段發(fā)蘭，李亞新，楊飛翔，李　毅，劉仁斌

?

益心舒膠囊對急性腦梗死患者PAC-1和IL-18表達(dá)的影響

段發(fā)蘭1a，李亞新1b*，楊飛翔1a，李毅1a，劉仁斌2

1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院a.檢驗(yàn)科，b.綜合醫(yī)療科，湖北 十堰 442000；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院中醫(yī)科，湖北 十堰 442000

[摘要]目的探討益心舒膠囊對急性腦梗死患者血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa纖維蛋白原受體-1(PAC-1)和白介素-18(IL-18)表達(dá)的影響。方法選擇2012年6月至2015年2月期間在我院診治的110例急性腦梗死患者，采用隨機(jī)平行對照的方法分為治療組與對照組各55例，所有患者均給予腦血管病常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上治療組加用益心舒膠囊治療，療程2周。結(jié)果治療后治療組與對照組的治療總有效率分別為96.4%和80.0%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后治療組與對照組的PAC-1含量分別為(3.45±1.31)μg/mL和(4.92±2.13)μg/mL，均明顯低于治療前的(9.34±1.87)μg/mL和(9.29±2.10)μg/mL(P<0.05)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后治療組與對照組的IL-18含量分別為(40.45±1.67)pg/mL和(45.45±2.92)pg/mL，均明顯低于治療前的(56.45±1.45)pg/mL和(56.32±3.93)pg/mL(P<0.05)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后隨訪3個(gè)月，治療組的短暫性腦缺血、靶血管血運(yùn)重建、出血性梗死、心力衰竭等主要不良心腦血管事件發(fā)生情況明顯少于對照組(P<0.05)。結(jié)論益心舒膠囊輔助治療急性腦梗死可以抑制PAC-1和IL-18的表達(dá)，提高治療療效，并且能降低隨訪主要不良心腦血管事件的發(fā)生，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]益心舒膠囊；急性腦梗死；PAC-1；IL-18

0　引言

急性腦梗死是危害我國中老年人身體健康和生命的主要疾病，具有發(fā)病率、病死率和致殘率高等特點(diǎn)，嚴(yán)重地威脅著人類的健康[1-2]。在正常人體循環(huán)系統(tǒng)中，血液中的血小板都是未被激活水平，在受到相關(guān)因素的作用時(shí)，血小板受到各種刺激后被激活成為活化血小板[3-4]。血小板活化的早期標(biāo)志物為血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa纖維蛋白原受體-1(PAC-1)，主要參與纖維蛋白原的結(jié)合，促使血小板發(fā)生聚集反應(yīng)。白介素-18(IL-18)作為一種蛋白分子，不但能增強(qiáng)T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)，而且具有更強(qiáng)的誘生能力，IL-18也能刺激IL-12的活動，并能單獨(dú)或與IL-12共同作用，誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生干擾素，使斑塊形成潰瘍，破裂而變得不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致血栓形成[5-6]。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，急性腦梗死乃“中風(fēng)”之病，中風(fēng)病位在腦，病機(jī)源于內(nèi)傷積損，更使腦絡(luò)受損，在治療上需要益氣養(yǎng)陰、活血通脈、心腦同治[7-8]。本文探討益心舒膠囊對急性腦梗死患者PAC-1和IL-18表達(dá)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2012年6月至2015年2月在我院診治的110例急性腦梗死患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡<75歲；繼發(fā)于腦梗死、腦出血急性期(2周)后；且經(jīng)CT或MRI證實(shí)，診斷明確；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；均出現(xiàn)輕度至重度的神經(jīng)功能缺損癥狀；首次發(fā)病或過去發(fā)病未遺留肢體癱瘓等后遺癥者；生命體征平穩(wěn)，神志清楚；經(jīng)患者及家屬知情同意且得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有食管、胃底靜脈曲張或活動性潰瘍的疾病等；既往患有糖尿病，急性腦血管病，心房顫動等心源性梗塞等疾??；合并嚴(yán)重心、肝功能不全者；妊娠或哺乳期婦女。采用隨機(jī)平行對照的方法將上述患者分為治療組與對照組各55例，兩組患者的性別、年齡、梗死部位、梗死程度、體重指數(shù)、Adama分型等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　兩組患者基線資料比較

注：Adama分型法，大梗死(>3 cm累計(jì)2個(gè)以上腦解剖部位)，小梗死(1.5～3 cm)和腔隙型腦梗死(<1.5 cm)

