曾嘉霖，蔣　輝，陳玉玲，陳　旻

(1 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院教學(xué)辦，福建　福州　350001，ouou2000@sohu.com；2 漳州市醫(yī)院倫理委員會，福建　漳州　363000；3 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院科教科，福建　福州　350001；4 福建醫(yī)科大學(xué)人文學(xué)院，福建　福州　350108)

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臨床試驗倫理審查與質(zhì)量管理的交互模式探討*

曾嘉霖1，蔣輝2，陳玉玲3，陳旻4

(1 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院教學(xué)辦，福建福州350001，ouou2000@sohu.com；2 漳州市醫(yī)院倫理委員會，福建漳州363000；3 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院科教科，福建福州350001；4 福建醫(yī)科大學(xué)人文學(xué)院，福建福州350108)

臨床試驗倫理審查與質(zhì)量管理的交互式模式由建立科學(xué)的信息交互式管理平臺、知情同意過程的交互式實現(xiàn)、跟蹤審查與質(zhì)量控制的交互式管理幾個方面組成，力求彌補(bǔ)現(xiàn)行臨床試驗倫理審查與質(zhì)量管理模式的不足，實現(xiàn)臨床試驗質(zhì)量的達(dá)標(biāo)與醫(yī)學(xué)倫理準(zhǔn)則的全過程、全方位覆蓋。

臨床試驗；倫理審查；質(zhì)量管理；交互模式

臨床試驗是醫(yī)學(xué)發(fā)展的基礎(chǔ)和前提，是醫(yī)學(xué)科研成果臨床應(yīng)用的中間環(huán)節(jié)。它是指任何在人體(病人或健康志愿者)進(jìn)行的醫(yī)療產(chǎn)品如藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性[1]。諸多歷史教訓(xùn)促成今天保護(hù)受試者的國際和國家倫理準(zhǔn)則的形成這一系列的國際準(zhǔn)則和國內(nèi)規(guī)范難對我國臨床研究進(jìn)行著合理的倫理管理與約束。

1　臨床試驗機(jī)構(gòu)與倫理委員會獨立運作的現(xiàn)狀及問題

對我國南方某三甲醫(yī)院近三年開展臨床試驗項目數(shù)的統(tǒng)計結(jié)果表明：臨床試驗機(jī)構(gòu)所涉及的專業(yè)日益增多，開展臨床試驗項目的數(shù)量也日漸增長(見表1)。

表1　某三甲醫(yī)院近三年開展臨床試驗項目數(shù)統(tǒng)計表

臨床試驗在醫(yī)院日漸增加，并與日常的臨床診療工作存在一定程度的交錯，參與或接觸臨床試驗的醫(yī)務(wù)人員數(shù)量也在不斷地擴(kuò)大。因此，優(yōu)化臨床試驗管理，強(qiáng)化倫理準(zhǔn)則全程貫徹顯得更加重要。臨床試驗中科學(xué)性與醫(yī)學(xué)倫理的平衡發(fā)展是生物醫(yī)學(xué)研究健康發(fā)展的基本保障。臨床試驗管理不僅要具備醫(yī)學(xué)倫理的意識，更要注重醫(yī)學(xué)倫理準(zhǔn)則的踐行[2]。目前，臨床試驗項目管理模式通常為機(jī)構(gòu)辦公室、倫理委員會和臨床試驗研究者及申辦者四方相對獨立的共同管理。在臨床試驗的管理工作中，“維護(hù)受試者的安康和權(quán)益”的宗旨不僅與倫理委員密切相關(guān)，也與機(jī)構(gòu)辦公室、臨床研究者、申辦者存在密切相關(guān)性[3]。具體地說，機(jī)構(gòu)辦公室主要負(fù)責(zé)臨床試驗項目申報、程序質(zhì)量控制與項目驗收等；倫理委員會負(fù)責(zé)臨床試驗項目的倫理審查、跟蹤審查與不良事件審查等；臨床試驗研究者負(fù)責(zé)臨床試驗的開展、實施、受試者安全管理與總結(jié)等；申辦者主要是負(fù)責(zé)方案計劃、組織實施、數(shù)據(jù)信息質(zhì)量等工作。但是，現(xiàn)實中四方相對獨立的管理模式，時常暴露出交互性不足的問題，難以及時、有效地“維護(hù)受試者的安康和權(quán)益”，從而在醫(yī)學(xué)倫理準(zhǔn)則實施方面出現(xiàn)管理缺陷。這種交互性不足的管理尤其體現(xiàn)在臨床試驗的倫理審查與質(zhì)量控制各行其是：倫理委員會在臨床試驗管理中的工作多數(shù)僅局限于臨床試驗項目的倫理審查、跟蹤審查與不良事件審查等，而未能有效地與機(jī)構(gòu)辦公室、臨床研究者在臨床試驗管理中的質(zhì)量管理工作相融合。機(jī)構(gòu)辦公室及申辦者可能在進(jìn)行相關(guān)質(zhì)控自查或稽查時發(fā)現(xiàn)臨床試驗有違背方案或嚴(yán)重不良事件未上報的情況，如果其僅完成“程序質(zhì)量控制”的“分內(nèi)”工作，要求研究者完成質(zhì)量整改，則會導(dǎo)致研究者遺漏應(yīng)向倫理委員會及時提交的違背方案或嚴(yán)重不良事件報告，在最后結(jié)題時出現(xiàn)不符合倫理審查要求的情況屢見不鮮。

