張翠云,盧祖能,章軍建,張貴斌，王普清

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430000；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；3.湖北襄陽市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)

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·論著·

鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平在改善血管性癡呆患者認(rèn)知功能和自理能力中的作用

張翠云1,盧祖能1,章軍建2,張貴斌3，王普清3

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430000；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；3.湖北襄陽市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)

[摘要]目的觀察和分析鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平在改善血管性癡呆(VaD)患者認(rèn)知功能和自理能力的作用。方法選取80例VaD患者作為研究對象，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對照組，每組各40例。對照組患者給予口服鹽酸多奈哌齊進(jìn)行治療，觀察組給予口服鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平進(jìn)行治療。對兩組患者的療效、臨床有效率、治療前、治療4周時、治療8周時的簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評分、臨床癡呆量表(CDR)評分、日常生活自理量表(ADL)評分、Barthel指數(shù)評分及治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行觀察和比較。結(jié)果觀察組患者的療效分布及臨床有效率均優(yōu)于對照組(U=3.512、χ2=4.501，P<0.05)，在治療第8周時，兩組患者的MMSE評分、CDR評分、ADL評分、Barthel指數(shù)評分均較治療前顯著改善，且觀察組患者上述評分優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.251，P>0.05)。結(jié)論相對單獨應(yīng)用鹽酸多奈哌齊，應(yīng)用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療VaD，可獲得更好的治療效果，顯著提高患者的認(rèn)知功能和生活自理能力，且具有較高的安全性。

[關(guān)鍵詞]癡呆，血管性；膽堿酯酶抑制劑；尼莫地平；認(rèn)知功能；自理能力；治療結(jié)果

血管性癡呆(VaD)是指各種腦血管疾病引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損害綜合征，患者主要表現(xiàn)為記憶力、計算力、判斷力、注意力、抽象思維能力、語言功能的減退。VaD可由缺血性卒中、出血性卒中及全腦性缺血缺氧所引起，卒中病灶部位、大小和數(shù)量的不同可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能損害的差異。VaD和阿爾茨海默癥(AD)是引起老年前期和老年期癡呆的兩大主要病因，相關(guān)流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，在歐美癡呆患者中，老年性癡呆約占50%，VaD病例占其中的15%～20%，我國11城市普查結(jié)果顯示，VaD患病率約為300/10萬，而城市人群的VaD患病率約為470/10萬[1-2]。認(rèn)知功能損害和日常生活自理能力下降是VaD患者的典型臨床表現(xiàn)，也是導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良預(yù)后的重要因素，采取有效的治療措施改善VaD患者的認(rèn)知功能和自理能力對于改善患者的預(yù)后具有積極的臨床意義，本研究針對鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平在改善VaD患者認(rèn)知功能和自理能力中的作用進(jìn)行了觀察和分析。

1對象和方法

1.1對象與方法選取2013年6月至2015年6月武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治的80例VaD患者作為研究對象，納入患者均符合美國精神病學(xué)會制定的VaD診斷相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、具有卒中史并經(jīng)頭顱CT或MRI等影像學(xué)檢查證實，排除罹患腦卒中前已存在認(rèn)知功能障礙、由其他原因所致癡呆的患者，排除合并心、肝、腎等重要器官功能嚴(yán)重?fù)p害、合并有活動性癲癇、精神障礙的患者，排除同時服用抗驚厥、抗抑郁、抗精神病藥物及對本研究應(yīng)用藥物有過敏史的患者。在納入的患者中，男性47例，女性33例；年齡為62～83歲，平均(72.4±5.2)歲。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將納入患者分為觀察組和對照組，每組各40例。兩組患者在性別構(gòu)成、年齡、受教育年限、病程等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，所有納入患者均對本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2治療方法對照組患者給予口服鹽酸多奈哌齊片(貴州圣濟(jì)堂制藥有限公司產(chǎn))治療，具體用法為每日5 mg，晚間臨睡前口服，觀察組患者給予口服鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平片(山東健康藥業(yè)有限公司產(chǎn))進(jìn)行治療，鹽酸多奈哌齊用法同對照組，尼莫地平片用法為每次30 mg，3次/d。兩組患者均以8周為一個療程。

1.3觀察指標(biāo)根據(jù)治療前、后患者的簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評分變化情況對治療效果進(jìn)行判定，判定標(biāo)準(zhǔn)為：①顯效：治療后MMSE評分升高幅度超過治療前MMSE評分的20%；②有效：治療后MMSE評分升高幅度為治療前MMSE評分的12%～20%；③無效：治療后MMSE評分升高幅度不足治療前MMSE評分的12%。以療效為“顯效”或“有效”為臨床有效，計算臨床有效率；在治療前、治療4周時、治療8周時三個時點對兩組患者的MMSE評分、臨床癡呆量表(CDR)評分、日常生活自理量表(ADL)評分、Barthel指數(shù)評分進(jìn)行評價和比較；對兩組患者治療期間的不良反應(yīng)情況進(jìn)行觀察和比較，對其血、尿常規(guī)、血液生化指標(biāo)及心電圖的變化進(jìn)行監(jiān)測和觀察。

