李夢琦 韓融城 宋文靜 王欣悅 郭芳芳 蘇大同 于鐵鏈 王穎

肺癌死亡率在所有惡性腫瘤中居首位[1]。我國肺癌發(fā)病年增長率約26.9%，預計2025年患病人數(shù)將高達100萬[2]。肺癌患者的生存率和腫瘤分期密切相關(guān)，早期肺癌（T1a期）的5年生存率高達77%，而晚期肺癌（M1）的5年生存率只有3%[3]。肺結(jié)節(jié)是肺癌的常見計算機斷層掃描（computed tomography, CT）表現(xiàn)，對偶然發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)惡性風險度進行評估是決定采取何種處理策略的關(guān)鍵。

目前肺結(jié)節(jié)影像特征的惡性風險度評估研究主要基于二維圖像，其潛在缺陷在于二維圖像提供的信息不完整[4]，而三維（3D）容積分析技術(shù)能夠更客觀的反映出結(jié)節(jié)整體的容積及其形態(tài)特征[4]。因此，本研究的目的是應(yīng)用肺結(jié)節(jié)三維容積分析軟件對肺結(jié)節(jié)進行分割，測量結(jié)節(jié)的容積，觀察結(jié)節(jié)的三維形狀，評估其在判定肺內(nèi)結(jié)節(jié)風險度方面的價值，尤其是亞厘米肺結(jié)節(jié)，進而為肺結(jié)節(jié)的處理策略提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 患者資料 回顧性分析2010年9月-2015年6月期間在天津醫(yī)科大學總醫(yī)院放射科行GE 16排或64排螺旋CT檢查發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)病例。①納入標準：行手術(shù)或穿刺獲得病理的肺內(nèi)實性結(jié)節(jié)；偶然發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)實性結(jié)節(jié)并連續(xù)隨訪兩年及以上；肺結(jié)節(jié)直徑均小于3 cm。②排除標準：具有明顯感染癥狀及肺內(nèi)炎性CT表現(xiàn)。惡性結(jié)節(jié)經(jīng)病理或組織學確認，良性結(jié)節(jié)經(jīng)病理或兩年隨訪無增大（體積變化小于25%）確認。手術(shù)或穿刺獲得病理患者共84例，男性44例，女性40例，平均年齡（61±8.6）歲，共納入88個肺結(jié)節(jié)（惡性78例、良性10例）。連續(xù)隨訪兩年及以上的患者共79例，男性45例，女性34例，平均年齡（64±10.5）歲，共納入112個結(jié)節(jié)，隨訪時間范圍為740天-2,223天，平均為（1,404±502）天。

1.2 圖像采集 選取所選病例首次CT圖像進行分析。所有患者均在GE 16排或64排螺旋CT機進行掃描，掃描范圍自胸廓入口至肺底部。所有掃描均在患者一次吸氣并屏氣后完成全肺掃描，掃描方式為螺旋掃描，電壓120 KV，電流300 mA，螺距1.375:1，掃描層厚5 mm，機架螺旋一周時間0.4 s，顯示野（field of view, FOV）360 mm，圖像矩陣512×512，重建算法為默認標準算法，重建1.25 mm層厚軸位圖像。

1.3 圖像分析 三維結(jié)節(jié)測量均在GEAW4.6工作站進行，分別由兩位放射科醫(yī)生（診斷經(jīng)驗分別為2年、5年）獨立對結(jié)節(jié)進行分析，判斷結(jié)節(jié)的位置及三維容積形態(tài)。兩者意見不一致者提交給第三位診斷醫(yī)生（診斷經(jīng)驗20年）進行決斷。結(jié)節(jié)的位置分為三種：肺實質(zhì)內(nèi)、血管相貼以及胸膜相貼。應(yīng)用ALA（advanced lung analysis, GE）自動分析軟件對肺結(jié)節(jié)進行三維容積分割，具體操作步驟：選擇1.25 mm層厚圖像，進入ALA程序界面后，在打開的軸位圖像上由觀察者用鼠標點擊需要分析結(jié)節(jié)的中心，軟件即自動對結(jié)節(jié)進行分割并顯示出分割后結(jié)節(jié)的三維容積及軸位分割圖像，對于分割不滿意的結(jié)節(jié)需要進行手動調(diào)整，通過調(diào)整鼠標的選取點、設(shè)置結(jié)節(jié)軸位的提取范圍、并可以根據(jù)結(jié)節(jié)的位置的不同選取不同的重建算法來達到最佳的效果，取兩位放射醫(yī)生的平均值作為結(jié)節(jié)的容積。結(jié)節(jié)的形態(tài)學特點評估均基于三維容積圖像進行分析，目的是發(fā)現(xiàn)不同截面上結(jié)節(jié)的形態(tài)特點。結(jié)節(jié)的三維邊緣形態(tài)分為三種：光滑、分葉、毛刺或不規(guī)則；三維形狀分為兩種：球體及非球體。結(jié)節(jié)的二維徑線測量在1.25 mm層厚標準算法的橫斷面圖像上選取結(jié)節(jié)最大層面，應(yīng)用電子卡尺測量其最大徑（X）及相應(yīng)垂直徑（Y），并用1.25 mm層厚圖像重建矢狀位及冠狀位，測量結(jié)節(jié)最大頭尾徑（Z），取三者平均值作為結(jié)節(jié)的直徑。

