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SOCS家族分子在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

2016-08-26 12:14:48劉春來劉紅雨陳軍
中國(guó)肺癌雜志 2016年9期
關(guān)鍵詞:乙酰化甲基化磷酸化

劉春來 劉紅雨 陳軍

細(xì)胞因子(cytokine, CK)是免疫原、絲裂原或其他刺激因子誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì),具有調(diào)節(jié)天然免疫和獲得性免疫、血細(xì)胞生成、細(xì)胞生長(zhǎng)以及損傷組織修復(fù)等多種功能。他們通過與細(xì)胞表面相應(yīng)的受體特異性結(jié)合,從而將細(xì)胞外的信號(hào)通過不同的途徑傳遞至細(xì)胞內(nèi)[1,2]。細(xì)胞因子與其細(xì)胞表面相應(yīng)的受體結(jié)合,激活受體相關(guān)的JAK蛋白酪氨酸激酶(Janus protein tyrosine kinase, JAK)的激酶,使位于下游的信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription, STATs)C端的保守酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化而使之得到激活。被激活的STATs通過其酪氨酸磷酸化的SH2結(jié)構(gòu)域(Src homology domain)相互結(jié)合形成二聚體,進(jìn)入細(xì)胞核,與特定的DNA位點(diǎn)結(jié)合,從而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄?,F(xiàn)有的證據(jù)表明,JAK-STAT信號(hào)通路的持續(xù)性活化與腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化關(guān)系密切,并且與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。而導(dǎo)致其持續(xù)活化的機(jī)理,一直是研究的熱點(diǎn)。1997年Starr、Naka和Endo等[3]學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制(suppressor of cytokine signaling,SOCS)蛋白,并首次闡明SOCS基因?qū)AK-STAT信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控作用,之后的研究[4,5]發(fā)現(xiàn),SOCS家族在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮著重要作用,而日益成為研究關(guān)注的焦點(diǎn)。近年來研究發(fā)現(xiàn),SOCS啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)CpG島(CpG island)的超甲基化、組蛋白乙?;惓!⑼蛔兗捌涫Щ顚?dǎo)致的基因轉(zhuǎn)錄沉默與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。SOCS蛋白作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的負(fù)調(diào)節(jié)因子成為治療腫瘤的新靶標(biāo)。本文就SOCS家族的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、各結(jié)構(gòu)域的功能及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 SOCS家族的分子結(jié)構(gòu)

SOCS1于1997年從IL-6誘導(dǎo)小鼠單核白血病細(xì)胞MI系的分泌體系中發(fā)現(xiàn),以后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了其他SOCS蛋白,目前發(fā)現(xiàn)該家族有CIS(cytokine-inducible SH2 domaincontaining protein)、SOCS1-SOCS7等8個(gè)成員分子[3,6,7],SOCS家族成員及其分子結(jié)構(gòu)概括列于圖1。SOCS 家族可在多種細(xì)胞內(nèi)構(gòu)成表達(dá)或誘導(dǎo)表達(dá),不同種系的同一種SOCS的同源性高,表現(xiàn)為高度保守。

SOCS家族的蛋白結(jié)構(gòu)類似,均由N區(qū)、SH2區(qū)和C端的SOCS盒(SOCS box)區(qū)組成。中間的SH2區(qū)含SH2結(jié)構(gòu)域,其協(xié)同N區(qū),通過與特定細(xì)胞因子受體結(jié)合使不同的SOCS蛋白識(shí)別不同的目標(biāo),進(jìn)而調(diào)節(jié)各種細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。SOCS盒由近40個(gè)氨基酸組成,同源性極強(qiáng),具有高度保守性,SOCS盒通過與Elongins B、Cullin-5或Cullin-2、Rbx1和E2相互作用使該區(qū)域的蛋白分子作為E3泛素連接酶(ubiquitin ligase E3)降解與其結(jié)合的特異性信號(hào)蛋白,同時(shí)抑制自身蛋白的降解,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子的定位或穩(wěn)定性,抑制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[8-10]。此外,SOCS1和SOCS3可以通過其激酶抑制區(qū)直接抑制JAK激酶的活性,激酶抑制區(qū)的功能是作為假底物,被認(rèn)為是SOCS1和SOCS3執(zhí)行其負(fù)反饋調(diào)節(jié)必不可少的區(qū)域[11]。最近,Babon等[12]的研究表明其并不僅表現(xiàn)為假底物,還能作為一個(gè)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑與ATP(phosphate donor)和底物結(jié)合。SOCS家族各成員發(fā)揮作用的方式有所不同,SOCS1的SH2結(jié)構(gòu)域能夠直接結(jié)合JAKs活化環(huán)[11],CIS和SOCS2的SH2結(jié)構(gòu)域的酪氨酸殘基能夠發(fā)生磷酸化,SOCS3可以直接結(jié)合活性細(xì)胞因子受體[13],與SOCS分子結(jié)合的酪氨酸磷酸化蛋白質(zhì)包括TLR(toll-like receptor, TLR)信號(hào)[14]和人胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1 antibody, IRS1)[15]。因此,SOCS蛋白通常通過SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合,通過SOCS盒泛素化誘導(dǎo)靶分子的降解。而且有研究[16]發(fā)現(xiàn)其他含有SOCS盒區(qū)的非SOCS家族成員的蛋白也可以通過SOCS盒的作用來調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

