胡菊香　鄭蓉　周宇

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·述評(píng)·

非編碼RNA與炎癥性腸病關(guān)系的研究進(jìn)展

胡菊香鄭蓉周宇

524000 湛江，廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

【摘要】炎癥性腸病(IBD)是慢性復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性發(fā)展的炎癥性疾病，通過遺傳、環(huán)境因素和黏膜免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜作用而發(fā)生、發(fā)展，可累及整個(gè)胃腸道，包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。非編碼RNA 是指不能翻譯為蛋白質(zhì)的功能性RNA 分子,其中常見的具有調(diào)控作用的非編碼RNA包括微小RNA(miRNA)、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)及小分子干擾RNA(siRNA)。近年來大量研究表明非編碼RNA在IBD的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。該文主要對(duì)上述三種常見非編碼RNA在IBD中的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】非編碼RNA；微小RNA；長(zhǎng)鏈非編碼RNA；小分子干擾RNA；炎癥性腸病

炎癥性腸病(IBD)是一種病因和發(fā)病機(jī)制尚未十分明了的炎癥性疾病，據(jù)報(bào)道，其發(fā)病率和患病率顯著上升，并呈逐年增高趨勢(shì)[1]。目前認(rèn)為遺傳、環(huán)境、感染及黏膜免疫等因素參與IBD的發(fā)病過程，比如基因的差異表達(dá)參與IBD的發(fā)病過程、低CD4+CD25+Treg細(xì)胞水平可誘導(dǎo)UC病情加重[2-3]。本文主要就非編碼RNA與IBD關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

一、 炎癥性腸病的概述

IBD是慢性復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性發(fā)展的炎癥性疾病，常有腹痛、腹瀉或解黏液膿血便等癥狀，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)兩個(gè)主要臨床類型。其發(fā)病率與流行率呈逐年增高的趨勢(shì)，目前仍缺乏有效的根治方法。盡管IBD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但已有多項(xiàng)研究表明，基因的差異表達(dá)(包括非編碼RNA)在IBD的發(fā)病過程起非常重要的作用[2]。

二、非編碼RNA概述

非編碼 RNA是指一群不能翻譯為蛋白質(zhì)的功能性RNA分子，分為管家非編碼RNA和調(diào)控非編碼RNA。管家非編碼RNA主要包括核糖體RNA(rRNA)、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(tRNA)、核小RNA(snRNA)及核仁小RNA(snoRNA)，具有組成型表達(dá)作用，對(duì)維持細(xì)胞的生存以及基本功能必不可少。調(diào)控非編碼RNA一般在發(fā)育過程中具有嚴(yán)格的表達(dá)模式，并經(jīng)常參與調(diào)節(jié)基因表達(dá)。調(diào)控非編碼RNA按分子量大小主要分為短鏈非編碼RNA[包括小分子干擾(siRNA)和微小RNA(miRNA)]和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)兩大類[4]。近年來大量研究表明非編碼RNA在IBD的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。本文主要討論三種常見的調(diào)控非編碼RNA，包括miRNA、lncRNA及siRNA與IBD的關(guān)系。

三、miRNA

1.miRNA的概述

成熟miRNA是一類長(zhǎng)度約為18～24個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼單鏈小分子RNA，是由不完整的發(fā)卡狀雙鏈RNA，經(jīng)Drosha和Dicer 酶加工而成。miRNA通過與靶基因3′非翻譯區(qū)(3′UTR)的完全或不完全配對(duì)結(jié)合，降解靶基因mRNA或抑制其轉(zhuǎn)錄后翻譯水平，負(fù)向調(diào)控基因表達(dá)，參與許多重要的生物過程，比如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增生、分化和凋亡[5]。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-143和miRNA-145在慢性UC中表達(dá)下降導(dǎo)致其靶基因K-RAS、 MEK-2、API-5和 IRS-1 的表達(dá)上調(diào)參與細(xì)胞周期、增生和凋亡過程，并促進(jìn)炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[6]。miRNA還參與調(diào)節(jié)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白(NOD)樣受體和Toll樣受體激活的細(xì)胞因子、蛋白的表達(dá)和T細(xì)胞的分化與成熟，從而在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能中起著關(guān)鍵的作用[7]。

