彭彥 王燕 李峻嶺 郝學(xué)志 胡興勝

肺癌是目前我國(guó)乃至全世界發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤。根據(jù)生物學(xué)行為的不同，將肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）。SCLC約占肺癌的20%，腫瘤惡性程度高，診斷時(shí)約2/3有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要的治療手段為化療及放療。盡管SCLC對(duì)化療及放療較敏感，但腫瘤復(fù)發(fā)較快，及早判斷療效，預(yù)期生存對(duì)指導(dǎo)臨床治療及減輕患者痛苦有極大幫助。腫瘤標(biāo)志物在SCLC的療效評(píng)價(jià)、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)及預(yù)后判斷方面有著重要的作用[1]。血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）及胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide, ProGRP）在SCLC中高表達(dá)，聯(lián)合應(yīng)用提高了診斷的敏感性[2]。二者在療效評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)方面資料相對(duì)較少。既往研究提示乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase, LDH）水平是SCLC的預(yù)后因素[3]。本研究分析中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院治療的SCLC的數(shù)據(jù)，探討NSE、ProGRP及LDH在療前分期、療效評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集自2013年4月-2014年12月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院治療的SCLC初診患者139例。所有患者經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)以及免疫組化確診為SCLC。

1.2 治療方案 所有患者均接受一線化療，化療方案的選擇由臨床醫(yī)師按照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)治療指南并根據(jù)患者一般狀況選擇。根據(jù)分期的不同部分患者進(jìn)行了同步或序貫胸部放療。

1.3 臨床特征 通過查閱病歷獲得患者的臨床基線特征及治療數(shù)據(jù)。包括：患者性別、年齡、發(fā)病時(shí)體重變化、診斷時(shí)分期、一線化療方案及其療效、放療方式和一線治療后疾病復(fù)發(fā)時(shí)間。

1.4 療效評(píng)價(jià)及結(jié)果判定 按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版[4]，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）。無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）為自首次化療至首次PD或死亡時(shí)間。將化療結(jié)束后至復(fù)發(fā)時(shí)間小于3個(gè)月定義為難治性復(fù)發(fā)，3個(gè)月-6個(gè)月定義為耐藥復(fù)發(fā)，6個(gè)月以上定義為敏感復(fù)發(fā)。血清指標(biāo)檢測(cè)方法：NSE為免疫電化學(xué)發(fā)光方法；ProGRP為免疫化學(xué)發(fā)光方法；LDH為酶法。正常值范圍：NSE為0-18 ng/mL，ProGRP為0-50 pg/mL，LDH為135 U/L-225 U/L。中位隨訪時(shí)間為15個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。因標(biāo)志物數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，計(jì)量資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距描述，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)及百分比描述。標(biāo)志物與臨床因素間的關(guān)系比較采用秩和檢驗(yàn)，預(yù)后因素分析采用Cox回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征 共納入139例患者，其中男性103例（74.1%），女性36例（25.9%）；年齡中位60歲（32歲-81歲）。按照美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)分期方法分為局限期（limited disease, LD）和廣泛期（extensive disease,ED）。本研究納入LD患者 86例（61.9%），ED患者 53例（38.1%）。ED組患者的療前NSE、ProGRP及LDH均高于LD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.005）。診斷時(shí)有體重下降的患者NSE及LDH均高于無體重下降者（P=0.032,P=0.014）。LD患者的NSE水平隨淋巴結(jié)分期的升高而明顯增加（P=0.010）（表1）。

2.2 治療方案 全組患者完成化療的中位數(shù)為6周期（2周期-8周期），化療方案為依托泊苷聯(lián)合順鉑75例（54.0%），依托泊苷聯(lián)合卡鉑58例（41.7%），ED組其他方案6例（4.3%），包括依托泊苷聯(lián)合奈達(dá)鉑4例，伊立替康聯(lián)合順鉑2例。LD患者中有77例（89.5%）接受了胸部放療，其中同步放療46例（59.7%），序貫放療31例（40.3%）；隨著胸部放療在廣泛期SCLC治療中作用的證實(shí)[5]，ED患者中有31例（58.5%）接受了胸部放療，其中同步放療3例（9.7%），序貫放療28例（90.3%）。

表1 標(biāo)志物與臨床特征的關(guān)系（Md/Q）Tab 1 Correlation between tumor markers and clinical characteristic (Md/Q)

2.3 緩解率 一線化療中最好療效為CR僅1例（0.7%），PR有120例（86.3%），SD為14例（10.1%），PD為4例（2.9%）?；?周期后NSE及ProGRP的濃度差異在各療效組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有效患者的NSE及ProGRP下降程度明顯高于療效為穩(wěn)定或無效的患者（P=0.015,P=0.002）。ED組患者的NSE及LDH下降程度較LD組明顯（P＜0.001,P=0.001）（表2）。

