康曉征 閆萬(wàn)璞 楊永波 戴亮 梁震 黃真 牛曉輝 陳克能

骨與軟組織肉瘤屬于罕見疾病[1-4]，骨肉瘤僅占成人所有癌種的0.2%，占兒童癌種的5%，軟組織肉瘤所占比例也不足1%，其發(fā)病率具有兩個(gè)高峰期，包括青少年及70歲以上老年[5-7]。骨肉瘤是最常見的原發(fā)性骨與軟組織肉瘤（約占35%），其次為軟骨肉瘤（25%），Ewing肉瘤（16%）及軟骨瘤（8%）；平滑肌肉瘤是最常見的軟組織肉瘤（23.9%）。如上腫瘤不但罕見，而且診治效果并不令人滿意，骨與軟組織肉瘤一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移療效極差，危害極大[8-10]，而肺轉(zhuǎn)移是骨與軟組織肉瘤的主要死因，危害又首當(dāng)其沖，所以受到普遍關(guān)注。約10%-15%骨肉瘤[11,12]及20%軟組織肉瘤[13]患者確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以后療程中或隨訪中發(fā)生轉(zhuǎn)移率約30%-40%[14]，其中肺轉(zhuǎn)移約占90%。骨與軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移的治療雖然包括多學(xué)科方法[9,10,15-19]，但手術(shù)切除仍然是主要手段，備受推崇[17,20-23]。遺憾的是，對(duì)于肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的地位、適應(yīng)證及預(yù)后影響因素的認(rèn)識(shí)目前仍存在很大差異，究其原因在于發(fā)病率低又難以進(jìn)行大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究[24]。迄今為止全球僅有意大利Rizzoli骨科中心[25]、美國(guó)M.D. Anderson癌癥中心[26]、美國(guó)德克薩斯州醫(yī)學(xué)中心[27]及美國(guó)Roswell Park癌癥中心[28]四項(xiàng)單中心大宗病例回顧報(bào)道，得出的結(jié)論也需要更多的驗(yàn)證。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤中心是中國(guó)同行中的優(yōu)質(zhì)團(tuán)隊(duì)之一，團(tuán)隊(duì)掌握著最先進(jìn)的胸外科技術(shù)，并有多年形成胸部腫瘤多學(xué)科協(xié)作機(jī)制。而北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科則是全球最大的骨與軟組織肉瘤?？浦唬杏惺澜缟蠑?shù)量最多的骨與軟組織肉瘤病例。自從2005年以這兩個(gè)團(tuán)隊(duì)為主組成骨與軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)，迄今已治療超過(guò)250例骨與軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者。本組不僅是國(guó)內(nèi)及亞洲最大的，即便在全球也是排名第三位的大宗骨與軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移報(bào)道。本研究旨在回顧本組肺轉(zhuǎn)移性肉瘤的外科治療結(jié)果，并且對(duì)預(yù)后影響因素進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸外一科肺轉(zhuǎn)移瘤前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)資料，2007年1月1日-2015年12月31日所有經(jīng)手術(shù)治療的骨與軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者均納入分析。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)病理學(xué)確診的骨與軟組織肉瘤，并且原發(fā)灶已行根治性切除術(shù)，無(wú)局部復(fù)發(fā)征象；②曾行至少1次肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，病理確診為轉(zhuǎn)移性骨與軟組織肉瘤；③術(shù)前影像學(xué)評(píng)估除外肺外轉(zhuǎn)移，經(jīng)多學(xué)科討論確定存在肺內(nèi)病灶根治性切除（R0）可能性，預(yù)計(jì)心肺代償功能可耐受手術(shù)者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在肺外轉(zhuǎn)移灶，或雙肺廣泛播散轉(zhuǎn)移，無(wú)法行根治性切除，僅行活檢手術(shù)者；②心肺代償功能無(wú)法耐受根治性切除，僅行活檢手術(shù)者。

1.4 臨床分析變量 包括患者年齡、性別、原發(fā)灶病理類型、肺轉(zhuǎn)移瘤分布（單側(cè)或雙側(cè)肺）、肺內(nèi)病灶發(fā)現(xiàn)時(shí)機(jī)（原發(fā)灶初診時(shí)，初步治療期間或隨訪過(guò)程中）、手術(shù)切除方式（胸腔鏡輔助方式或開放式）、切除狀態(tài)（R0、R1或R2）、無(wú)病間期、肺切除術(shù)次數(shù)、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤總數(shù)及長(zhǎng)徑總和。