1.2治療方法所有患者均給予腦血管病常規(guī)治療，包括脫水、降壓、降脂、降糖、改善循環(huán)、腦保護(hù)、擴(kuò)容等治療。在此基礎(chǔ)上治療組服用益心舒膠囊(貴州信邦制藥股份有限公司，批號：Z52020038)，每次3粒(30 mg)，3次/d。兩組治療周期均為2周。

1.3觀察指標(biāo)療效判定：基本治愈：病殘程度0級，臨床癥狀基本消失，神經(jīng)功能缺損(NIHSS)評分減少91%～100%；顯著進(jìn)步：病殘程度1～3級，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，NIHSS評分減少≥18%；無變化：癱肢肌力無改善，NIHSS評分減少在18%以內(nèi)甚或惡化。基本治愈+顯著改善=有效。PAC-1檢測：所有患者在治療前后抽取空腹靜脈血，置入2%乙二胺四乙酸二鉀抗凝劑采血管中，血液與抗凝劑的比例為10∶1，4 ℃保存。采血后2 h內(nèi)送往我院檢驗(yàn)科，利用Sysmex-2100型自動血細(xì)胞分析儀(日本SYSMEX株式協(xié)會)進(jìn)行PAC-1的檢測。IL-18測定：取上述同樣時(shí)間點(diǎn)的血液樣本，4 ℃下3 000 r/min離心15 min后，分離血清，保存于-70 ℃冰箱，采用免疫熒光法測定IL-18濃度。主要不良心腦血管事件判定：所有患者治療后隨訪調(diào)查3個(gè)月，觀察與記錄主要不良心腦血管事件發(fā)生情況，包括短暫性腦缺血、靶血管血運(yùn)重建、出血性梗死、心力衰竭等。

2　結(jié)果

2.1療效比較治療后治療組與對照組的治療總有效率分別為96.4%和80.0%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.445，P<0.05)。見表2。

表2　治療后兩組療效比較(例)

2.2PAC-1含量比較治療后兩組PAC-1含量均明顯低于治療前(P<0.05)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　兩組治療前后PAC-1含量比較(μg/mL)

2.3IL-18含量比較治療后兩組IL-18含量均明顯低于治療前(P<0.05)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4　兩組治療前后IL-18含量比較(pg/mL)

2.4主要不良心腦血管事件比較所有患者治療后隨訪3個(gè)月，治療組的短暫性腦缺血、靶血管血運(yùn)重建、出血性梗死、心力衰竭等主要不良心腦血管事件發(fā)生情況明顯少于對照組(P<0.05)。見表5。

表5　兩組主要不良心腦血管事件比較(例，%)

3　討論

隨著我國人口年齡的增長，心腦血管疾病的發(fā)病率也明顯升高。有資料研究證實(shí)，急性腦梗死發(fā)生的主要原因是頸動脈或椎動脈伴有頸動脈粥樣硬化造成的，其中，栓塞病灶的形成可引起大腦局部缺血、缺氧等的癥狀[9-11]。

急性腦梗死作為一種復(fù)雜多變的病種，其治療必須采取多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)綜合救治措施，才能取得最大療效[12-13]。中醫(yī)認(rèn)為中風(fēng)病位在腦，病因在于肝腎陰虛、陰不潛陽，使陰陽失調(diào)、氣血逆亂，發(fā)為中風(fēng)，日久形成血瘀；故本病虛實(shí)夾雜，久病易虛易瘀[14]。益心舒膠囊由人參、丹參、麥冬、黃芪、川芎、五味子、山楂7味中藥組成，丹參能歸心、肝經(jīng)，人參可歸心、脾經(jīng)，五味子、山楂可斂氣生津；諸藥配伍，益心舒膠囊能起到益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)、養(yǎng)心安神的作用[15]。本研究顯示，治療后治療組與對照組的治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明益心舒膠囊能補(bǔ)益心氣，可改善心悸怔忡等心氣虛衰癥狀。