2 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

細(xì)胞因子信號(hào)通過抑制JAK-STAT信號(hào)通路介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在各種類型的細(xì)胞增殖、分化、成熟和凋亡過程起著重要的作用,并參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。大量的細(xì)胞因子可以激活JAK-STAT信號(hào)通路,如白細(xì)胞介素6(interleukin-6, IL-6)、白細(xì)胞介素11(interleukin-11,IL-11)、α干擾素(interferon-α, IFN-α)、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor, LIF)和瘦素等,這些細(xì)胞因子與相應(yīng)的受體結(jié)合后導(dǎo)致受體發(fā)生二聚化,JAK激酶在接受上游受體分子的信號(hào)后,迅速募集于受體上并發(fā)生活化,活化的JAK催化受體發(fā)生酪氨酸磷酸化,通過磷酸化STAT分子SH2的識(shí)別和結(jié)合位點(diǎn),STAT形成二聚體并進(jìn)入胞核。二聚體STAT分子作為有活性的轉(zhuǎn)錄因子,直接影響相關(guān)基因的表達(dá),進(jìn)而改變靶細(xì)胞的增殖或分化狀態(tài)[17]。在腫瘤細(xì)胞中JAK-STAT被持續(xù)活化,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和分化。SOCS分子是經(jīng)典的JAK-STAT信號(hào)通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)蛋白[18],其可以通過抑制STAT的磷酸化及其二聚體的形成或者直接抑制JAK的磷酸化來負(fù)向調(diào)節(jié)JAK-STAT通路,從而抑制細(xì)胞的持續(xù)增殖和分化。SOCS失活后其對(duì)JAK-STAT通路的抑制作用也隨之消失,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖和分化(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程見圖2)。

3 腫瘤中SOCS失活的機(jī)制

在腫瘤細(xì)胞中SOCS可由于多種原因失活,導(dǎo)致其失活的可能機(jī)制有以下幾種。

圖1 SOCS家族成員的分子結(jié)構(gòu)圖。SOCS家族各成員均包含一個(gè)SOCS盒和一個(gè)中心SH2同源區(qū)。而在SOCS1和SOCS3的中心SH2區(qū)上游區(qū)段還包含一個(gè)特有的KIR區(qū)。Fig 1 The structure of the SOCS family members.All the members contain a SOCS box and a central SH2 homology region.Both SOCS1 and SOCS3 contain a unique kinase inhibitory region (KIR) on the upstream of the central SH2 domain, which is proposed to function as a pseudosubstrate.

圖2 SOCS抑制JAK-STAT信號(hào)通路的作用機(jī)制Fig 2 Mechanism of SOCS inhibition of JAK-STAT signaling pathway

3.1 超甲基化 癌細(xì)胞中SOCS基因沉默與其啟動(dòng)子CpG島的超甲基化密切相關(guān)。由于SOCS啟動(dòng)子區(qū)的異常甲基化,SOCS蛋白在許多腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)降低,導(dǎo)致其對(duì)JAK-STAT信號(hào)通路的抑制作用消失,STAT持續(xù)被磷酸化激活,從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

SOCS超甲基化在多種腫瘤中被發(fā)現(xiàn),如:肺癌、肝癌、前列腺癌、食管癌等[19-22]。Souma等[23]學(xué)者在胃癌的研究當(dāng)中發(fā)現(xiàn),在其所選擇的5種胃癌細(xì)胞中均有SOCS1的甲基化存在,并且其中的兩個(gè)細(xì)胞系當(dāng)中有STAT3的組成性激活,當(dāng)使用腺病毒載體來增加SOCS1的表達(dá)后,其STAT3磷酸化水平明顯降低,同時(shí)也抑制了細(xì)胞的異常增殖。他們還發(fā)現(xiàn)SOCS1對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用不僅僅是因?yàn)橐种芐TAT3的活化,還通過對(duì)P38-MAPK(mitogen activated protein kinases)的抑制作用來抑制細(xì)胞惡性增殖。在異種移植瘤的模型當(dāng)中增加SOCS1的表達(dá)能夠明顯抑制胃癌的增殖,從而證實(shí)了SOCS1基因甲基化在胃癌發(fā)展過程中的關(guān)鍵作用。Takeuchi等[24]亦證實(shí)SOCS超甲基化在兒童淋巴癌中起了關(guān)鍵性的作用。Kim等[25]發(fā)現(xiàn)在宮頸癌中SOCS1的表達(dá)降低同樣與SOCS基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化相關(guān)。

