姚璐，武云濤，張薇，夏常泉，田國(guó)祥，王曉兵

(陸軍總醫(yī)院干四科，北京 100700)

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·論著·

磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效

姚璐，武云濤，張薇，夏常泉，田國(guó)祥，王曉兵

(陸軍總醫(yī)院干四科，北京 100700)

[摘要]目的觀察對(duì)接受藥物初始治療或近12周內(nèi)未接受任何降糖藥物治療的2型糖尿病患者應(yīng)用磷酸西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療的有效性及安全性。方法對(duì)接受藥物初始治療或近12周內(nèi)未接受降糖藥物治療的90例2型糖尿病患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍組、二甲雙胍單藥治療組、磷酸西格列汀單藥治療組，比較治療16周后磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍組分別較單藥治療組對(duì)糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)及餐后2 h血糖(PBG)的影響及服藥期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果治療16周后，磷酸西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療組與磷酸西格列汀單藥治療組相比患者的FBG、PBG及HbA1c水平均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組與二甲雙胍單藥治療組相比，患者的FBG有所下降，但兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而聯(lián)合治療組所致的PBG及HbA1c水平的下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療期間各組患者低血糖的發(fā)生率相似，磷酸西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療組的腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道不良事件的發(fā)生率與各單藥治療組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各治療組均未有肝腎功能異常、胰腺炎等不良事件發(fā)生。結(jié)論磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍組在降糖療效方面均優(yōu)于二甲雙胍及磷酸西格列汀單藥治療組，且低血糖、胃腸道等不良反應(yīng)的發(fā)生率低。

[關(guān)鍵詞]糖尿病,2型；二甲雙胍;二肽基肽酶Ⅳ抑制劑

糖尿病是全球范圍內(nèi)發(fā)病率增長(zhǎng)最快的疾病之一，其中2型糖尿病占所有糖尿病病例的90%～95%，其較高的發(fā)病率和死亡率給個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)，因此早期控制血糖可有效延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[1-2]。二肽基酶-4(DPP-4)抑制劑是一種新型的降糖藥物，通過(guò)增強(qiáng)人體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的生物活性達(dá)到降血糖的目的。磷酸西格列汀是目前國(guó)內(nèi)臨床上較為常用的DPP-4抑制劑。本研究擬觀察對(duì)接受藥物初治或近12周內(nèi)未接受任何降糖藥物治療的2型糖尿病患者早期應(yīng)用磷酸西格列汀和二甲雙胍初始聯(lián)合治療的臨床療效及安全性。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象納入2012年9月至2015年1月在我院就診的90例2型糖尿病患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍組、二甲雙胍單藥治療組、磷酸西格列汀單藥治療組。其中男性56例，女性34例；年齡25～76歲，平均年齡(49.5±9.2)歲；病程1～12年。所有入選患者均需符合以下條件：(1)符合1999年WHO定義的2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)所有患者在入選前從未進(jìn)行過(guò)降糖藥物治療或已停用降糖藥物治療超過(guò)12周；(3)患者滿足>18歲且<75歲,且HbA1c ≥7.5%且≤11.0% ；(4)排除感染、糖尿病酮癥及高滲等急慢性并發(fā)癥，無(wú)心、肝、腎、胰腺等疾病。本研究經(jīng)相關(guān)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1給藥方法所有患者在控制飲食和運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合治療組口服磷酸西格列汀(默沙東公司產(chǎn))100 mg，每日1次，鹽酸二甲雙胍(施貴寶公司產(chǎn))，500 mg，2次/天。二甲雙胍單藥治療組口服鹽酸二甲雙胍(施貴寶公司產(chǎn))，500 mg， 2次/天。磷酸西格列汀單藥治療組口服磷酸西格列汀(默沙東公司產(chǎn))100 mg， 1次/天。治療觀察時(shí)間為16周。

1.2.2觀察指標(biāo)所有患者均在治療前和治療16周后于早晨空腹抽血查糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)及餐后2 h血糖(PBG)，并記錄低血糖事件及患者有無(wú)腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)和肝腎功能異常、胰腺炎等其他不良事件的發(fā)生情況。整個(gè)治療期間患者所有口服藥物的劑量均保持不變，所有患者均維持合理控制飲食、適量運(yùn)動(dòng)等非藥物治療。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行分析，組間同時(shí)間點(diǎn)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1治療后各項(xiàng)指標(biāo)的組間比較治療16周后，磷酸西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療組與磷酸西格列汀單藥治療組相比患者的FBG、PBG及HbA1c水平均有顯著下降(P<0.05)。聯(lián)合治療組與二甲雙胍單藥治療組相比，患者的FBG有所下降，但兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而聯(lián)合治療組所致的PBG及HbA1c水平的下降與二甲雙胍組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2不良反應(yīng)治療期間各治療組低血糖發(fā)生率相似，磷酸西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療組的腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道不良事件的發(fā)生率與各單藥治療組相比組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各治療組均未有肝腎功能異常、胰腺炎等不良事件發(fā)生。