1.4 統(tǒng)計學方法 以結(jié)節(jié)性質(zhì)作為因變量，結(jié)節(jié)容積（因為結(jié)節(jié)容積不符合正態(tài)分布，故首先進行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換-lnV）、結(jié)節(jié)三維形狀（球體、非球體），三維邊緣形態(tài)（光滑、分葉、毛刺或不規(guī)則）、結(jié)節(jié)位置（完全肺實質(zhì)內(nèi)，與血管相貼，與胸膜相貼）作為自變量，首先采用單因素分析確定可納入多因素分析的變量，其次使用多因素Logistic回歸判定各個影像學特性的惡性風險度似然比（odd ratio,OR）。由于在臨床實踐中，亞厘米結(jié)節(jié)定性困難，正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission tomography-CT,PET-CT）、增強檢查、穿刺活檢等檢查效能不佳，因此我們對10 mm以下結(jié)節(jié)單獨進行了Logistic回歸分析。應(yīng)用受試者工作曲線評估結(jié)節(jié)容積對惡性結(jié)節(jié)的預測價值。所有統(tǒng)計分析均采用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件完成，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病理 兩組研究對象共發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)200例：其中經(jīng)手術(shù)證實惡性結(jié)節(jié)共78例，結(jié)節(jié)平均直徑（17.1±5.8）mm，其中腺癌65例、小細胞肺癌7例、細支氣管肺泡癌3例、鱗狀細胞癌2例、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例；手術(shù)證實良性結(jié)節(jié)10例，慢性炎癥-纖維組織2例、結(jié)核球3例、錯構(gòu)瘤3例、淀粉樣瘤1例、淋巴組織1例；連續(xù)隨訪兩年以上結(jié)節(jié)無增大112例。

2.2 結(jié)節(jié)影像學特征 在所有結(jié)節(jié)中，肺實質(zhì)內(nèi)90例、貼血管42例、貼胸膜68例；三維邊緣光滑112例、分葉27例、毛刺或不規(guī)則61例；三維形態(tài)為球體101例、非球體99例（表1）。

2.3 實性結(jié)節(jié)惡性風險度評估 單因素Logistic分析顯示結(jié)節(jié)三維形狀、邊緣、結(jié)節(jié)位置及容積均對預測惡性結(jié)節(jié)有意義（所有P＜0.001），分葉、毛刺或不規(guī)則、與血管或胸膜相貼、非球體及較大的容積較邊緣光滑、肺實質(zhì)內(nèi)、球體及較小容積結(jié)節(jié)具有更高的惡性風險度。將上述變量納入多因素Logsitic回歸分析后，結(jié)果顯示僅結(jié)節(jié)的容積及結(jié)節(jié)的三維邊緣具有預測意義，分葉結(jié)節(jié)（P=0.001）、毛刺或不規(guī)則（P=0.001）、結(jié)節(jié)容積（P＜0.001）的惡性風險度高（表2）。受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）分析結(jié)果顯示以結(jié)節(jié)容積作為預測惡性因素，曲線下面積（area under curve,AUC）=0.928（P＜0.001），判斷惡性的最佳閾值為666 mm3，相對應(yīng)的靈敏度為0.89，特異度為0.93（圖1）。對于直徑＜10 mm結(jié)節(jié)：結(jié)節(jié)邊緣分葉、毛刺或不規(guī)則對結(jié)節(jié)的惡性風險度評估具有統(tǒng)計學意義（P=0.003、0.007），而結(jié)節(jié)的容積不具備預測價值（P=0.44）（表3）。

圖1 實性結(jié)節(jié)容積評估惡性危險度的ROC曲線Fig 1 The ROC curve of volume to assess the cancer risk. ROC: receiver operating characteristic curve.

