郝江華 杜小平 郗 寧

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沙利度胺治療中重度尋常型銀屑病的療效評(píng)價(jià)及對(duì)患者血清VEGF和bFGF的影響

郝江華 杜小平 郗 寧

目的： 評(píng)價(jià)沙利度胺治療中重度尋常型銀屑病的療效并明確對(duì)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）的影響。方法： 30例中重度尋常型銀屑病患者口服沙利度胺100 mg/次，每日2次，治療8周。治療前后采用銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（PASI）進(jìn)行療效評(píng)定。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定患者治療前后血清VEGF和bFGF水平。結(jié)果： 30例中重度尋常銀屑病患者有效率為60.00%；治療后血清VEGF和bFGF水平明顯低于治療前（P＜0.01）；銀屑病患者血清VEGF、bFGF水平與PASI評(píng)分呈正相關(guān)（均P＜0.01）。結(jié)論： 沙利度胺治療中重度尋常型銀屑病有一定療效，其作用機(jī)制可能與抑制血清VEGF和bFGF表達(dá)有關(guān)。

銀屑病； 沙利度胺； VEGF； bFGF

銀屑病是一種常見、易復(fù)發(fā)、難以根治的炎癥性皮膚病，發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，其組織病理顯示銀屑病患者的真皮乳頭血管異常［1］。目前研究發(fā)現(xiàn)血管新生是銀屑病免疫發(fā)病機(jī)制的重要特征，各種促血管生成因子的協(xié)同作用共同促進(jìn)了銀屑病皮損處的血管生成，它們?cè)阢y屑病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用［2］。沙利度胺作為血管新生抑制劑有明顯的抗血管生成作用，可減少血管生成相關(guān)因子的分泌［3］。近年來有學(xué)者采用沙利度胺治療銀屑病取得一定療效［4，5］，本研究用沙利度胺治療中、重度尋常型銀屑病，觀察臨床療效及對(duì)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）的影響，為銀屑病的抗血管增殖治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1　資料與方法

1.1臨床資料 尋常型銀屑病患者 30例，入選標(biāo)準(zhǔn)：均符合中、重度尋常型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。銀屑病皮損嚴(yán)重指數(shù)PASI評(píng)分≥10；1個(gè)月內(nèi)未接受全身糖皮質(zhì)激素、維A酸類藥物、免疫抑制劑及光化學(xué)療法等治療，皮損處無局部用藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重心、肝、腎疾??；有糖尿病、高血壓、高脂血癥、惡性腫瘤患者；有嚴(yán)重感染和免疫抑制患者；（2）育齡期婦女及兩年內(nèi)準(zhǔn)備妊娠者、孕婦及哺乳期婦女。入選患者詳細(xì)記錄病史資料，并經(jīng)我中心醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)。1.2 治療方法 實(shí)驗(yàn)組口服沙利度胺（常州制藥廠，50 mg/片）100 mg，2次/d，同時(shí)用凡士林乳膏外涂局部，2次/d，療程8周。

1.3觀察指標(biāo)及臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［6］分別于治療前、后采用銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度的指數(shù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（PASI）對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分。療效指數(shù)=（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%?；救浩ふ罨鞠?，療效指數(shù)≥90%；顯效：皮疹明顯消退，療效指數(shù)為60%～89%；好轉(zhuǎn)：皮疹有消退，療效指數(shù)為20%～59%；無效：皮疹消退很少或皮疹無改變或加重，療效指數(shù)＜20%。有效率=（基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4血清VEGF和bFGF的檢測(cè) 于治療前、后采集患者及健康對(duì)照組晨起空腹靜脈血5 mL，分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清VEGF和bFGF水平。試劑盒購自武漢博士德生物工程公司，具體操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用(±s）表示，采用t檢驗(yàn)和方差分析；相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1療效 共30例患者入選，其中男12例，女18例，年齡18～65歲，平均（45.16±13.42）歲，病程3個(gè)月～30年，平均（12.54±8.37）年。選擇同期在我院體檢的健康者30名為對(duì)照組，男14名，女16名，年齡20～62歲，平均（42.34±11.58）歲。兩組年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。30例銀屑病患者經(jīng)治療8周后，基本痊愈5例占16.67%，顯效13例占43.33%，好轉(zhuǎn)8例占26.67%，無效4例占13.34%，有效率為60.00% （18/30）?；颊咧委熐癙ASI評(píng)分為（20.65±7.26）分，治療后為（4.31±2.15）分，治療后評(píng)分明顯低于治療前（t=8.869，P＜0.01）。

2.2血清VEGF、bFGF水平比較 健康對(duì)照組、銀屑病組治療前、治療后血清VEGF、bFGF比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.01）；治療前銀屑病組血清VEGF、bFGF水平明顯高于健康對(duì)照組和治療后，銀屑病組治療后血清VEGF、bFGF水平仍高于健康對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

2.3銀屑病組治療前后血清VEGF、bFGF與PASI評(píng)分相關(guān)性 30例銀屑病患者治療前后血清VEGF水平與PASI評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.874，P＜0.01；r=0.863，P＜0.01）；治療前后血清bFGF水平與PASI評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.942，P＜0.01；r=0.839，P＜0.01）；同時(shí)發(fā)現(xiàn)治療前后血清VEGF與bFGF均呈正相關(guān)。

表1　銀屑病組治療前后和健康對(duì)照組血清VEGF、bFGF比較 （±s，pg/mL）

表1　銀屑病組治療前后和健康對(duì)照組血清VEGF、bFGF比較 （±s，pg/mL）

組 別　例數(shù)　VEGF　bFGF健康對(duì)照組 　30　83.65±7.82　8.67±5.26銀屑病組治療前　30　236.63±25.29　16.35±6.82銀屑病組治療后　30　127.48±16.48　11.21±5.91 F值　83.264　24.68 P值?。?.01　＜0.01