2.miRNA與IBD的關(guān)系

miRNA異常表達(dá)與人類疾病包括自身免疫性疾病、炎癥性疾病、腫瘤及病毒感染等密切相關(guān)。miRNA在免疫炎癥性疾病尤其是IBD的重要作用已經(jīng)得到廣泛關(guān)注，其可調(diào)節(jié)靶mRNA的表達(dá)，參與IBD的發(fā)病過程，有望成為診斷及治療的靶點(diǎn)。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，多種miRNA在IBD中存在差異表達(dá)，通過不同的靶基因，參與IBD的發(fā)生、發(fā)展。miRNA-124在UC患者中表達(dá)下調(diào)，促進(jìn)STAT3的表達(dá)及活性增強(qiáng)，使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、BCL2、BCLXL和基質(zhì)金屬酶9表達(dá)增加，促進(jìn)兒童UC炎癥發(fā)生及進(jìn)展[8]。miRNA-10α在IBD病理過程及進(jìn)展中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)IBD患者腸炎癥黏膜miRNA-10α表達(dá)降低，抑制IL-12/IL-23p40和靶基因NOD2的表達(dá)及Th1/Th17細(xì)胞免疫應(yīng)答而減輕黏膜炎癥反應(yīng)，參與IBD固有性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答[9]?；顒?dòng)期UC患者miRNA-200c-3p表達(dá)下調(diào)，使靶基因IL-8、 LRRK2、 CALU和CDH11表達(dá)增加，參與UC發(fā)病過程[2]。

研究還發(fā)現(xiàn)，miRNA參與腸上皮屏障功能和調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)等多種信號(hào)通路。miRNA-21在調(diào)節(jié)UC患者腸上皮屏障功能起著關(guān)鍵的作用，其在UC患者腸黏膜和血清中表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)靶基因RhoB mRNA的降解，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞緊密連接的破壞，提示miRNA-21負(fù)調(diào)節(jié)RhoB參與UC的發(fā)生、發(fā)展[10]。上調(diào)miRNA-146b的表達(dá)能抑制其靶基因SIAH2的表達(dá)，促進(jìn)NF-κB上游TRAF蛋白泛素化，從而激活NF-κB通路的活性參與腸道炎癥發(fā)生[11]。Feng等[12]發(fā)現(xiàn)miRNA-126在活動(dòng)期UC組織中顯著升高，通過抑制IκBα表達(dá)間接上調(diào)NF-κB，從而激活NF-κB信號(hào)通路參與UC的發(fā)病過程。也有研究表明，miRNA-126在腸道炎癥中扮演著抗炎的作用。紅酒多酚可誘導(dǎo)人類結(jié)腸源性CCD-18 Co肌源成纖維細(xì)胞miRNA-126表達(dá)，進(jìn)一步抑制NF-κB和下游促炎因子TNF、IL-6及細(xì)胞黏附分子的分泌，起抗炎作用[13]。同時(shí)，石榴多酚也可誘導(dǎo)miRNA-126表達(dá)上調(diào)，抑制下游靶基因PI3K/AKT的磷酸化和VCAM-1 mRNA及蛋白的表達(dá)而起抗炎的作用[14]。其次，miRNA還與NOD2的遺傳變異有關(guān)，參與IBD發(fā)病過程。NOD2刺激信號(hào)可誘導(dǎo)miRNA-146α的表達(dá)上調(diào)，通過靶基因NUMB激活聲吶刺猬素(SHH)信號(hào)通路參與IBD尤其CD的發(fā)生[15]。miRNA-122表達(dá)上調(diào)可緩解CD的病程進(jìn)展，miRNA-122通過NOD2誘導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路中促炎細(xì)胞因子表達(dá)下調(diào)，增加抗炎細(xì)胞因子表達(dá)，從而減輕腸黏膜上皮細(xì)胞損傷[16]。然而，Ye等[17]研究表明miRNA-122表達(dá)上調(diào)可誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞緊密連接滲透性的增加參與IBD的進(jìn)展。因此，miRNA-122在IBD的作用尚存在爭(zhēng)議，還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。最后，miRNA還可作為IBD的診斷及分類標(biāo)志。miRNA-31在IBD中存在組織特異性，可作為診斷IBD的生物標(biāo)記物[18]。Peck等[19]發(fā)現(xiàn)了一系列miRNA(包括miRNA-31-5p、miRNA-215、miRNA-223-3p、miRNA-196b-5p和miRNA-203)，可依據(jù)疾病行為獨(dú)立于炎癥效應(yīng)用于CD患者分類。尤其是miRNA-215的表達(dá)水平，或許可以預(yù)測(cè)滲透性或瘺管性CD的進(jìn)展。