2.4 近期復(fù)發(fā) LD患者中位PFS為14個(gè)月，ED患者中位PFS為5個(gè)月。經(jīng)過Spearman等級(jí)相關(guān)分析，隨著敏感、耐藥、難治復(fù)發(fā)類型的變化，ProGRP下降程度與復(fù)發(fā)類型呈負(fù)相關(guān)（r=-0.224,P=0.044）。單因素分析提示，在LD組中，化療周期數(shù)＞4個(gè)及治療后ProGRP下降＞70%的患者較化療周期≤4個(gè)及ProGRP下降≤70%的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低（P=0.007,P=0.037）；在ED組中，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)目≤2個(gè)、療前LDH正常及治療后ProGRP的下降明顯提示ED患者的近期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低（P=0.007,P=0.036,P=0.010）（表3）。多因素分析結(jié)果提示化療周期數(shù)是局限期SCLC近期復(fù)發(fā)的影響因素；而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)目及治療后ProGRP的下降程度是廣泛期SCLC近期復(fù)發(fā)的影響因素（P=0.031,P=0.014）。

3 討論

SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能，NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞特有的烯醇化酶的同工酶，在SCLC中有過量表達(dá)，陽(yáng)性率為60%-80%[6]。胃泌素釋放肽具有促胃泌素分泌作用，1994年Miyake等[7]開發(fā)出新的SCLC增殖因子ProGRP，在血液中較為穩(wěn)定，用于評(píng)價(jià)SCLC的治療療效和早期復(fù)發(fā)。有研究[8]提示ED患者血清ProGRP水平高于LD患者且敏感性明顯高于NSE。本項(xiàng)研究中ED組患者的療前NSE、ProGRP及LDH均高于LD組，LD組中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期為N3的患者NSE水平明顯高于N2及N1，提示腫瘤標(biāo)志物水平與腫瘤負(fù)荷及疾病分期有關(guān)。有研究提示診斷時(shí)體重減輕為SCLC預(yù)后不良因素[3]，本研究中雖然在生存分析部分未能得出體重減輕患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但體重減輕患者的NSE水平更高，仍提示體重下降與預(yù)后有一定關(guān)系。

治療前后NSE及ProGRP的變化可反應(yīng)疾病進(jìn)程及對(duì)治療的反應(yīng)[9]。本研究中治療有效的患者NSE及ProGRP水平較化療前明顯下降，二者的濃度差異在各療效組有差異，提示腫瘤標(biāo)志物變化程度可能有預(yù)測(cè)化療效果的作用。

本研究以PFS為研究終點(diǎn)，復(fù)發(fā)類型按敏感、耐藥及難治分組進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)隨著三組復(fù)發(fā)類型腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間的縮短，治療后ProGRP下降的程度逐漸減少，提示ProGRP在早期判斷復(fù)發(fā)方面有一定參考作用?？紤]到不同分期患者預(yù)后不同，按LD及ED分組，對(duì)患者進(jìn)行生存分析。在單因素分析中，LD組化療周期數(shù)＞4周期的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更小，在多因素分析中亦得到驗(yàn)證，提示對(duì)于局限期SCLC，足程治療可能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。兩組中治療前較高的NSE水平都使得復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與樣本量不足有關(guān)。ED組中療前有較高的LDH水平者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高（P=0.036），提示LDH可能與SCLC的預(yù)后相關(guān)，與既往文獻(xiàn)相符。經(jīng)2個(gè)周期化療后，LD組和ED組的ProGRP水平下降＞70%者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?。≒=0.037,P=0.010），在多因素分析中進(jìn)一步驗(yàn)證了ED組的結(jié)果（P=0.014），提示ProGRP可做為預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)因素。既往研究[10]提示早放療的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于晚放療，本研究中LD組行同步胸部放療的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比行序貫胸部放療的患者低，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ED組中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位數(shù)目是一項(xiàng)預(yù)后因素[3]，在本研究中有＞2個(gè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高（P=0.031），符合既往研究結(jié)果。

本項(xiàng)研究的不足之處在于為回顧性，樣本量仍需進(jìn)一步積累，以便得到更穩(wěn)健的結(jié)果?？傊?，血清ProGRP、NSE及LDH在SCLC的分期、療效評(píng)價(jià)及對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面有一定作用，ProGRP在預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)方面更具優(yōu)勢(shì)，聯(lián)合應(yīng)用可在臨床中發(fā)揮更好的作用。

表3 LD組和ED組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析Tab 3 Prognostic factors for PFS in LD and ED group by univariate analysis