌散成像(IVIM)等醫(yī)學(xué)影像技術(shù)發(fā)展迅猛[ 7-10 ]，成為極有可能替代肝臟穿刺活檢的無創(chuàng)性肝纖維化診斷新標(biāo)準(zhǔn)。

圖3　剪切波速分期診斷肝臟纖維化 (≥F1-F4)的ROC曲線

圖4　剪切波速分期診斷肝臟纖維化的臨界值

Item≥F1≥F2≥F3F4Cut-offvalue/(m·s-1)1.221.301.451.60Sensitivity(95%CI)/%92.82(88.31-95.68)90.12(84.56-93.83)83.61(76.03-89.13)75.61(65.31-83.62)Specificity(95%CI)/%61.11(51.69-69.77)82.98(75.92-88.29)92.27(87.44-95.34)95.93(92.44-97.84)PPV(95%CI)/%81.17(75.52-85.75)85.88(79.85-90.33)87.93(80.76-92.67)87.32(77.63-93.19)NPV(95%CI)/%82.50(72.74-89.28)87.97(81.35-92.46)89.30(84.06-92.97)91.38(87.06-94.35)PLR(95%CI)2.387(2.276-2.503)5.295(4.872-5.754)10.81(9.362-12.48)18.57(14.78-23.32)AUROC(95%CI)0.887(0.851-0.923)0.920(0.889-0.950)0.952(0.929-0.974)0.954(0.932-0.976)

SWV： shear wave velocity；PPV：positive predictive value；NPV：negative predictive value；PLR：positive likelihood ratio;AUROC:area under the receiver operating characteristic curve.

表3　肝纖維化組與正常對照組磁共振體素內(nèi)不連貫運(yùn)動(dòng)彌散成像參數(shù)比較

表4　各期肝纖維化磁共振體素內(nèi)不連貫運(yùn)動(dòng)彌散成像參數(shù)方差分析

本組研究對象均為慢性乙型肝炎患者，研究結(jié)果顯示隨著肝臟纖維化程度的加重，SWV逐漸增快，這表明SWV具備對不同程度肝臟纖維化特別是F2以上級別肝纖維化進(jìn)行分期的能力，其機(jī)制可能是肝纖維化的不斷加重使肝組織彈性降低、硬度增加、肝組織受外力作用后產(chǎn)生形變的時(shí)間縮短，進(jìn)而使垂直于外力方向產(chǎn)生的橫向SWV增快。在某種程度上，SWV增快其實(shí)是大量肝細(xì)胞變性壞死、再生、結(jié)締組織纖維間隔廣泛形成等微觀病理學(xué)變化的宏觀體現(xiàn)[11]。SWV值與肝纖維化級別高度相關(guān)，其診斷各期肝纖維化的曲線下面積分別達(dá)到0.920、0.952、0.954，具備極佳的診斷準(zhǔn)確性，值得在臨床上廣泛推廣應(yīng)用。同時(shí)，SWV為動(dòng)態(tài)監(jiān)測肝纖維化發(fā)展及評估抗肝纖維化療效也提供了新方法，特別是對于≥F2級肝纖維化的慢性乙型肝炎患者極具價(jià)值，因?yàn)檫@部分乙肝患者更容易發(fā)生門脈高壓、肝硬化、肝細(xì)胞肝癌等合并癥，對其盡早采取抗病毒、抗纖維化治療是非常必要的，也是適應(yīng)證之一[12-13]。這將大大提高其生活質(zhì)量，降低其合并癥的發(fā)生率和病死率[14-17]。

當(dāng)然，SWV也存在一些缺陷，比如中重度脂肪肝、急性肝炎、淤血肝、體質(zhì)量指數(shù)明顯偏離正常等情況出現(xiàn)時(shí)，SWV值會(huì)受影響，不能真實(shí)反映肝臟纖維化程度，本組研究中還發(fā)現(xiàn)相鄰肝纖維化組間均存在小部分的SWV值重疊，這也會(huì)導(dǎo)致部分病例出現(xiàn)假陽性或假陰性，影響診斷準(zhǔn)確性[18]。