四、lncRNA

1.lncRNA的概述

lncRNA是一類轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度超過200個(gè)核苷酸，具有調(diào)控基因表達(dá)功能的非編碼RNA，其本身不編碼蛋白，而以RNA 的形式在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后及翻譯水平多層面，通過順式或反式作用調(diào)節(jié)基因表達(dá)。根據(jù)lncRNA在基因組上相對(duì)于蛋白編碼基因的位置關(guān)系，可將其分為正義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA、內(nèi)含子lncRNA和基因間lncRNA 5類[20]。lncRNA是一種重要的普遍參與多種生物功能調(diào)節(jié)的基因。不同分子功能原型的lncRNA在人類疾病中起著不同的作用，如信號(hào)傳導(dǎo)、分子誘導(dǎo)、指引及支架等，可通過基因印記、染色質(zhì)重塑、細(xì)胞周期調(diào)控、剪接調(diào)控、mRNA降解和翻譯調(diào)控等多種機(jī)制發(fā)揮其生物學(xué)功能[4，21]。如p53可直接誘導(dǎo)長(zhǎng)鏈基因間非編碼RNA p2l的表達(dá)，與核不均一核糖核蛋白-k結(jié)合，抑制p53信號(hào)通路下游基因的表達(dá)，從而調(diào)控p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[22]。Bernard等[23]發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元中高表達(dá)的MALAT1通過調(diào)控絲氨酸/精氨酸(SR)剪接因子影響突觸形成相關(guān)基因的表達(dá)。Tong等[24]研究也發(fā)現(xiàn)在小鼠腸上皮細(xì)胞表達(dá)上調(diào)的長(zhǎng)鏈基因間非編碼RNA Cox2(lincRNA-Cox2)促進(jìn)Mi-2/NuRD抑制復(fù)合體募集到IL-12b啟動(dòng)子區(qū)域，引起該區(qū)域組蛋白發(fā)生表觀遺傳修飾，進(jìn)而抑制IL-12b基因轉(zhuǎn)錄。

