陳　瑞，韓　晗，徐　蕓

(安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，合肥市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽　合肥　230061)

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維拉佐酮的合成

陳瑞，韓晗，徐蕓

(安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，合肥市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽合肥230061)

以5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯為原料，經(jīng)氫化得到5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯，與N,N-雙(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯發(fā)生成環(huán)反應(yīng)得5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯，再與甲酰胺反應(yīng)制得5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺，經(jīng)鹽酸甲醇溶液處理得重要中間體5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽，最后與3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚縮合得到維拉佐酮。

維拉佐酮；合成

維拉佐酮(Vilazodone，1)，化學(xué)名為1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基-4-(2-氨甲?；讲⑦秽?5-基)哌嗪，其鹽酸鹽的商品名為 Viibryd，是由美國 Trovis Pharmaceuticals LLC 公司開發(fā)的一種具有雙重作用的選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑和5-HT1A受體部分激動(dòng)劑，臨床上主要用于治療成人抑郁癥。2011年1月21日美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)鹽酸維拉佐酮片用于治療成年中重度抑郁癥。作為一種新型的抗抑郁藥物，維拉佐酮有著獨(dú)的機(jī)理，被認(rèn)為是通過抑制5-羥色胺的再攝取并同時(shí)激動(dòng)部分5-羥色胺受體來起到治療抑郁的作用，與5-羥色胺再攝取位點(diǎn)的親和力高，而與去甲腎上腺素或多巴胺再攝取位點(diǎn)無高親和力，同時(shí)與5-HT1A受體親和力高。維拉佐酮的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，其療效明顯優(yōu)于安慰劑，耐受性好，不良反應(yīng)小[1]。

維拉佐酮的合成路線報(bào)道不多，文獻(xiàn)報(bào)道維拉佐酮的合成主要有以下2條路線：

路線一[2-3]：5-溴水楊醛和氯乙酸乙酯經(jīng)縮合、成環(huán)得到5-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯，以Pd(OAc)、BINAP為催化劑，CsCO3為堿與叔丁氧羰基哌嗪反應(yīng)得到5,5經(jīng)?；?、除保護(hù)基后再與8縮合制得1。該方法步驟中5-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯與叔丁氧羰基哌嗪反應(yīng)所用的Pd(oAc)、BINAP和CsCO3價(jià)格相對較昂貴且收率偏低，同時(shí)產(chǎn)物需柱分離純化，限制整條合成路線，不利于實(shí)際生產(chǎn)。

路線二[3]：以5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯為原料，在甲醇中加入雷尼鎳作為催化劑進(jìn)行氫化反應(yīng)得到5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯，5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯與N,N-雙(2-氯乙基)胺發(fā)生縮合反應(yīng)得到 5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯。在5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的四氫呋喃溶液中與 Boc2O反應(yīng)保護(hù)氨基，得到 5-[4-(叔丁氧羰基)-1-哌嗪基]苯并呋喃-2-甲酸乙酯。5-[4-(叔丁氧羰基)-1-哌嗪基]苯并呋喃-2-甲酸乙酯在N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液中加入甲酰胺和醇鈉得到相應(yīng)的酰胺化合物。再用HCl/MeOH 溶液脫去保護(hù)基，得到重要 5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽。再與3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚反應(yīng)得到維拉佐酮。該方法步驟中5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯和N,N-雙(2-氯乙基)胺發(fā)生脫氯成環(huán)反應(yīng)體系較雜，反應(yīng)時(shí)間較長，轉(zhuǎn)化率低，所得產(chǎn)物需柱分離純化，不利于實(shí)際生產(chǎn)。

綜合分析上述二條路線，結(jié)合文獻(xiàn)資料[4-6]和相關(guān)理論知識(shí)，對相應(yīng)步驟反應(yīng)條件，原料選擇以及后處理方法進(jìn)行工藝改進(jìn)，解決了上述問題，進(jìn)一步提高了關(guān)鍵中間體 7 的質(zhì)量和收率，使其更適于工業(yè)化生產(chǎn)，特別對路線二中中間體3苯環(huán)上氨基成哌嗪環(huán)反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化，提高了反應(yīng)的收率和純度，避免柱色譜分離純化，適合工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線見圖1。