IVIM近來成為無創(chuàng)性診斷肝纖維化的新熱點(diǎn)[19-20]，本研究的應(yīng)用結(jié)果明確了肝臟的彌散分?jǐn)?shù)f、彌散值D、灌注相關(guān)彌散值D*均與肝纖維化程度相關(guān)[21]。且與正常肝臟相比，肝纖維化的f、 D、 D*均顯著減低，這可能是因?yàn)椋豪w維化肝臟膠原纖維成分的增加影響到肝組織內(nèi)水分子的布朗運(yùn)動(dòng)；肝纖維化均伴有肝細(xì)胞變性、肝組織竇腔狹窄變小，導(dǎo)致肝內(nèi)血流灌注量減少，血供的減少進(jìn)一步加重了肝細(xì)胞的壞死，纖維間隔的增生，肝纖維化程度不斷加重，從而形成惡性循環(huán)；肝組織微環(huán)境的改變，包括膠原纖維沉積、炎細(xì)胞浸潤等影響了肝內(nèi)分子的單純擴(kuò)散和灌注。在本研究中， f值與D*值則呈現(xiàn)與肝纖維化進(jìn)展程度負(fù)相關(guān)的態(tài)勢，同時(shí)也表現(xiàn)出了區(qū)分早期肝纖維化的能力。磁共振IVIM掃描參數(shù)的研究為肝纖維化的分期提供了新的思路，大樣本以及規(guī)范掃描參數(shù)的相關(guān)研究將可能得到更多的診斷信息。

SWV與IVIM均為無創(chuàng)性診斷肝纖維化的影像學(xué)新技術(shù)。在本次研究中，SWV對肝纖維化準(zhǔn)確分期特別是F2以上級別的肝纖維化程度的確定有重要價(jià)值，而IVIM則體現(xiàn)出了區(qū)分F1與F2、F3及F4期肝纖維化的能力，兩者聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高判斷肝纖維化程度的準(zhǔn)確率。對于指導(dǎo)臨床正確選擇兩種影像學(xué)檢查、明確肝纖維化的診斷和進(jìn)行有效治療具有重要意義。

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編輯陳瑞芳

Comparative study of shear wave velocity and diffusion MRI for hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis B.

Dong Changfeng1，Zeng Zheng2， Liu Yingxia3，Li Hanying1， Chen Xin4，Luo Yongfang1，Shan Lingbo1，Huang Hua2， Lu Puxuan2*

(1.DepartmentofUltrasound，TheThirdPeople’sHospitalofShenzhen，Shenzhen518112，GuangdongProvince，China； 2.DepartmentofRadiology，TheThirdPeople’sHospitalofShenzhen，Shenzhen518112，GuangdongProvince，China；3.DepartmentofInfection，TheThirdPeople’sHospitalofShenzhen，Shenzhen518112，GuangdongProvince，China；4.SchoolofBiomedicalEngineering，ShenzhenUniversity，Shenzhen518112，GuangdongProvince，China)

ObjectiveTo compare the value of shear wave velocity (SWV) and intravoxel incoherent motion diffusion MRI (IVIM) in evaluating the stage of hepatic fibrosis in patients with chronic Hepatitis B. MethodsTotally 223 patients with HBV infection who underwent liver biopsy were selected into this research, they were divided into four groups: mild hepatic fibrosis (F1), obvious hepatic fibrosis (F2), serious hepatic fibrosis (F3), cirrhosis (F4). Eighty normal subjects were chosen as control group. The SWV of all hepatic segments s5, s6, s7, s8 and their average value were measured; 39 patients of different degrees hepatic fibrosis and 19 normal subjects accepted IVIM, the diffusion parameters (D, f, D*) were measured. ResultsAmong these 5 groups, the SWV of all hepatic segments had significant difference (P<0.05) except for the segment s5 between control and F1 group (P>0.05), with the development of hepatic fibrosis, SWV increase gradually. The cut-off value of ≥F1, ≥F2, ≥F3 and F4 was separately 1.22 m/s,1.30 m/s, 1.45 m/s and 1.60m/s, SWV had fine sensitivity of 92.82% and 90.12% for liver fibrosis F1 and F2, as it comes to F3 and F4, SWV get fantastic specificity of 92.27% and 95.93%. The diagnostic accuracy of SWV expressed as area under receiver operating characteristic curve (AUROC) was 0.887, 0.920, 0.952 and 0.954 for the diagnosis of hepatic fibrosis ≥F1, ≥F2, ≥F3 and F4. The mean D, f and D*values of IVIM measured in patients with hepatic fibrosis were obviously smaller than healthy subjects. As the fibrosis severity progressed, f and D*values decreased, a trend towards lower f and D*with the increase of fibrosis stages was statistically significant (P<0.05). f and D*values had the ability to distinguish different fibrosis stages of F2 between F1, the best cut-off points were 0.135, 9.928×10-3mm2/s, respectively. ConclusionSWV could accurately evaluate the stage of obvious hepatic fibrosis in patients suffering from chronic hepatitis B; IVIM could distinguish mild liver fibrosis from obvious hepatic fibrosis, the combination of them were suitable for clinical use.

shear wave velocity；intravoxel incoherent motion diffusion MRI；hepatic fibrosis；noninvasive diagnosis

國家自然科學(xué)基金(61031003，81471735， 81570552)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China(61031003，81471735， 81570552).

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.04.010]

R 81

2016-06-03)

*Corresponding author， E-mail：lupuxuan@126.com

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-07-2021∶17網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160714.2117.048.html