1.5 研究定義 無(wú)病間期的定義為原發(fā)灶根治性切除術(shù)日期至首次發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)病灶日期，初診時(shí)同時(shí)性肺轉(zhuǎn)移病例的無(wú)病間期為0?？傮w生存期（overall survival, OS）定義為肺切除術(shù)日期至全病因死亡或失訪日期。無(wú)疾病生存期（disease free survival, DFS）定義為肺切除術(shù)日期至確診局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移日期，或失訪日期。R0切除狀態(tài)的定義為術(shù)前影像學(xué)檢出的所有肺轉(zhuǎn)移瘤（單側(cè)或雙側(cè)肺）經(jīng)外科治療1個(gè)月內(nèi)被全部清除。計(jì)劃分期手術(shù)治療雙肺轉(zhuǎn)移瘤視為一次肺轉(zhuǎn)移瘤治療。肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)目以病理診斷證實(shí)來(lái)源于骨與軟組織肉瘤的結(jié)果為準(zhǔn)?！邦A(yù)后良好”與“預(yù)后不良”兩個(gè)亞組根據(jù)經(jīng)過(guò)多因素分析確定的所有獨(dú)立預(yù)后影響因素定義，“預(yù)后良好”組定義為滿足所有獨(dú)立的預(yù)后保護(hù)性因素，對(duì)照組則定為“預(yù)后不良”組。

1.6 隨訪方式 患者遵循嚴(yán)格胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）影像學(xué)隨訪，即初診時(shí)、術(shù)前及術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，術(shù)后第3、4年每6個(gè)月復(fù)查1次，術(shù)后第5年及以后每12個(gè)月復(fù)查1次，直至再次復(fù)發(fā)或全病因死亡。本組隨訪截止日期為2016年4月30日。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 生存分析采用Kaplan-Meier乘積法及Logrank檢驗(yàn)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型計(jì)算各臨床變量與預(yù)后的關(guān)系。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有統(tǒng)計(jì)學(xué)方法均選擇雙側(cè)檢驗(yàn)。運(yùn)用軟件JMP? Pro（v12.0.1, SAS Institute, Cary, NC, USA）完成統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

2007年1月1日-2015年12月31日期間，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸外一科共收治197例肺轉(zhuǎn)移性骨與軟組織肉瘤患者，其中原發(fā)灶在北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科診治者184例（95.9%），最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)者144例，一般情況及變量見表1。其中肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)前行全身化療者39例（27.1%），觀察期超過(guò)3個(gè)月者11例（7.6%），術(shù)后進(jìn)一步行全身化療者128例（88.9%）。所有患者行肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)總共155次，其中133例（92.4%）僅行1次肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，11例（7.6%）行2次肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)。首次切除的肺轉(zhuǎn)移瘤長(zhǎng)徑總和的中位數(shù)為15 mm（5 mm-114 mm），再次切除的肺轉(zhuǎn)移瘤長(zhǎng)徑總和的中位數(shù)為16 mm（3 mm-93 mm）。

本組總體3年OS及DFS分別為47.5%（95%CI:22.0%-75.0%）及38.7 %（95%CI: 15.6%-67.3%）（圖1），其中R0切除組的3年OS及DFS分別為59.2%及41.5%。影響遠(yuǎn)期生存的單因素分析結(jié)果見表2，OS與DFS共同的影響因素包括肺轉(zhuǎn)移瘤分布（單側(cè)或雙側(cè)肺）、切除狀態(tài)、無(wú)病間期、肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目及長(zhǎng)徑總和。此外，年齡及性別也是OS預(yù)后影響因素。多因素分析結(jié)果顯示，非R0切除[relative risk (RR) 2.78;P=0.009]，無(wú)病間期＜1年（RR 2.17;P=0.012），肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≥3枚（RR 2.53;P=0.019）以及長(zhǎng)徑總和≥45 mm（RR 2.10;P=0.015）是3年OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；非R0切除（RR 2.14;P=0.009），無(wú)病間期＜1年（RR 1.96;P=0.013），肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≥3枚（RR 1.59;P=0.010）以及長(zhǎng)徑總和≥45 mm（RR 2.35;P=0.008）也是3年DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。原發(fā)灶病理類型、肺轉(zhuǎn)移瘤診斷時(shí)機(jī)、外科切除方式及肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)次數(shù)則與預(yù)后無(wú)關(guān)。