2.4不良反應(yīng) 3例患者出現(xiàn)嗜睡、腹脹、便秘、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。未作特殊處理，停藥后上述不良反應(yīng)逐漸消失。

3　討論

大量研究證實(shí)，微血管新生在銀屑病的整個(gè)發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用。銀屑病最先發(fā)生的病理改變是血管的分布和形成改變，其復(fù)發(fā)與皮損內(nèi)真皮乳頭的微血管內(nèi)皮細(xì)胞的過度表達(dá)有關(guān)，可見微血管生成異常在銀屑病的發(fā)生、發(fā)展與復(fù)發(fā)中有重要的作用［7］。微血管的形成受多種因子調(diào)控，各種促血管生成因子的協(xié)同作用共同促進(jìn)了銀屑病皮損處的血管生成。VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的促進(jìn)血管形成的因子；bFGF是一種重要的血管新生調(diào)控因子，具有促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂和誘導(dǎo)新血管生成的作用，二者與新血管的生成有密切關(guān)系并代表了血管生成活性［3］。

沙利度胺最初作為鎮(zhèn)靜藥、止吐藥應(yīng)用，因致畸性而被撤出市場(chǎng)。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)的作用，因其能降低患者體內(nèi)TNF-α水平及抑制血管生成的作用而被FDA批準(zhǔn)用于麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑及多發(fā)性骨髓瘤的治療。此外，研究者也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，沙利度胺還對(duì)多種經(jīng)常規(guī)治療方法無效的皮膚病有良好的治療作用，但其治療這些疾病的作用機(jī)制尚不明確。因沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)作用，很早就有學(xué)者推測(cè)沙利度胺可以用于銀屑病的治療［8］，國(guó)內(nèi)學(xué)者經(jīng)過臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，經(jīng)沙利度胺治療的7例銀屑病患者，5例患者有不同程度的好轉(zhuǎn)［9］。在銀屑病動(dòng)物模型中，采用抗血管生成藥物能顯著改善銀屑病樣皮損［10］，早在20世紀(jì)90年代就有研究證實(shí)沙利度胺有明顯的抗血管生成作用，其抗血管生成作用得益于其對(duì)VEGF、bFGF的影響，可通過減少血管生成相關(guān)因子VEGF、bFGF等的分泌抑制血管生成［3］，

本文結(jié)果顯示：銀屑病患者血清VEGF和bFGF水平均顯著高于健康對(duì)照組；治療前后血清VEGF和bFGF水平與PASI評(píng)分呈線性正相關(guān)；銀屑病患者病情越重，PASI評(píng)分越高，血清VEGF和bFGF水平越高，反之亦然，且VEGF與bFGF表達(dá)呈正相關(guān)，與Andrys等［11］的研究相一致，提示血清VEGF和bFGF水平可以作為銀屑病患者病情嚴(yán)重程度監(jiān)測(cè)的參考指標(biāo)，bFGF可能是通過上調(diào)VEGF及其受體的表達(dá)而間接促進(jìn)了血管生成，VEGF與bFGF在銀屑病中促血管生成方面具有一定的協(xié)同作用。在研究中還觀察到銀屑病患者經(jīng)沙利度胺治療后，患者皮損、臨床癥狀好轉(zhuǎn)的同時(shí)，血清中VEGF和bFGF水平較治療前明顯降低，說明沙利度胺可能通過減少血管生成相關(guān)因子VEGF、bFGF產(chǎn)生，抑制銀屑病皮損處的血管生成，從而發(fā)揮治療作用。本研究中使用沙利度胺（200 mg/d）治療銀屑病8周總有效率為60.00%，與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究相近［5］。肖偉平等［4］曾采用柳氮磺胺吡啶聯(lián)合沙利度胺（75 mg/d）治療銀屑病取得明顯療效，證明沙利度胺聯(lián)合治療可能效果更佳，其可能通過抗血管增殖、抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用在中、重度尋常型銀屑病治療中發(fā)揮作用，值得臨床進(jìn)一步研究。

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（收稿：2016-01-07 修回：2016-02-02）

Efficacy of thalidomide in the treatment of psoriasis vulgaris and influence on VEGF and bFGF

HAO Jianghua，DU Xiaoping，XI Ning.
Department of Dermatology，Gansu Provincial Hospital，Lanzhou 730000，China Corresponding author：HAO Jianghua，E-mail：hjh.1973@163.com

Objective：To assess the efficacy of thalidomide in the treatment of the patients with psoriasis vulgaris and to determine the influence on the level of serum VEGF and bFGF.Methods：Thirty patients with moderate to severe psoriasis vulgaris were treated with oral thalidomide，100 mg once，twice a day for 8 weeks. The efficacy of treatment was assessed with PASI.The level of VEGF and bFGF in the patients were detected by ELISA before and after treatment.Results：The effective rate of the treatment was 60.00%.The serum level of VEGF and bFGF after treatment were significantly lower than those before the treatment（P＜0.01）.The serum level of VEGF and bFGF was positively correlated with PASI scores（P＜0.01）.Conclusion：Thalidomide is effective in the treatment of moderate to severe psoriasis and the mechanism may be through inhibiting the serum expression of VEGF and bFGF.

psoriasis；thalidomide；VEGF；bFGF

郝江華，E-mail：hjh.1973@163.com

甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研計(jì)劃管理項(xiàng)目（編號(hào)：GWGL2014-14）

甘肅省人民醫(yī)院皮膚科，甘肅蘭州，730000