圖1　實(shí)驗(yàn)原理

1　主要儀器與試劑

Agilent LC1200 高效液相色譜儀；HP-5989A質(zhì)譜儀；Bruker Avance 400 MHz 型核磁共振波譜儀；YRT-3 熔點(diǎn)儀，天津大學(xué)精密儀器廠；SHZ-D(III)循環(huán)水式真空泵，鞏義市英峪予華儀器廠；DZG-6050型真空干燥箱，上海森信實(shí)驗(yàn)儀器有限公司。

6 mol/L鹽酸甲醇溶液，自制品；5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(純度98%)，上海德默醫(yī)藥科技有限公司；3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚(純度 98.0%)，常州東辰醫(yī)藥科技有限公司；N,N-雙(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(純度97%)，臺(tái)州市易康化工有限公司；其余試驗(yàn)試劑均為市售分析純。

2　方法與結(jié)果

2.15-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(3)的合成

向2 L反應(yīng)瓶中加入5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(100 g，0.43 mol)、無水甲醇(1 L)，攪拌下加入10% Pd/C(10 g)，通氬氣置換空氣后，向體系中通入氫氣，控制體系溫度20～25 ℃，常壓反應(yīng)4～5 h，過濾，濾液減壓濃縮干，得淡棕色油狀物，室溫靜置固化得3(85.4 g，97.8%)。MP：57～60 ℃。產(chǎn)物無需純化，直接投入下步反應(yīng)。

2.25-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(5)的合成

向2 L反應(yīng)瓶中加入3(80 g，0.39 mol)、4(104 g，0.43 mol)、無水碳酸鈉(124 g，1.17 mol)，碘化鈉(24 g，0.16 mol)、乙腈(800 mL)，攪拌，加熱回流15 h，降至室溫，過濾，濾液減壓濃縮干，向濃縮物中加入二氯甲烷(1600 mL)、純化水(500 mL)，攪拌10 min，靜置分層，分液保留有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮干得淺棕色油狀物5(125 g，85.6%)。直接投入下步反應(yīng)。

2.35-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(6)的合成

2 L反應(yīng)瓶中加入5(100 g，0.27 mol)、N-甲基吡咯烷酮(600 mL)，攪拌下加入甲酰胺(15.6 g，0.35 mol)，控溫20～25 ℃，滴加乙醇鈉的乙醇溶液(23.8 g/200 mL)，滴完，保溫反應(yīng)2～3 h，加入水(800 mL)，加完攪拌30 min，過濾，濾餅水洗至中性，50 ℃鼓風(fēng)干燥得類白色固體6(83 g，90%)。MP:195～200 ℃。

2.45-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽(7)的合成

1 L反應(yīng)瓶中加入6(80g，0.23 mol)、甲醇(200 mL)，攪拌溶清，室溫滴加6 mol/L鹽酸甲醇溶液(200 mL)，滴完室溫?cái)嚢?4 h，過濾，收集固體，45 ℃減壓干燥得7(57.3 g，87.8%)，MP：248～250 ℃。

2.5維拉佐酮(1)的合成

2 L反應(yīng)瓶中加入7(50 g，0.18 mol)、8(41.4 g，0.18 mol)、無水碳酸鉀(62.1 g，0.45 mol)、DMF(300 mL)，攪拌，加熱100 ℃左右反應(yīng)24 h，降至室溫，滴加水(1 L),滴完攪拌30 min，過濾，濾餅水洗至中性，所得濾餅用乙醇-水(V/V=2:1)重結(jié)晶，得白色固體1(61.5g，78.5%，以7計(jì))。含量99.5%(HPLC法)。MP:280～281 ℃。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：1.45～1.50(m，2H)，1.64～1.69(m，2H)，2.27～2.30(m，2H)，2.45～2.50(m，4H)，2.74(t，2H)，3.01～3.08(m，4H)，7.09～7.12(m，2H)，7.35(s，1H)，7.40～7.52(m，4H)，8.06(s，1H)，11.37(s，1H)。M S m/z:442.6[M+H]+。