表1 骨與軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者的一般資料及臨床變量Tab 1 Demographics and clinical variables of patients diagnosed with pulmonary metastatic bone and soft tissue sarcoma

表2 單因素預(yù)后分析結(jié)果Tab 2 Univariate analysis of prognostic factors

根據(jù)多因素分析結(jié)果，26例（18.1%）同時(shí)滿足四項(xiàng)條件（即R0切除，無(wú)病間期≥1年，肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目≤2枚，肺轉(zhuǎn)移瘤長(zhǎng)徑總和＜45 mm）的“預(yù)后良好”組患者在隨訪期間（中位隨訪時(shí)間34個(gè)月，6個(gè)月-60個(gè)月）僅1例（3.8%）死亡。與之相比，期間13例（11.0%）“預(yù)后不良”組患者死亡?！邦A(yù)后良好”組患者3年OS為80.0%，而“預(yù)后不良”組僅為35.8%（Log-rankP=0.071）；兩組患者3年DFS分別為85.0%及29.1%（Log-rank P=0.043）（圖2）。

3 討論

由于骨與軟組織肉瘤發(fā)病率低，肺轉(zhuǎn)移病例數(shù)相對(duì)更少難以集中，既往、現(xiàn)在及將來(lái)又難以進(jìn)行所謂隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，主要證據(jù)來(lái)源于大樣本回顧性研究結(jié)果，但是各自存在諸多不一致性。目前僅有的四項(xiàng)大樣本研究，分別如下：Briccoli等[25]意大利Rizzoli骨科中心323例（1985-2005）骨與軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移的外科治療結(jié)果提示，切除狀態(tài)及再次復(fù)發(fā)時(shí)間與5年無(wú)進(jìn)展生存率相關(guān)。Blackmon等[26]美國(guó)M.D. Anderson癌癥中心234例（1998-2006）肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后危險(xiǎn)因素包括切除狀態(tài)、肺轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)次數(shù)及無(wú)病間期。Harting等[27]美國(guó)德克薩斯州醫(yī)學(xué)中心99例（1980-2000）骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的術(shù)后結(jié)果顯示，術(shù)前化療反應(yīng)、腫瘤細(xì)胞壞死比例及無(wú)病間期對(duì)于預(yù)后的影響較腫瘤負(fù)荷更加顯著；Smith等[28]美國(guó)Roswell Park癌癥中心94例（1976-2000）軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者術(shù)后生存結(jié)果提示切除狀態(tài)及無(wú)病間期是獨(dú)立的預(yù)后影響因素。盡管四項(xiàng)大樣本回顧性研究結(jié)果均提示切除狀態(tài)及無(wú)病間期是獨(dú)立的預(yù)后影響因素，但是由于研究時(shí)間跨度較大，同一組內(nèi)外科術(shù)者及治療模式之間的差異均存在諸多局限性，使得數(shù)據(jù)結(jié)果難以廣泛應(yīng)用。

表3 多因素預(yù)后分析結(jié)果Tab 3 Multivariate analysis of prognostic factors

圖1 全組144例肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)患者OS（A）及DFS（B）Kaplan-Meier曲線Fig 1 OS (A) and DFS (B) Kaplan-Meier curves for all 144 patients receiving pulmonary metastasectomy. The red solid line represents the median survival, and the grey dotted line indicates the upper and lower 95%CI

圖2 “預(yù)后良好”（Favorable）與“預(yù)后不良”（Unfavorable）兩組患者OS（A）及DFS（B）Kaplan-Meier曲線Fig 2 Kaplan-Meier curves comparing OS (A) and DFS(B) between the favorable (red line) and unfavorable(blue line) groups. The solid line represents the median survival, and the dotted line indicates the upper and lower 95%CI.