2.lncRNA與IBD的關(guān)系

目前，關(guān)于lncRNA與人類疾病的研究尚處于起步階段， 僅有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道lncRNA與IBD的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期和非活動(dòng)期CD及UC患者lncRNA和蛋白編碼基因表達(dá)廣泛失調(diào)，在活動(dòng)期UC及CD病例中分別有745種和438種lncRNA存在差異表達(dá)，而在非活動(dòng)期病例中則分別有19和12種。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)在IBD易感位點(diǎn)富含96種不同表達(dá)的lncRNA及154種蛋白的編碼基因[25]。因此，確定lncRNA轉(zhuǎn)錄譜特性以及臨床相關(guān)參數(shù)的關(guān)系有望把lncRNA作為IBD的潛在生物標(biāo)志物。 Mirza等[26]也發(fā)現(xiàn)了距離1 231個(gè)IBD候選基因5 kb的上游或下游區(qū)域內(nèi)或周圍存在4 272個(gè)lncRNA基因，說明lncRNA與IBD發(fā)病密切相關(guān)，在未來或許可以用于IBD的診斷與治療。也有研究表明，一種新型的lncRNA DQ786243，可能與CD的嚴(yán)重程度相關(guān)，或影響CREB和Foxp3的表達(dá)調(diào)節(jié)Treg功能，參與CD的發(fā)病過程[27]。另有研究表明，lncRNA NRON可通過LRRK2調(diào)控NFAT核轉(zhuǎn)錄因子的活性，參與IBD的發(fā)病過程[28]。Hrdlickova等[29]也發(fā)現(xiàn)了7種與IBD相關(guān)的lncRNA基因，包括RP11-324I22.2、AC074391.1、AC012370.2、BSN- AS1、CTC-349C3.1，可能通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞(如T細(xì)胞、B細(xì)胞或NK細(xì)胞)功能參與IBD的發(fā)生、發(fā)展。

五、siRNA

1.siRNA的概述

siRNA是一類長(zhǎng)度約21～25個(gè)核苷酸，經(jīng)Dicer酶剪切而成的雙鏈RNA片段，裝載至Argonaute 蛋白(AGO)而發(fā)揮作用。參與RNA干擾作用的分子(如TRBP和AGO)，能特異性識(shí)別siRNA雙鏈結(jié)構(gòu)并將其中一條單鏈整合入RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(RISC)中，RICS可切割與siRNA完全互補(bǔ)的序列的mRNA分子或阻斷靶mRNA翻譯過程，抑制相應(yīng)基因的表達(dá)[30]。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，siRNA能誘導(dǎo)DNA甲基化和組蛋白修飾，從而在轉(zhuǎn)錄水平介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄基因長(zhǎng)期或起始時(shí)沉默[31]。

2. siRNA與IBD的關(guān)系

研究表明siRNA可用于感染性疾病包括病毒、細(xì)菌及寄生蟲感染所致的疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥等的治療，在心血管和腫瘤方面也有一定的干預(yù)治療作用[32]。隨著siRNA治療疾病的優(yōu)勢(shì)顯現(xiàn)，近年許多研究表明siRNA技術(shù)可用于治療IBD，并取得一定療效。

TNF-α是IBD發(fā)病過程中巨噬細(xì)胞分泌的主要促炎細(xì)胞因子,通過口服載有siRNA-TNF-α聚乙烯亞胺的納米微粒包裹聚乙烯醇,使siRNA-TNF-α有效地進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)而誘導(dǎo)致炎巨噬細(xì)胞內(nèi)源性TNF-α表達(dá)沉默，從而減少TNF-α的分泌，可用于治療小鼠IBD[33]。將TNF-α-siRNA載入納米微粒并包裹F4/80抗體Fab片段形成的水凝膠共聚物，經(jīng)口服給藥方式給予3%DSS處理的小鼠，能有效減輕鼠結(jié)腸炎癥[34]。也有研究發(fā)現(xiàn)，2′氧基甲基化修飾對(duì)siRNA沉默效應(yīng)有密切的關(guān)系，可用于干預(yù)治療IBD。經(jīng)腸內(nèi)給予2′氧基甲基化修飾的siRNA(siTNF-OMe-p)能顯著改善5%DSS誘導(dǎo)的小鼠腸道炎癥的臨床終末事件及組織病理嚴(yán)重程度[35]。而且，TPP-PPM/TNF-α/siRNA納米微粒能顯著抑制TNF-α的表達(dá)和分泌，減少結(jié)腸炎組織中TNF-α水平，提示TPP-PPM/TNF-α/siRNA 納米微?？捎糜谥委烮BD。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，表面覆蓋CD98抗體并載有CD98-siRNA的納米微粒能減少炎癥因子TNF-α、IL-6和IL-12的生成，減少小鼠結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度，或許可用于IBD患者的治療。