2　臨床試驗倫理審查與質(zhì)量管理的交互式模式

針對上述現(xiàn)狀與問題，按照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》對臨床試驗方案設(shè)計、組織、實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告等方面全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，并遵照臨床試驗機(jī)構(gòu)倫理審查委員會標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的要求，本文從機(jī)構(gòu)(醫(yī)院)管理角度出發(fā)，探討申辦方能履行其相應(yīng)職責(zé)下，在臨床試驗全程管理中實現(xiàn)倫理審查與質(zhì)量管理的交互式模式，以實現(xiàn)臨床試驗科學(xué)性與倫理性和諧、平衡發(fā)展。

倫理審查與質(zhì)量管理的交互式模式是一種創(chuàng)新的管理模式，管理變量(管理者與執(zhí)行者、不同的執(zhí)行者或參與者等)之間不再是主動與被動，或孤立乃至對立的關(guān)系，而是充分的互動關(guān)系。從患者/受試者價值的角度講，醫(yī)療服務(wù)/臨床試驗質(zhì)量無疑是其價值的核心，雖然追求更高的質(zhì)量會消耗更多成本[4]，但是達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗質(zhì)量是受試者安全和權(quán)益的保證，也是貫徹倫理原則的最根本要求。在交互式環(huán)境中，強(qiáng)調(diào)申辦者履行其相應(yīng)職責(zé)下，從機(jī)構(gòu)(院方)管理的角度出發(fā)，重點調(diào)動機(jī)構(gòu)辦公室、倫理委員會和臨床研究者三方的積極性與協(xié)作互補(bǔ)。該交互式運行模式分述如下：

2.1建立科學(xué)的信息交互式管理平臺

在國家食品藥品監(jiān)督管理總局對藥物臨床機(jī)構(gòu)資格審查中發(fā)現(xiàn)，個別倫理委員會運行存在試驗項目資料管理混亂，跟蹤審查不規(guī)范等問題[5]。在臨床試驗管理中通過建立科學(xué)的信息交互式管理平臺，讓倫理委員會、機(jī)構(gòu)辦公室和臨床研究者對同一個臨床試驗項目協(xié)同管理，不僅可提高工作效率，讓各方有效地履行相應(yīng)職責(zé)，而且能有效避免人為因素的干擾和影響，避免各試驗機(jī)構(gòu)因規(guī)范化建設(shè)和審查能力等方面的差異，影響對受試者保護(hù)的力度。

第一， 項目立項環(huán)節(jié)。由申辦者或研究者進(jìn)行臨床試驗申請，除遞交紙質(zhì)文件材料外，還需將其申請的臨床試驗項目基本信息、申辦者資質(zhì)、研究條件、方案設(shè)計和知情同意等內(nèi)容登記到該信息管理平臺中。

第二，倫理初始審查環(huán)節(jié)。倫理委員會可以對研究者提交的臨床試驗方案和知情同意書以倫理審查要素的形式分類量化，使研究者明確應(yīng)圍繞哪些倫理審查的要素來保護(hù)受試者的權(quán)益，具體可包括：研究者資質(zhì)及研究團(tuán)隊的條件、研究方案設(shè)計的科學(xué)性、受試者招募、知情同意、受試者風(fēng)險和收益以及隱私和醫(yī)療保護(hù)等。通過信息交互平臺的引導(dǎo)，使研究團(tuán)隊有意識地通過技術(shù)培訓(xùn)、倫理培訓(xùn)等提高整體素質(zhì)，并強(qiáng)化科研倫理觀念，避免對倫理審查存在誤解。