表2 實性肺結(jié)節(jié)惡性風險度多因素Logistic回歸分析Tab 2 The cancer risk assessment of 200 solid pulmonary nodules by multi-variate Logistic regression analysis

表3 112例亞厘米結(jié)節(jié)惡性危險度多因素Logistic回歸分析Tab 3 The cancer risk assessment of 200 solid pulmonary nodules by multi-variate Logistic regression analysis

3 討論

對偶然發(fā)現(xiàn)的肺內(nèi)小結(jié)節(jié)惡性風險度進行評估具有重要的臨床意義，一方面實現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)的早期發(fā)現(xiàn)和治療，另一方面避免對良性結(jié)節(jié)進行不必要的手術(shù)。確定肺結(jié)節(jié)的惡性風險度是制定肺結(jié)節(jié)治療策略的關(guān)鍵。我們的研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)的容積、邊緣形態(tài)特征對評估惡性風險度均具有價值。結(jié)節(jié)容積大于666 mm3可以作為高危惡性結(jié)節(jié)的閾值。對于小于10 mm的小結(jié)節(jié)，邊緣為分葉、毛刺或不規(guī)則的肺結(jié)節(jié)惡性風險度高。

圖2 男性，47歲，A-D：左肺上葉實性結(jié)節(jié)，邊緣形態(tài)不規(guī)則，呈分葉狀，手動測得三維最大徑線分別為8.7 mm、7.4 mm及7.6 mm；E：三維自動容積分析，結(jié)節(jié)為非球形，自動容積分析結(jié)節(jié)容積為218 mm3，自動測得最大徑分別為9.8 mm、8.8 mm、8.4 mm，病理結(jié)果為浸潤性腺癌。Fig 2 Male, 47 years old, A-D: a nodule(white arrow) was incidentally detected in left upper lobe, nodules margin is lobulated, manually measured the largest diameter in X, Y and Z was 8.7 mm, 7.4 mm, 7.6 mm respectively; E：3D volumetric analysis showed nodule was non-spherical,software-generated volume of the nodule was 218 mm3. Automatic measured the maximum diameter was 9.8 mm, 8.8 mm,8.4 mm respectively. Pathology result was invasive adenocarcinoma.

圖3 女性，53歲，A-D：右肺上葉實性結(jié)節(jié)，邊緣不規(guī)則，手動測得三維最大徑線分別為6.0 mm、5.7 mm及5.9 mm。E：三維自動容積分析，結(jié)節(jié)為非球形，自動容積分析結(jié)節(jié)容積為136 mm3，自動測得最大徑分別為7.9 mm、8.5 mm、6.9 mm，病理結(jié)果為腺癌。Fig 3 Female, 53 years old, A-D: a nodule(white arrow) was incidentally detected in right upper lobe, nodules margin is irregular, manually measured the largest diameter in X, Y and Z was 6.0 mm, 5.7 mm, 5.9 mm respectively; E: 3D volumetric analysis showed nodule was non-spherical,software-generated volume of the nodule was 136 mm3. Automatic measured the maximum diameter was 7.9 mm, 8.5 mm,6.9 mm respectively. Pathology result was adenocarcinoma.

結(jié)節(jié)容積是惡性結(jié)節(jié)的獨立預測指標。在我們研究中，容積在0 mm3-100 mm3之間的結(jié)節(jié)惡性比例為2.0%，100 mm3-300 mm3為11.5%，300 mm3-500 mm3為5.9%，＞500 mm3為85.4%。在早期肺癌篩查計劃（Early Lung Cancer Action Project, ELCAP）中，小于5 mm的結(jié)節(jié)的惡性病例為1%，6 mm-10 mm為24%，11 mm-20 mm為33%，大于20 mm為80%[5]。Wahidi[6]的研究中結(jié)節(jié)的直徑5 mm以下、6 mm-10 mm、10 mm-20 mm和＞20 mm的惡性病例分別為1%、6%-28%、33%-64%和64%-82%。NELSON篩查試驗的7,155例受試者共發(fā)現(xiàn)9,681例非鈣化結(jié)節(jié)，容積＜100 mm3的結(jié)節(jié)惡性病例為0.6%，100 mm3-300 mm3之間為2.4%，＞300 mm3為16.9%[7]。結(jié)節(jié)惡性比例在不同研究中存在差異，其主要原因為目標人群的選擇偏倚，例如大規(guī)模人群篩查研究與臨床研究的病例樣本所代表的總體人群具有明顯不同[8]，然而，其總體趨勢是一致的，即隨著結(jié)節(jié)增大，其惡性病例也相應(yīng)提高。鑒于結(jié)節(jié)的容積對判斷結(jié)節(jié)惡性風險度有重要價值，我們進一步確定具有最高診斷價值的容積閾值，期望以此作為臨床決策分層的依據(jù)。ROC分析得出的容積閾值為666 mm3，相當于直徑為11 mm的球體，其對應(yīng)的靈敏度為0.89，特異度為0.93。即對于肺內(nèi)的結(jié)節(jié)，當容積＞666 mm3時高度懷疑是惡性的肺結(jié)節(jié)。其結(jié)果和目前肺癌篩查常用的結(jié)節(jié)大小標準（直徑＞10 mm或容積＞500 mm3）基本一致。