3討論

腸促胰素是人體進(jìn)餐后由腸道細(xì)胞分泌的多肽類(lèi)激素，是2型糖尿病治療的新靶點(diǎn)。腸促胰素包括由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌的GLP-1和由十二指腸的K細(xì)胞分泌的葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽(GIP)，兩者同為DPP-4的底物。研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的GLP-1分泌受損，GIP 的分泌水平未見(jiàn)明顯減少，但其促胰島素分泌的作用卻嚴(yán)重受損，因此提示GLP-1在2型糖尿病患者中發(fā)揮著更為重要的作用[3]。2型糖尿病患者胰島素分泌不足和胰高血糖素分泌增加共同導(dǎo)致血糖升高[4]。眾多的研究表明[5-7]，GLP-1可以同時(shí)作用于β細(xì)胞和α細(xì)胞，在葡萄糖增高時(shí)能夠有效刺激胰島素的分泌和降低胰高血糖素的生成，起到α、β細(xì)胞功能雙調(diào)節(jié)的作用，因此可以有效降低患者的血糖。但是體內(nèi)天然產(chǎn)生的GLP-1的半衰期僅為1.5～2 min，其N(xiāo)末端前兩個(gè)氨基酸可被DPP-4快速裂解而失去促胰島素分泌的活性。研究證實(shí)，2型糖尿病患者循環(huán)中活性的GLP-1的水平是顯著下降的[8]。腸促胰素GLP-1和GIP在N末端第二位含有丙氨酸，在DPP-4的作用下很容易降解從而喪失生理活性[9]。DPP-4抑制劑具有DPP-4的天然底物GLP-1相似的結(jié)構(gòu)，可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合DPP-4的活化部位，降低酶的催化活性，從而增加體內(nèi)GLP-1和GIP的量以達(dá)到胰島素分泌的作用。因其具有穩(wěn)定血糖、改善β細(xì)胞功能、低血糖風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率低等優(yōu)勢(shì)，目前被普遍認(rèn)為是最具有希望的治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)[10]。

表1　三組患者治療前后觀察指標(biāo)的比較±s)

注：聯(lián)合治療組與磷酸西格列汀組比較,aP<0.05，聯(lián)合治療組與二甲雙胍組比較,bP<0.05

本研究發(fā)現(xiàn)，治療16周后磷酸西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療組所致的FBG、PBG及HbA1c水平的下降均優(yōu)于單藥治療組，且治療期間各治療組的低血糖發(fā)生率及胃腸道等不良事件的發(fā)生率均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明磷酸西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合用藥具有良好的安全性。

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作者簡(jiǎn)介：姚璐，主治醫(yī)師，Emall：luluheng@126.com

中圖分類(lèi)號(hào):R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.04.005

(收稿日期：2015-08-26)

Clinical effect of phosphate sitagliptin combined with metformin in treatment of type 2 diabetes mellitus

YaoLu，WuYuntao，ZhangWei，XiaChangquan，TianGuoxiang，WangXiaobing

(ForthCadreDepartment，GeneralHospitalofPLABeijingMilitaryAreaCommand，Beijing100700，China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the efficacy and safety of phosphoric acid combined with metformin in patients with type 2 diabetes mellitus untreated or without any therapy in 12 weeks.MethodNinety type 2 diabetes patients had not received prior treatment or without any therapy in 12 weeks for their diabetes were randomly divided into sitagliptin phosphate combined with metformin group, metformin group, phosphate sitagliptin group. Three groups were compared after 16weeks of glycosylated hemoglobin (HbA1c), fasting blood glucose (FBG),2 hour postprandial blood glucose (PBG) and side effect of medicine.ResultAfter 16 weeks of treatment,The FBG,PBG and HbA1c in phosphoric acid sitagliptin combined with metformin group were lower than those in phosphate sitagliptin group (P<0.05).Compared with the metformin group,the PBG and HbA1c decreased significantly in combined treatment group;,FBG decreased in combined treatment group but the differences between the two groups was not significant (P>0.05).The incidence rate of hypoglycemia,diarrhea,nausea and vomiting gastrointestinal adverse event were similar among three groups,there was not statistically significant(P>0.05).None of the patients had abnormality in liver and kidney function,acute pancreatitis and other adverse events.ConclusionSitagliptin phosphate combined with metformin is superior to metformin and phosphate sitagliptin monotherapy in the hypoglycemic effects with low hypoglycemia and gastrointestinal adverse reactions.

[Key words]Diabetes Mellitus,Type 2;Metformin;Dipeptidyl-peptidase IV Inhibitors