第三，在倫理跟蹤審查環(huán)節(jié)。臨床試驗項目傳統(tǒng)的手工管理模式存在人員工作量大，工作效率較低等問題[3]。因臨床試驗監(jiān)督管理涉及的事情很繁雜，容易疏漏而出現(xiàn)差錯，特別是在藥物臨床試驗中常常出現(xiàn)不良事件收集的遺漏、SAE獲知的滯后[6]，從而影響對臨床試驗的后續(xù)有效監(jiān)管。建立科學(xué)現(xiàn)代化的信息交互式管理平臺后，通過對首次倫理審查獲準(zhǔn)開展的臨床試驗，倫理委員會秘書進(jìn)行項目完整信息錄入，設(shè)定項目跟蹤審查提示、質(zhì)量監(jiān)控的提示，設(shè)定錄入項目發(fā)生不良事件、嚴(yán)重不良事件的及時審查提示，以及設(shè)定臨床試驗項目年度審查提示等，實現(xiàn)臨床試驗項目實時、動態(tài)的信息化管理，有利于及時了解安全性、有效檢驗結(jié)果，全面地了解臨床試驗項目的進(jìn)展情況。通過信息交互式管理系統(tǒng)，還可對受試者的知情同意全程進(jìn)行跟蹤審查。由此，倫理委員會、機(jī)構(gòu)辦公室和研究者各方均能更好履行職責(zé)，及時有效地保持溝通。

2.2知情同意全過程的交互式實現(xiàn)

知情同意(InformedContent)是保障受試者權(quán)益的一項主要措施。臨床試驗的知情同意，并不只是道德上的要求，更有著法律依據(jù)。根據(jù)《赫爾辛基宣言》(2013年版)的要求：涉及有知情同意能力受試者的臨床研究，每位潛在受試者必須充分知情同意。我國《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第26條也有相關(guān)規(guī)定：“醫(yī)師進(jìn)行試驗性臨床治療，應(yīng)當(dāng)經(jīng)醫(yī)院批準(zhǔn)并征得患者本人或其家屬同意”。故而，臨床試驗中讓受試者知曉和明了與臨床試驗有關(guān)的信息(知情)后，受試者自愿確認(rèn)其參加該臨床試驗(同意)是貫徹倫理準(zhǔn)則的重要表現(xiàn)。

但在實踐中，常常存在知情告知不到位、知情同意過程不合理、知情同意書簽署不規(guī)范等問題。在臨床研究中，知情同意告知并非一個單向的過程，而應(yīng)注重研究者與受試者或潛在受試者的雙向溝通，充分告知并完全理解。在知情同意全過程的交互式管理中，倫理委員會專職人員站在醫(yī)學(xué)倫理角度，與臨床研究者一起對臨床試驗項目受試者進(jìn)行參與項目的“知情同意”工作，可以達(dá)到科學(xué)與倫理的互補(bǔ)，為受試者提供更“人性化”的知情同意，一定程度上提高受試者的“依從性”，確保臨床試驗的順利開展。

其一，倫理委員會專職人員協(xié)助建立信任。研究者要讓受試者知道：知情同意告知并非一個單向的過程，研究者與受試者或潛在受試者的雙向溝通，充分告知并完全理解是十分重要的。征詢受試者的意見，讓受試者充分知情既是對他們的一種尊重，也是一種信任；受試者同意參與試驗，更是對研究團(tuán)隊的一種信任，雙方之間必須建立起相互尊重和信任的關(guān)系。

其二，重視交流。交流應(yīng)該是全方位的，不能只限于某個臨床試驗項目的報告：研究目的、方法、研究預(yù)期的獲益和潛在的風(fēng)險、研究可能造成的不適及可以隨時退出的權(quán)利等，還應(yīng)該包括看似與臨床試驗項目并無直接關(guān)系的情況說明，如資金來源、任何可能的利益沖突、研究人員的機(jī)構(gòu)隸屬關(guān)系、試驗結(jié)束后的條款以及任何其他相關(guān)方面的信息。同時，還應(yīng)特別關(guān)注個體潛在受試者對于特定信息的需求，以及傳遞信息的方式。倫理委員會專職人員與臨床研究者一起對臨床試驗項目受試者進(jìn)行參與項目的“知情同意”工作，能有效地突破簡單的醫(yī)患“界線”，可以對參與臨床試驗有關(guān)的建議和討論富含情感上的交流，使醫(yī)患之間更易溝通。知情同意全過程的交互式管理重視交流、強(qiáng)調(diào)互動，最大限度地倡導(dǎo)人性化，從而產(chǎn)生更多的建議、忠告和引導(dǎo)。