在肝癌的研究當(dāng)中,對(duì)不同臨床病理特征的病例與其SOCS1啟動(dòng)子區(qū)甲基化之間的關(guān)系進(jìn)行對(duì)比分析,發(fā)現(xiàn)SOCS1啟動(dòng)子區(qū)甲基化與肝硬化源性的肝癌和腫瘤的大小之間存在明顯的相關(guān)性[26]。日本的學(xué)者用實(shí)時(shí)定量PCR和免疫印跡的方法發(fā)現(xiàn)肝癌組織中SOCS3的表達(dá)低于正常肝組織,并且通過特異性敲除小鼠SOCS3基因,使得SOCS3對(duì)STAT3的抑制作用消失導(dǎo)致STAT3持續(xù)活化,其抗細(xì)胞凋亡的作用隨之增強(qiáng),致癌物誘導(dǎo)肝癌發(fā)生的作用也隨之增加,證明了超甲基化導(dǎo)致的SOCS3表達(dá)缺失與肝癌的發(fā)生有關(guān)[27]。英國(guó)學(xué)者最新研究發(fā)現(xiàn),SOCS3缺失能夠明顯促進(jìn)骨髓源性腫瘤的生長(zhǎng),這主要是通過增加腫瘤微環(huán)境中相關(guān)髓源性抑制細(xì)胞和減少CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)而實(shí)現(xiàn)的,重要的是,他們還發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞集落刺激因子在該途徑當(dāng)中起著重要作用,表現(xiàn)出STAT3的異?;罨?yōu)先分化為Gr-1+CD11b+Ly6G+MDSC表型。而骨髓源性腫瘤中SOCS的表達(dá)缺失也與SOCS啟動(dòng)子區(qū)的甲基化有關(guān)[28]。Lindemann等[29]發(fā)現(xiàn),在原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中SOCS3啟動(dòng)子甲基化和表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)呈負(fù)相關(guān),他們發(fā)現(xiàn)在沉默SOCS3之后,表皮生長(zhǎng)因子受體相關(guān)信號(hào)通路被激活,進(jìn)而增加了STAT3和局部粘著斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)的磷酸化水平,證實(shí)了SOCS3啟動(dòng)子甲基化失活通過STAT3和FAK活化促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移作用。Coppede等[30]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌中SOCS的CpG島甲基化可以作為一種重要的分子標(biāo)記。

3.2 組蛋白乙?;?SOCS的表達(dá)除了與甲基化有關(guān)以外,與組蛋白的去乙?;灿幸欢ǖ年P(guān)系。Kim等[25]在宮頸癌中發(fā)現(xiàn)SOCS1的表達(dá)降低不僅與其啟動(dòng)子區(qū)高甲基化有關(guān),同時(shí)還發(fā)現(xiàn)SOCS1和SOCS3的表達(dá)與組蛋白的去乙酰化有關(guān),用選擇性組蛋白去乙?;柑幚碇螅叩谋磉_(dá)均增高,而SOCS5的表達(dá)沒有明顯的變化。在結(jié)直腸癌的研究當(dāng)中也表明組蛋白乙?;瘏⑴c了SOCS1和SOCS3的表達(dá)調(diào)控,組蛋白去乙?;福╤istone deacetylase, HDAC)抑制劑能夠?qū)е耂OCS1和SOCS3啟動(dòng)子相關(guān)的組蛋白乙?;?,使得SOCS1和SOCS3的表達(dá)增高而抑制JAK-STAT通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),繼而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖分化和凋亡[31]。因此,SOCS啟動(dòng)子區(qū)組蛋白乙?;赡芤才c腫瘤的發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)系。

3.3 突變 Mottok等[32]發(fā)現(xiàn)SOCS的表達(dá)下調(diào)與異常的特異性體細(xì)胞突變(somatic hypermutation, SHM)有關(guān),在人類彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤中SOCS1基因的突變率約為四分之一,這些突變是基于B細(xì)胞特異性體細(xì)胞突變引起的。髓系細(xì)胞SOCS3基因缺失通過使腫瘤微環(huán)境中髓源性抑制細(xì)胞水平明顯升高并降低CD8+T細(xì)胞的侵潤(rùn),使得JAK-STST通路持續(xù)激活從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[28]。有作者在胃癌的研究當(dāng)中發(fā)現(xiàn),SOCS6在胃癌當(dāng)中表現(xiàn)為持續(xù)的下調(diào),他們的研究數(shù)據(jù)也表明SOCS6的下調(diào)主要與等位基因的突變?nèi)笔Ш蛦?dòng)子甲基化有關(guān),后來他們還證實(shí)了SOCS6誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與線粒體的分裂有關(guān)[33,34]。SOCS負(fù)性調(diào)控JAK-STAT通路進(jìn)而抑制腫瘤的增殖和生長(zhǎng),STAT信號(hào)通路的激活促成了腫瘤炎性微環(huán)境的形成,參與了腫瘤血管生成、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞外基質(zhì)降解等多個(gè)環(huán)節(jié),在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。突變導(dǎo)致的SOCS失活后,其對(duì)JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制作用也隨之消失,這就使得JAK-STAT信號(hào)通路的持續(xù)激活,促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的形成,最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