圖2　維拉佐酮質(zhì)譜圖

3　討　論

本實(shí)驗(yàn)關(guān)鍵是中間體5-[4-(叔丁氧羰基) -1-哌嗪基]苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成。文獻(xiàn)報(bào)道主要有：(1)5-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯與叔丁氧羰基哌嗪反應(yīng)，5-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯結(jié)構(gòu)中主要有兩個(gè)位點(diǎn)可與叔丁氧羰基哌嗪反應(yīng)，在不加催化劑、堿性條件下進(jìn)行試驗(yàn)，主要發(fā)生5-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯結(jié)構(gòu)中的酯基的氨解。以Pd(OAc)、BINAP為催化劑，CsCO3為堿條件下進(jìn)行試驗(yàn)，主要發(fā)生苯環(huán)溴原子的取代，得到目標(biāo)產(chǎn)物。通過改變反應(yīng)時(shí)間、投料比等條件，并不能提高轉(zhuǎn)化率及減少副產(chǎn)物。(2)5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯與N,N-雙(2-氯乙基)胺發(fā)生縮合反應(yīng)，5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯結(jié)構(gòu)中苯環(huán)上的氨基和N,N-雙(2-氯乙基)胺結(jié)構(gòu)中的氮原子，可取代N,N-雙(2-氯乙基)胺結(jié)構(gòu)中的氯，反應(yīng)位點(diǎn)多，副產(chǎn)物多，體系較雜，通過改變實(shí)驗(yàn)條件，不能有效減少副反應(yīng)。綜合分析兩種方法，本研究將N,N-雙(2-氯乙基)胺結(jié)構(gòu)中的氮原子加上保護(hù)基，減少反應(yīng)位點(diǎn)，優(yōu)化實(shí)驗(yàn)條件，可有效提高轉(zhuǎn)化率，減少副反應(yīng)。

4　結(jié)　論

相對于原文獻(xiàn)中的方法，該工藝將關(guān)鍵步驟中的原料N,N-

雙(2-氯乙基)胺結(jié)構(gòu)中的氮原子加上保護(hù)基，可有效提高轉(zhuǎn)化率，反應(yīng)操作簡便?？偸章蕿?2%，具有很好的工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。

[1]王來海,張瑞嶺,李煥芬．新型抗抑郁藥維拉唑酮的藥理與臨床評價(jià)[J]．中國新藥雜志，2011,20(18):1729-1731．

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[3]BOETTCHER H， BARTOSZYK G，et al． Preparation of (indolylalkyl) piperidines and -pi-perazines as drugs: DE，4333254[P]． 1995-04-06．

[4]李巖,任世言,林泉生,等.一種5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制備方法[P].CN:102633759，2012-8-15.

[5]Bin Hu，Qiao Song，etal. Scale-Up Synthesis of Antidepressant Drug Vilazodone[J].Organic Process Research & Development,2012,16,1552-1557.

[6]Timo Heinrich，Christoph van Amsterdam，et al.Synthesis and Structure-Activity Relationship in a Class of Indolebutylpiperazines as Dual 5-HT1A Receptor Agonists and Serotonin Reuptake Inhibitors[J].J.Med.Chem,2004,47:4684-4692.

Synthesis of Vilazodone

CHENRui，HANHan，XUYun

(Department of Pharmacy, The Third Hospital Affiliated to Anhui Medical University,Hefei First People’s Hospital, Anhui Hefei 230061, China)

Using 5-nitrobenzene and furan-2-carboxylic acid ethyl ester as a raw material, after hydride reaction, amino coumarone-2-5-carboxylic acid ethyl ester was produced, with N,N-double (2-ethyl chloride) carbamate tert-butyl ester cyclization reaction, 5-(4-tert-butyl carbonyl oxygen-1-piperazine) coumarone-2-carboxylic acid ethyl ester was produced, reacted with formamide, 5-(4-tert-butyl carbonyl oxygen-1-piperazine) coumarone-2-formamide was produced dealled with hydrochloric acid methanol solution the important intermediate, 5-(1-piperazine) coumarone-2-formamide hydrochloride was produced, finally with 3-(4-chlorobutyl)-5-cyano indole devery, Vilazodone was prepared.

Vilazodone; synthesis

R914.5

A

1001-9677(2016)05-0114-03