2.3跟蹤審查與質(zhì)量控制的交互式管理

在傳統(tǒng)模式中，倫理審查和質(zhì)量控制這兩項工作平行進(jìn)行，并沒有交叉互補(bǔ)。在交互式管理模式下，倫理委員會可以將對臨床試驗項目的跟蹤審查、年度審查工作與機(jī)構(gòu)辦公室對臨床試驗項目所開展的“質(zhì)量監(jiān)控、驗收”等工作相結(jié)合，提高工作效率，加大工作力度，更好地貫徹醫(yī)學(xué)倫理準(zhǔn)則，切實保障臨床試驗科學(xué)與倫理的協(xié)調(diào)發(fā)展。

首先，臨床試驗項目在機(jī)構(gòu)辦公室審查申辦方資質(zhì)，初步評估本院的專業(yè)組條件后準(zhǔn)予立項。立項時，結(jié)合質(zhì)量控制要點提示倫理審查和跟蹤審查要點。質(zhì)量控制是臨床試驗過程中的重要環(huán)節(jié)，也是一項系統(tǒng)工程。機(jī)構(gòu)辦公室常規(guī)作為臨床試驗質(zhì)量控制的主要力量，從臨床試驗項目的立項、啟動、實施過程到項目結(jié)題和資料歸檔的整個過程中，都針對臨床試驗實施嚴(yán)密的質(zhì)量控制。毫無疑問，質(zhì)量控制的執(zhí)行力度決定了臨床試驗的質(zhì)量。

其次，倫理委員會進(jìn)行倫理審查時，如果給予批準(zhǔn)通過，應(yīng)明確跟蹤審查的頻率，建議機(jī)構(gòu)辦公室根據(jù)風(fēng)險評估級別提示質(zhì)量控制的頻度和抽樣率。倫理委員會有責(zé)任定期審查臨床研究開展情況和評估研究的風(fēng)險程度，并要求研究者按照倫理委員會的要求定期報告研究進(jìn)展情況[1]。這能夠使倫理委員會了解研究風(fēng)險的變化，關(guān)注受試者權(quán)益和健康的保護(hù)。同時也要求研究者當(dāng)出現(xiàn)任何可能顯著影響試驗的進(jìn)行和/或增加受試者危險的情況時，要求研究者應(yīng)立即向申辦者、倫理委員會、機(jī)構(gòu)辦公室提供書面報告。倫理委員會在跟蹤審查時，會了解到研究進(jìn)行情況，必要時提出改進(jìn)研究管理的建議，全程掌握研究的風(fēng)險與受益。

再次，發(fā)生嚴(yán)重不良事件時，倫理審查的結(jié)果反饋給質(zhì)量控制工作人員，落實整改。倫理委員會根據(jù)研究進(jìn)展報告和安全性報告，以及影響研究風(fēng)險與受益的任何新信息等，再次評估研究風(fēng)險與受益的合理性，決定是否同意研究繼續(xù)進(jìn)行及是否需告知受試者可能影響研究風(fēng)險與受益的新信息[7]。質(zhì)量控制工作人員根據(jù)質(zhì)量控制體系要求，明確環(huán)節(jié)質(zhì)量監(jiān)控點的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[8]，發(fā)現(xiàn)違背方案、利益沖突等問題，通報給倫理委員會。跟蹤審查研究進(jìn)展報告時，可以聯(lián)合質(zhì)量控制一起開展，審查質(zhì)量問題。對于影響臨床試驗進(jìn)度、質(zhì)量保障、最終結(jié)論的情況，質(zhì)量控制和倫理委員會分享有關(guān)數(shù)據(jù)信息。比如，結(jié)題時，需要倫理委員的確認(rèn)“沒有違反倫理”的情況，否則不予通過。跟蹤審查與質(zhì)量控制的交互式管理，可以加強(qiáng)臨床試驗各部門對不良事件的監(jiān)控作用，依靠共同努力，完善安全性監(jiān)控體系，才能提高臨床試驗的質(zhì)量和水平，同時確保受試者安康和權(quán)益。