2結(jié)果

2.1鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆的療效觀察觀察組患者的療效分布及臨床有效率均優(yōu)于對照組，兩組之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(U=3.512，χ2=4.501，P<0.05)。見表1。

表1　兩組患者的療效比較

注：與對照組比較，aP<0.05

2.2鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平改善血管性癡呆患者認(rèn)知功能的作用分析重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析結(jié)果顯示，兩組患者治療前、后各時點MMSE評分、CDR評分的組內(nèi)差異、組間差異及組間與組內(nèi)交互差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F=6.126～11.233，P<0.05)，其中，在治療第4周時，兩組患者上述評分與治療前的差異及兩組間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，在治療第8周時，兩組患者上述評分均較治療前顯著改善，且觀察組患者上述評分優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　兩組患者治療前、后各時點

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

2.3鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平改善血管性癡呆患者日常生活自理能力的作用分析重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析結(jié)果顯示，兩組患者治療前、后各時點ADL評分、Barthel指數(shù)評分的組內(nèi)差異、組間差異及組間和組內(nèi)交互差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F=7.006～13.162，P<0.05)，其中，在治療第4周時，兩組患者上述評分與治療前的差異及兩組間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，在治療第8周時，兩組患者上述評分均較治療前顯著改善，且觀察組患者上述評分優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　兩組患者治療前、后各時點ADL評分、

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

2.4鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆患者的安全性評價在治療期間，未觀察到兩組患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者的各項生命體征平穩(wěn)，未觀察到血、尿常規(guī)、血液生化指標(biāo)及心電圖較治療前發(fā)生顯著變化。患者的主要不良反應(yīng)為頭暈、惡心或嘔吐、腹脹、腹瀉、睡眠障礙等，不良反應(yīng)均為輕度或一過性，經(jīng)對癥治療后均得到消除，未見因不良反應(yīng)影響治療的病例，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.251，P>0.05)。見表4。

表4　兩組患者治療期間不良反應(yīng)的比較

3討論

根據(jù)相關(guān)調(diào)查研究結(jié)果，65歲以上人群的VaD患病率約為1%～4%，年齡每增加5歲，其患病率增加一倍[3]。VaD的發(fā)病是一個漸進(jìn)的過程，早期階段的改變是血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)，而在VCI的早期，患者可表現(xiàn)為認(rèn)知功能基本正常的非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙(VCIND)。隨著我國老齡化趨勢的加劇，我國人群VCI患病率也呈現(xiàn)逐年遞增，根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，在年齡高于65歲的人群中，大約有5%患有VCI，對于VCI特別是VCIND進(jìn)行早期預(yù)防、早期診斷、早期治療，可延緩患者認(rèn)知功能的衰退及精神行為癥狀的發(fā)展，有助于維持患者基本的認(rèn)知功能，提高日常生活能力，對于預(yù)防和控制VaD的發(fā)病發(fā)揮重要的作用[4-6]。VaD主要分為多發(fā)性腦梗死性癡呆、關(guān)鍵部位梗死型癡呆、分水嶺梗死癡呆、出血性癡呆及皮層下動脈硬化性腦病等，臨床主要表現(xiàn)為語言、記憶、視空間技能、情感、人格和計算力、抽象判斷力等認(rèn)知功能的受損，臨床上主要是根據(jù)腦血管病史、與腦卒中相關(guān)性等證據(jù)與AD、Pick病、Parkinson病及路易體癡呆等其他類型癡呆進(jìn)行鑒別診斷[7]，雖然VaD與AD均具有較復(fù)雜的精神行為癥狀和認(rèn)知功能障礙，但VaD的攻擊行為、行為紊亂及記憶力、注意力、言語能力損害一般輕于AD，而較多出現(xiàn)抑郁、注意力損害等認(rèn)知功能損害癥狀[8-9]。