血小板具有粘附、變形、聚集和釋放等生理作用，有利于止血和修復(fù)損傷血管內(nèi)皮。血小板活化是靜息狀態(tài)下的血小板受到各種因素的刺激作用下，被激活成為活化的血小板[16]?；罨癄顟B(tài)的血小板主要表現(xiàn)為膜糖蛋白分子的種類、數(shù)量和分布的狀態(tài)發(fā)生了改變。其中PAC-1是纖維蛋白原受體，它通過與纖維蛋白原結(jié)合介導(dǎo)血小板聚集[17]。本研究顯示，治療后治療組與對照組的IL-18含量均明顯低于治療前，組間比較差異明顯，表明益心舒膠囊能阻止血小板的活化作用，抑制血小板聚集。

IL-18作為一種前炎癥細(xì)胞因子，能刺激IL-12的活動，并能單獨(dú)或與IL-12共同作用誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生干擾素，使斑塊形成潰瘍，破裂而變得不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致血栓形成[18-19]。本研究表明，IL-18水平與動脈粥樣硬化有關(guān)，并可以反映斑塊的性質(zhì)。而益心舒膠囊能促使斑塊趨于穩(wěn)定，抑制IL-18的表達(dá)，從而促進(jìn)疾病好轉(zhuǎn)[20]。急性腦梗死發(fā)生后，腦神經(jīng)功能缺損癥狀呈階梯式加重。有研究表明，腦梗死患者的病理改變與血小板功能異常有密切關(guān)系，循環(huán)中血小板聚集物增加是腦梗死發(fā)作的原因，而血小板功能改變對梗死起激發(fā)作用[21]。益心舒膠囊能清除氧自由基、擴(kuò)張血管，抑制平滑肌的膠原表達(dá)[22]。本研究顯示，治療后3個(gè)月，治療組的短暫性腦缺血、靶血管血運(yùn)重建、出血性梗死、心力衰竭等主要不良心腦血管事件發(fā)生情況明顯少于對照組，說明其可以改善患者的預(yù)后及生活質(zhì)量，并具有較高的安全性。

總之，益心舒膠囊輔助治療急性腦梗死可以抑制PAC-1和IL-18的表達(dá)，提高治療療效，并且能降低主要不良心腦血管事件的發(fā)生，值得推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

[1]宋杰.腦梗死合并糖尿病患者頸動脈粥樣硬化斑塊與APN、IL-18及CRP的關(guān)系[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2015,1(22):65-66.

[2]曹琳,姚平波,張平,等.急性腦梗死患者外周血microRNA表達(dá)及其與炎癥細(xì)胞因子的相關(guān)性[J].中國動脈硬化雜志,2015,23(3):277-280.

[3]De la Rosa X,Cervera A,Kristoffersen AK,et al.Mannose-binding lectin promotes local microvascular thrombosis after transient brain ischemia in mice[J].Stroke,2014,45(5):1453-1459.

[4]尹雪,段偉,董智慧,等.血清炎性細(xì)胞因子纖維蛋白原、白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子-α在進(jìn)展性腦梗死中的臨床意義[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2015,9(13):726-727.

[5]陳方方,胡霞.急性腦梗死患者治療前后血清IL-18和血漿LpA、D-D水平分析[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2015,22(4):282-283.

[6]Kumagai N,Origasa H,Nagao T,et al.Prognostic significance of smoking in patients with acute ischemic stroke within 3 months of onset[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2013,22(6):792-798.

[7]王凌芬,蘇敬文,柳寧,等.益心舒膠囊合用脈血康膠囊治療老年糖尿病患者失眠的療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2014,12(9):1505-1507.

[8]張媚,熊莉君,喻小紅.初發(fā)腦梗死患者同型半胱氨酸、白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α水平與并發(fā)焦慮抑郁狀態(tài)的相關(guān)性研究[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2014,31(4):887-888.

[9]王芳,暴麗華,栗兵霞.進(jìn)展性腦梗死的危險(xiǎn)因素分析[J].中國醫(yī)藥,2014,9(7):989-991.

[10]Kern R,Nagayama M,Toyoda K,et al.Comparison of the European and Japanese guidelines for the management of ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis,2013,35(5):402-418.

[11]楊素靜,宋晴,郝秋艷,等.急性腦梗死患者頸動脈斑塊與血清CXC趨化因子16和高敏C反應(yīng)蛋白的相關(guān)性[J].中國醫(yī)藥,2014,9(11):1599-1601.

[12]林清原,楊繼黨.急性腦梗死患者合并腦微出血的靜脈溶栓治療[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(6):900-902.

[13]蔡美琴,蘇小君,張仙飛.羥乙基淀粉治療進(jìn)展性腦梗死的療效[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(14):2313-2314.