在臨床實踐中，對于直徑大于10 mm的結(jié)節(jié)，應(yīng)用PET-CT、CT強化、穿刺活檢等檢查方法?？擅鞔_診斷，而這些檢查方法對亞厘米結(jié)節(jié)的診斷效能不佳。因此，如何對亞厘米結(jié)節(jié)進行惡性風險評估為臨床亟待解決的問題。我們對亞厘米結(jié)節(jié)的回歸分析顯示結(jié)節(jié)的三維邊緣形態(tài)為分葉、毛刺或不規(guī)則是獨立的惡性評估指標，而容積對其良惡性評估無明顯價值（圖2，圖3）。我們分析原因可能在于亞厘米良性結(jié)節(jié)生長緩慢，對周圍結(jié)構(gòu)的影響較小，邊界一般會規(guī)則、光滑，出現(xiàn)分葉和毛刺的概率低[9]，而惡性結(jié)節(jié)由于癌細胞向各個方向的生長速度不對稱容易形成分葉，其對周圍結(jié)構(gòu)的牽拉或癌細胞沿周圍的小葉間隔、血管、淋巴管及細支氣管向周圍浸潤會導致毛刺的形成。Xu等[10]對5 mm-10 mm的肺內(nèi)非鈣化結(jié)節(jié)的研究顯示，邊界光滑的結(jié)節(jié)隨訪一年后，惡性發(fā)生率為0，而對于邊界不光滑的結(jié)節(jié)來說，結(jié)節(jié)的惡性度主要依據(jù)的是結(jié)節(jié)的直徑，而結(jié)節(jié)的形態(tài)與良惡性關(guān)系不明顯。我們的研究與其存在一定的差別。其原因可能在于我們的結(jié)節(jié)選擇中將具有明確急性感染癥狀病例排除。根據(jù)我們的經(jīng)驗，感染性結(jié)節(jié)出現(xiàn)不光滑邊緣的比例較高，與惡性結(jié)節(jié)具備一定的重疊，但在臨床實踐中，結(jié)合病例的臨床信息及短期抗炎治療?？设b別。其次在于樣本選擇的不同，前者為篩查病例，我們?yōu)榕R床肺結(jié)節(jié)病例，肺癌的陽性率不同。我們研究結(jié)果的意義在于確定邊緣分葉、毛刺或不規(guī)則為亞厘米結(jié)節(jié)的惡性高危指標，需要引起臨床的高度警惕，短期密切隨訪或手術(shù)切除為可行的選擇。對亞厘米結(jié)節(jié)，我們發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)容積的預測價值不明顯，可能與樣本中300 mm3-500 mm3之間的結(jié)節(jié)數(shù)目較少有關(guān)，因此該結(jié)論尚有待更大樣本量的研究確定。

我們研究中的所有結(jié)節(jié)分析均基于CT三維容積分析技術(shù)。與常規(guī)二維評價相比，結(jié)節(jié)的容積定量較二維直徑測量更準確、重復性更好，更適合作為決策分層的標準。其次，三維容積圖像相對于二維圖像更能精確反映結(jié)節(jié)整體的邊緣形態(tài)。在二維軸位圖像上結(jié)節(jié)可能是光滑的，但在冠狀位或矢狀位圖像上可表現(xiàn)為分葉或毛刺，使得整個結(jié)節(jié)的形態(tài)不規(guī)則。在臨床實踐中，我們推薦基于三維容積分析的結(jié)節(jié)邊緣特征評估。

我們研究存在一定的局限性。首先，由于臨床實踐中肺結(jié)節(jié)隨訪患者失訪率較高，故采用的是回顧性研究，和前瞻性隊列研究相比診斷效能不足。其次，亞厘米結(jié)節(jié)的惡性病例數(shù)相對較少。

總之，肺結(jié)節(jié)的三維容積分析對評估結(jié)節(jié)惡性風險度具有價值，容積大于666 mm3可以作為高危結(jié)節(jié)的閾值，對于亞厘米結(jié)節(jié)，邊緣分葉、毛刺及不規(guī)則是惡性的高危因素。