同北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科，集中有世界上骨與軟組織肉瘤病例數(shù)量最多的?？?，組成肺轉(zhuǎn)移性骨與軟組織肉瘤診療多學(xué)科協(xié)作組，使得本組肺轉(zhuǎn)移瘤病例數(shù)在國(guó)內(nèi)乃至國(guó)際均屬于大宗報(bào)道。通過(guò)回顧性分析144例骨與軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后因素，發(fā)現(xiàn)切除狀態(tài)，無(wú)病間期，肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目及長(zhǎng)徑總和是3年OS及DFS的獨(dú)立預(yù)后影響因素。根據(jù)上述影響因素確定的“預(yù)后良好”組患者的預(yù)后優(yōu)于“預(yù)后不良”組，但其中僅DFS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank P=0.043），OS差異雖然未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankP=0.071），但是也接近0.05臨界值。

本組雖然仍為回顧性研究，但是具有如下特點(diǎn)：①作為國(guó)內(nèi)最大骨與軟組織肉瘤診療中心，原發(fā)灶的治療策略及方案細(xì)節(jié)由同一骨腫瘤專業(yè)組制定完成，其中骨肉瘤規(guī)范治療模式為術(shù)前新輔助化療+原發(fā)灶根治性切除術(shù)+術(shù)后輔助化療[29]，軟組織肉瘤規(guī)范治療模式為根治性外科切除，若術(shù)后存在高風(fēng)險(xiǎn)因素（腫瘤直徑＞5 cm，病理分級(jí)較低或合并肺轉(zhuǎn)移）則需聯(lián)合輔助化療[30]；同時(shí)肺轉(zhuǎn)移瘤由同一胸外科專業(yè)組完成肺切除術(shù)；②本研究時(shí)間跨度從2007年至2015年，無(wú)論原發(fā)病診療策略、技術(shù)及肺轉(zhuǎn)移瘤切除理念原則均比較統(tǒng)一，這對(duì)于數(shù)據(jù)質(zhì)量及證據(jù)水平均有所提高，其它國(guó)際大宗病例報(bào)道無(wú)法比擬。

肺轉(zhuǎn)移瘤長(zhǎng)徑總和是較新采用的預(yù)后因素，既往曾在結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移研究中應(yīng)用[31]，但是轉(zhuǎn)移性肉瘤患者中尚未深入研究[32,33]。肺轉(zhuǎn)移瘤長(zhǎng)徑總和可反應(yīng)腫瘤負(fù)荷。Cadili等[34]報(bào)道惡性黑色素瘤患者前哨淋巴結(jié)總體大小與腫瘤特異性O(shè)S顯著相關(guān)。Iwata等[35]證明肺轉(zhuǎn)移瘤總體積是骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移術(shù)后獨(dú)立的預(yù)后影響因素。Kendal[36]通過(guò)貝葉斯理論建立的寡轉(zhuǎn)移數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)隱匿性病灶，其中就將肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、總體大小及無(wú)病間期因素納入模型公式中。本研究中同樣發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移瘤長(zhǎng)徑總和與預(yù)后有關(guān)，多因素分析確定其與肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目同是獨(dú)立的預(yù)后影響因素，因此腫瘤負(fù)荷評(píng)估應(yīng)兼顧數(shù)目與體積兩個(gè)因素。

本研究存在的主要不足為回顧性研究不可避免的偏倚問(wèn)題；缺少非手術(shù)治療組的預(yù)后數(shù)據(jù)進(jìn)行比較；納入分析的軟組織肉瘤患者以四肢來(lái)源占多數(shù)，軀干來(lái)源占少數(shù)，未包括體腔內(nèi)來(lái)源病例。

綜上所述，積極行肺轉(zhuǎn)移瘤外科治療有助于改善骨與軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者的長(zhǎng)期預(yù)后。R0切除，無(wú)病間期時(shí)間較長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目較少及長(zhǎng)徑總和較小是本組患者良好的預(yù)后因素。

致謝：感謝熊宏超醫(yī)生、秦斌醫(yī)生協(xié)助治療部分病例；趙培俍、周婷協(xié)助研究資料收集工作；北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸外一科全體成員對(duì)于肺轉(zhuǎn)移前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)的維護(hù)。感謝北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科全體醫(yī)師在診療中的大力協(xié)助。