[14]林志堅(jiān),陳旭輝,吳軍,等.西洛他唑?qū)毙阅X梗死患者血小板活化功能的作用[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2014,31(3):207-209.

[15]張?jiān)旅?譚榮玲.血清中PAC-1和CD62p水平在診斷及預(yù)測急性腦梗死患者病情程度中的應(yīng)用價(jià)值[J].河北醫(yī)學(xué),2014,11(7):1840-1842.

[16]Yasuda C,Okada K,Ohnari N,et al.Cerebral infarction and intracranial aneurysm related to the reactivation of varicella zoster virus in a Japanese acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) patient[J].Rinsho Shinkeigaku,2013,53(9):701-705.

[17]王凌芬,蘇敬文,張艷紅,等.益心舒膠囊合用脈血康膠囊治療老年糖尿病心血管神經(jīng)癥35例[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2015,3(15):389-390.

[18]馬芹,柳景華,朱華剛,等.益心舒膠囊對穩(wěn)定型心絞痛患者臨床療效及動脈硬化程度的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2015,5(22):563-565.

[19]Dupont M,Mullens W,Skouri HN,et al.Prognostic role of pulmonary arterial capacitance in advanced heart failure[J].Circ Heart Fail,2012,5(6):778-785.

[20]黃濤,王海僑.PAC-1、CD62p和D-Dimer含量與急性腦梗死患者梗死體積的相關(guān)性[J].中國老年學(xué)雜志,2013,33(14):3302-3303.

[21]Stellos K,Bigalke B,Langer H,et al.Expression of stromal-cell-derived factor-1 on circulating platelets is increased in patients with acute coronary syndrome and correlates with the number of CD34+ progenitor cells[J].Eur Heart J,2009,30(5):584-593.

[22]王凌芬,孫立新,柳寧,等.益心舒膠囊合用脈血康膠囊治療老年糖尿病汗證的療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2014,10(7):1217-1219.

收稿日期：2015-08-03

基金項(xiàng)目：湖北省教育廳科研項(xiàng)目(B20112112)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201603013

Effect of Yixinshu capsules on PAC-1 and IL-18 expression in patients with acute cerebral infarction

DUAN Fa-lan1a,LI Ya-xin1b*,YANG Fei-xiang1a,LI Yi1a,LIU Ren-bin2

(1.a.Desect1ment of Clinical Laboratory,b.Desect1ment of Comprehensive Medical,Dongfeng Hospital,Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,China; 2.Desect1ment of Traditional Chinese Medicine,The People′s Hospital,Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of Yixinshu capsules on expression of platelet membrane glycoprotein Ⅱb/Ⅲa fibrinogen receptor-1 (PAC-1) and interleukin-18 (IL-18) in patients with acute cerebral infarction.MethodsTotally 110 patients with acute cerebral infarction in our hospital from June 2012 to February 2015 were selected,and divided into treatment group and control group according to randomized parallel control methods,55 patients in each group.All patients were given conventional cerebrovascular disease treatment,and treatment group was added with Yixinshu capsule on the basis of control group,all treatment lasting for 2 weeks.ResultsAfter treatment,the total effective rates of treatment group and control group were 96.4% and 80.0% respectively,and there was significant difference between the two groups (P<0.05).The PAC-1 contents of treatment group and control group were (3.45± 1.31)μg/mL and (4.92±2.13) μg/mL after treatment,which were significantly lower than before treatment [(9.34±1.87)μg/mL and (9.29±2.10)μg/mL] (P<0.05),and there were significant differences between the two groups (P<0.05).The IL-18 contents in treatment group and control group were (40.45±1.67)pg/mL and (45.45±2.92)pg/mL after treatment,which were significantly lower than before treatment [(56.45±1.45)pg/mL and (56.32±3.93)pg/mL],and there were significant differences between the two groups (P<0.05).During the followed-up of three months after treatment,the incidences of transient cerebral ischemia,target vessel revascularization,hemorrhagic infarction,heart failure and other major adverse cardiac and cerebrovascular events in treatment group were significantly less than in control group (P<0.05).ConclusionYixinshu capsule treatment for acute cerebral infarction can inhibit the PAC-1 and IL-18 expression and improve the therapeutic effect,which can reduce the incidence of major adverse cardiac and cerebrovascular event and is worthy of being widely applied.

Key words：Yixinshu capsule; Acute cerebral infarction; PAC-1; IL-18