目前，臨床用于VaD治療的藥物包括膽堿酯酶抑制劑、N-甲基D-天(門)冬氨酸(NMDA)受體抑制劑、尼莫地平、他汀和尼麥角林等。相關(guān)研究顯示，認(rèn)知功能損害是由大腦半球基底團(tuán)及其皮層纖維突觸前膽堿能神經(jīng)元變性、乙酰膽堿缺乏所致，基于此研究成果，膽堿酯酶抑制劑能夠通過增加乙酰膽堿的蓄積而改善由于膽堿能缺陷引起的認(rèn)知功能損害。多奈哌齊是六氫吡啶類氧化物，屬于第二代選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，對乙酰膽堿有高選擇性，主要用于治療輕度和中度的AD、VaD及腦卒中后輕度認(rèn)知功能障礙，因具有可逆性、相對特異性、長效性等特征而可對認(rèn)知功能損害進(jìn)行有效的對癥治療，并可與多種藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用來提高療效[10]。多奈哌齊已被美國食品與藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療AD，但多奈哌齊治療VaD的試驗效果尚有爭議，需要更高質(zhì)量的臨床證據(jù)予以討論和證實。尼莫地平是德國拜耳研發(fā)的一種治療腦功能障礙的新藥，屬于新一代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，已成為預(yù)防與治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的首選藥，并在治療老年癡呆癥方面具有較好的臨床療效，該藥最早于1985年在西德首先上市，現(xiàn)已在全球多個國家和地區(qū)進(jìn)行臨床應(yīng)用[11]。尼莫地平主要是通過作用于肌細(xì)胞膜L-型鈣通道阻遏外源鈣離子內(nèi)流來降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度從而達(dá)到舒張血管的作用，也是鈣通道阻滯藥中對腦血管作用最強(qiáng)的一種，相關(guān)研究證實，尼莫地平可通過抑制鈣離子超載而有效改善腦血管痙攣、腦水腫等癥狀，因而在臨床上常被用于蛛網(wǎng)膜下隙出血、缺血性腦血管病以及老年期癡呆等神經(jīng)內(nèi)科疾病的治療[12]。近年來的研究證實，尼莫地平除了具備限制鈣離子內(nèi)流、直接作用于大腦局部血流細(xì)小動脈平滑肌等傳統(tǒng)意義上的作用外，還可作用于下丘腦、尾狀核和大腦皮質(zhì)的特定區(qū)域，與眾多的神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生特異性結(jié)合，從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的作用，這說明尼莫地平可能發(fā)揮改善學(xué)習(xí)和記憶能力等認(rèn)知功能的作用[13-14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的療效分布及臨床有效率均優(yōu)于對照組(U=3.512、χ2=4.501，均P<0.05)，在治療第8周時，兩組患者的MMSE評分、CDR評分、ADL評分、Barthel指數(shù)評分均較治療前顯著改善，且觀察組患者上述評分優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.251，P>0.05)，這說明應(yīng)用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療VaD，具有更加顯著的療效，能夠有效改善患者的認(rèn)知功能和生活自理能力，有助于改善患者的預(yù)后，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較高的安全性。

綜上所述，相對單獨應(yīng)用鹽酸多奈哌齊，應(yīng)用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療VaD，可獲得更好的治療效果，顯著提高患者的認(rèn)知功能和生活自理能力，且具有較高的安全性。

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基金項目:湖北省科技廳2014年科技項目(2014BCB044)

作者簡介：張翠云，副主任醫(yī)師，Email: 407759887@qq.com 通信作者：盧祖能，博士，主任醫(yī)師，教授，Email: zhangzongqiang_hb@126.com

中圖分類號:R749.16

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.03.004

Corresponding author:Lu Zu'neng，Email: zhangzongqiang_hb@126.com

(收稿日期：2016-01-10)

Effects of donepezil hydrochloride combined with nimodipine on cognitive function and self-care ability in patients with vascular dementia

ZhangCuiyun*,LuZu'neng,ZhangJunjian,ZhangGuibin,WangPuqing

(*DepartmentofNeurology,thePeople'sHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430000,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe and analyze the effects of donepezil hydrochloride combined with nimodipineon cognitive function and self-care ability in patients with vascular dementia (VaD).MethodsEighty patients with VaD were selected as subjects and randomly divided into observation group and control group,40 cases in each group.The patients of control group were treated with oral donepezil hydrochloride,the patients of observation group were treated with oral donepezil hydrochloride combined with nimodipine.The therapeutic effects,clinical efficiency,mini mental state examination (MMSE) score,clinical dementia scale (CDR) score,activities of daily living scale (ADL) score,Barthel index score before treatment,4 weeks and 8 weeks after treatment and incidences of adverse reactions during treatment of patients in the two groups were observed and compared.ResultsThe distribution of the therapeutic effects and clinical efficiency of observation group were better than those of control group (U=3.512,χ2=4.501,P<0.05).At 8th week of the treatment,the MMSE score,CDR score,ADL score,Barthel index score were improved in both groups,while these indicators in observation group was better than control group,and the differences were statistically significant (P<0.05).The difference of incidence of adverse reactions between two groups was not statistically significant (χ2=0.251,P>0.05).ConclusionCompared with donepezil hydrochloride,donepezil hydrochloride combined with nimodipine can achieve better therapeutic effects in the treatment of VaD.Combination therapy can improve cognitive function and life self-care ability.

[Key words]Dementia，vascular;Cholinesterase inhibitors;Nimodipine;Cognitive function;Self-care ability;Treatment outcome