六、結(jié)語

隨著非編碼RNA與IBD關(guān)系，包括miRNA在IBD組織中存在異常表達(dá)并參與其發(fā)病過程、lncRNA在IBD的基因診斷和siRNA基因沉默技術(shù)在IBD患者診斷與治療等的研究越來越多，將有助于深入探討IBD發(fā)生、發(fā)展的具體機(jī)制，它將會(huì)為IBD的診治開辟新途徑和治療靶點(diǎn)。

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(本文編輯：楊江瑜)

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.07.001

基金項(xiàng)目：2014年國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81470824)

通訊作者，周宇，E-mail: ahdg2005@126.com 簡(jiǎn)介：周宇，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師，消化內(nèi)科學(xué)科帶頭人?，F(xiàn)任廣東醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科學(xué)和診斷學(xué)教研室主任、廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院大內(nèi)科、消化內(nèi)科和消化內(nèi)鏡中心主任。任廣東省消化病學(xué)會(huì)常委和消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)委員、湛江市消化病學(xué)會(huì)主任委員和消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)副主任委員；廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)消化內(nèi)科、消化內(nèi)鏡和內(nèi)科學(xué)等分會(huì)常委；廣東省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)鏡學(xué)專業(yè)常委。從事消化系統(tǒng)疾病臨床診治近30年，擅長(zhǎng)于消化系統(tǒng)常見病、危重病和疑難病的診治，特別擅長(zhǎng)開展消化內(nèi)鏡診療技術(shù)。近年除開展常規(guī)消化內(nèi)鏡診療技術(shù)外，還開展消化道腫瘤的黏膜切除術(shù)(EMR)及黏膜下剝離術(shù)(ESD)、經(jīng)口內(nèi)鏡肌切開術(shù)(POEM)、內(nèi)鏡下經(jīng)食管黏膜下隧道腫物剝除術(shù)(STER) 、內(nèi)鏡下胃固有肌層腫物全層摘除穿孔修補(bǔ)術(shù)、消化道吻合口狹窄內(nèi)鏡下切開術(shù)等內(nèi)鏡治療技術(shù)。共主持國(guó)家、省廳級(jí)科研課題共10多項(xiàng)，其中國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目2項(xiàng)，廣東省自然科學(xué)基金課題3項(xiàng)，廣東省社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目1項(xiàng)，第二負(fù)責(zé)人參與國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目1項(xiàng)。已發(fā)表科研論文50多篇，其中近3年發(fā)表SCI論文16篇，以第一作者或通訊作者發(fā)表的SCI論文14篇。近年主要從事非編碼RNA與消化系統(tǒng)疾病的研究工作。重點(diǎn)研究miRNA和lncRNA與炎癥性腸病和大腸癌的關(guān)系。

(收稿日期：2016-01-06)

Research progress of the relationship between non-coding RNA and inflammatory bowel disease

HuJuxiang,ZhengRong,ZhouYu.

DepartmentofGastroenterology,AffiliatedHospitalofGuangdongMedicalUniversity,Zhanjiang524000,ChinaCorrespondingauthor,ZhouYu,E-mail:ahdg2005@126.com

【Abstract】Inflammatory bowel disease (IBD) refers to chronic remittent or progressive inflammatory conditions. It includes Crohn′s disease and ulcerative colitis that may affect the entire gastrointestinal tract, which is believed to occur and develop via complex interaction between genetic, environmental factors and mucosal immune system. Non-coding RNAs are functional RNA molecules that cannot be translated into proteins. Common regulatory non-coding RNAs include micro RNA(miRNA), long non-coding RNA(lncRNA) and small interfering RNA(siRNA). In recent years, multiple studies have demonstrated that non-coding RNAs play a pivotal role in the incidence and progression of IBD. In this review, we summarize the research progress of the role of three common non-coding RNAs (miRNA, lncRNA and siRNA) in IBD.

【Key words】Non-coding RNA; Micro RNA；Long non-coding RNA；Small interfering RNA；Inflammatory bowel disease