3　多方在交互模式中相互制約融合，確實維護(hù)受試者的安康和權(quán)益

臨床試驗的根本宗旨在于發(fā)展醫(yī)學(xué)，促進(jìn)健康，為患者謀福利，然而在實際的臨床試驗研究中不可避免地面臨著來自申辦方、研究者、受試者、倫理委員會及機(jī)構(gòu)辦公室各方權(quán)益之間的博弈，各方從自身利益考慮，潛在的矛盾與沖突時有發(fā)生。作為申辦方希望能夠降低成本，在最短時間內(nèi)完成試驗；作為受試者，希望選擇安全有效的試驗性藥物，接受風(fēng)險最小、受益最大的醫(yī)學(xué)干預(yù)措施。作為研究者，希望獲得充足的時間和經(jīng)費投入，確保醫(yī)學(xué)研究安全順利進(jìn)行；倫理委員會積極保護(hù)受試者；機(jī)構(gòu)辦公室希望臨床試驗高質(zhì)量順利完成。但無論各方如何博弈，從醫(yī)學(xué)倫理準(zhǔn)則出發(fā)，只有在確認(rèn)對研究相關(guān)風(fēng)險已做過充分的評估并能進(jìn)行令人滿意的管理時，醫(yī)生(研究者)才可以參與到涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究之中。因此，臨床試驗的交互式管理模式還應(yīng)有利益沖突回避程序、信息權(quán)限與密級、責(zé)任追溯等程序設(shè)計。開展臨床試驗應(yīng)時刻謹(jǐn)記，醫(yī)學(xué)研究要充分考量受試者的利益的倫理要求，即受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮[1]。

臨床試驗的倫理審查與質(zhì)量控制交互式管理模式，依托科學(xué)的信息管理平臺，對臨床試驗實現(xiàn)貫穿始終的信息化管理，強(qiáng)調(diào)申辦方履行相應(yīng)職責(zé)下，促進(jìn)倫理委員會與臨床研究者、機(jī)構(gòu)辦公室對臨床試驗的管理工作進(jìn)行融合，各方既相對獨立運作，避免利益沖突，又相互關(guān)聯(lián)，保持協(xié)作，彌補(bǔ)了目前臨床試驗管理模式的不足，使臨床試驗項目實現(xiàn)醫(yī)學(xué)倫理準(zhǔn)則的全過程、全方位覆蓋，確保臨床試驗質(zhì)量達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，為維護(hù)受試者的安康和權(quán)益提供保障。

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〔編輯吉鵬程〕

ExplorationontheInteractiveModeofEthicalReviewandQualityManagementinClinicalTrials

ZENG Jialin1,JIANG Hui2,CHEN Yuling1, CHEN Min4

(1 Office of Teaching, Union Hospital Affiliated to Fujian Medical University,Fuzhou 350001,China, E-mail:ouou2000@sohu.com; 2 Ethics Committee of Zhangzhou Hospital, Zhangzhou 363000,China; 3 Science and Education Section,Union Hospital Affiliated to Fujian Medical University,Fuzhou 350108,China；4 College of Humanities,Fujian Medical University, Fuzhou 350108, China)

Interactivemodeofethicalreviewandqualitymanagementinclinicaltrialsconsistsofseveralparts,whichincludesconstructingascientificplatformofinteractiveinformationmanagement,interactiveachievementintheprocessofinformedconsent,andinteractivemanagementoffollowingreviewandqualitycontrol.Itaimstoremedytheexistingdefectsintheethicalreviewofclinicaltrialsandqualitymanagementsystem,toguaranteethequalityofclinicaltrials,andtoachievethefullcoverageofethicalcodesinclinicaltrials.

ClinicalTrials;EthicalReview;QualityManagement;InteractiveMode

福建省教育廳社科課題(JA11156S)：醫(yī)學(xué)倫理準(zhǔn)則在臨床試驗管理中的作用與應(yīng)用機(jī)制拓展研究說明：藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的倫理委員會開展倫理審查工作包括新藥、新器械的臨床試驗，日常工作中還包括對新技術(shù)、新項目應(yīng)用的臨床研究及科研項目等的倫理審查，從機(jī)構(gòu)(院方)管理的角度出發(fā)，本文以臨床試驗為例探討相關(guān)管理平臺的建設(shè)，對臨床研究的管理同樣可以借鑒。為方便表達(dá)，文中僅提及臨床試驗。

R-052

A

1001-8565(2016)04-0642-03

2016-02-29〕

2016-04-05〕

doi:10.12026/j.issn.1001-8565.2016.04.30