4 SOCS與病毒感染相關(guān)的腫瘤

據(jù)估計(jì)至少有20%以上的腫瘤是由炎癥發(fā)展而來,如肝癌患者當(dāng)中多數(shù)都是由HBV或HCV病毒感染導(dǎo)致的肝炎、肝硬化發(fā)展而來[35]。在這些腫瘤組織中SOCS1基因CpG島處于超甲基化狀態(tài),導(dǎo)致SOCS1蛋白的表達(dá)降低,Yoshida等[26,36-38]觀察到,許多肝炎病毒感染的病例在發(fā)展成為肝癌之前已經(jīng)出現(xiàn)了SOCS1基因的沉默,并且SOCS1啟動(dòng)子異常甲基化與肝炎病毒的持續(xù)感染有關(guān)。SOCS1的表達(dá)降低會(huì)導(dǎo)致STAT1的過高表達(dá),加重肝組織的炎癥反應(yīng),促進(jìn)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化為上皮細(xì)胞并持續(xù)增殖,而增加惡化的可能性。因此,SOCS是一個(gè)通過抑制慢性炎癥而防止惡變的獨(dú)特的抑癌基因,將來可以作為一個(gè)防止組織炎癥向腫瘤轉(zhuǎn)化的治療位點(diǎn)[39,40]。

5 研究SOCS家族功能的意義

自SOCS家族第一個(gè)成員被發(fā)現(xiàn)以來,人們對(duì)其進(jìn)行了大量的研究,以了解SOCS蛋白家族成員的分子結(jié)構(gòu)及其功能,以及其對(duì)JAK-STAT通路的負(fù)調(diào)控作用在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起的作用。眾所周知,癌癥是目前人類面臨的最大的醫(yī)學(xué)難題之一,手術(shù)、放射治療、化療是傳統(tǒng)的治療方式。放射及化學(xué)治療途徑對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷不完全,并存在著選擇性低、毒性大、免疫抑制等缺點(diǎn)。近些年來,隨著人們對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深和基因檢測(cè)手段的不斷提升,使得靶向藥物治療成為了腫瘤方面的研究熱點(diǎn)?,F(xiàn)在有很多種靶向藥物已經(jīng)用于臨床,使很多腫瘤患者從中獲益。靶向藥物具有針對(duì)性強(qiáng)、對(duì)正常細(xì)胞毒性小、效果明顯的特點(diǎn),這就為很多因難以耐受傳統(tǒng)化療藥物毒副作用的患者提供了新的選擇。SOCS蛋白在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用正在逐漸的被人們認(rèn)知清楚,現(xiàn)在已經(jīng)有許多學(xué)者將SOCS蛋白激活劑用于臨床前研究,并取得了一定的進(jìn)展,有研究指出腫瘤的治療中激活SOCS后再用JAK抑制劑的效果比單用JAK激酶抑制劑的效果要好[23,41-43]。Kim等[25,42,44]學(xué)者發(fā)現(xiàn)恢復(fù)SOCS1和SOCS3的表達(dá)能夠增加宮頸癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。在非小細(xì)胞肺癌的研究當(dāng)中也發(fā)現(xiàn)增加SOCS1的表達(dá)能夠增加P53的磷酸化水平,而在僅使用JAK抑制劑時(shí)卻沒有P53的磷酸化,恢復(fù)SOCS3的表達(dá)不僅能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡,而且還能增加其對(duì)放療的敏感性。Al-Jamal等[45]發(fā)現(xiàn)在慢性粒細(xì)胞性白血病的治療中,SOCS3基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化所導(dǎo)致的STAT3持續(xù)激活與腫瘤細(xì)胞對(duì)伊馬替尼的耐藥有關(guān)。

綜上所述,SOCS家族成員是JAK-STAT信號(hào)通路重要的負(fù)調(diào)控因子,由于超甲基化、組蛋白乙?;?、突變等原因?qū)е缕涫Щ?,是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要分子機(jī)制。SOCS家族的激活能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療、化療藥物及靶向治療的敏感性,并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。針對(duì)SOCS的靶向治療的研究,將會(huì)為腫瘤靶向治療提供新的思路。

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