楊昊，李艷，張莉，徐永霞，呂其闊，朱德發(fā)

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科，合肥 230022)

?

·論著·

血清總膽紅素與2型糖尿病腎病的相關(guān)性研究

楊昊，李艷，張莉，徐永霞，呂其闊，朱德發(fā)

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科，合肥 230022)

[摘要]目的探尋血清總膽紅素(TB)與2型糖尿病腎病的相關(guān)性。方法將126例住院2型糖尿病患者按尿白蛋白排泄率(UAER)將其分為正常蛋白尿組、早期糖尿病腎病組、臨床糖尿病腎病組，比較三組血清TB水平及其他臨床生化資料，探尋血清TB與UAER的相關(guān)性，并采用多因素Logistic回歸分析探討糖尿病腎病發(fā)病的影響因素。結(jié)果三組間年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、舒張壓(DBP)、尿酸(UA)、總膽固醇(TCH)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，糖尿病病程、收縮壓(SBP)、TB在不同組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Spearman相關(guān)分析顯示血清TB與UAER顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.32，P<0.01)。Logistic多元回歸分析顯示BMI和TB是糖尿病腎病的獨(dú)立影響因素(OR=1.189、0.850；P<0.05、P<0.01)。結(jié)論血清TB與2型糖尿病腎病呈負(fù)相關(guān)，其可能成為糖尿病腎病的一種新治療靶點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞]糖尿病腎?。荒懠t素；白蛋白尿；危險(xiǎn)因素

膽紅素是由紅細(xì)胞中的血紅素分解代謝而產(chǎn)生，長期以來一直被認(rèn)為是具有毒性的副產(chǎn)物，但是近年來許多研究表明血清總膽紅素(TB)對(duì)糖尿病大血管病變、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變等多種并發(fā)癥具有保護(hù)作用[1-3]。糖尿病腎病是最常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎病及血液透析的主要原因。目前臨床上通常通過計(jì)算尿白蛋白排泄率(UAER)來早期診斷及監(jiān)測(cè)糖尿病腎病的進(jìn)展。本研究通過比較不同UAER組住院2型糖尿病患者血清TB及其他臨床生化指標(biāo)，旨在探尋TB與2型糖尿病腎病的相關(guān)性，為其臨床檢測(cè)及治療尋找新的思路。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2014年1月至2015年3月從安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部內(nèi)分泌科出院的2型糖尿病患者126例，均符合WHO 1999年2型糖尿病的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)。其中男性94例，女性32例；年齡36～90歲，平均(66.6±13.6)歲；糖尿病病程1～40年，平均(12.5±8.1)年。根據(jù)2010年中國糖尿病防治指南中制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，按UAER將上述患者分為三組：正常蛋白尿組(UAER<20 μg/min)、早期糖尿病腎病組(20 μg/min≤UAER<200 μg/min)、臨床糖尿病腎病組(UAER≥200 μg/min)。所有入選患者在1月內(nèi)均未發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥，并排除其他原因引起的腎臟疾病及經(jīng)肝功能、腹部B超或CT檢查證實(shí)存在的嚴(yán)重肝膽系統(tǒng)疾病。所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1一般情況及生化指標(biāo)的采集收集入選患者的性別、年齡、體質(zhì)量、身高、糖尿病病程、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)等一般資料，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2?？崭共杉o脈血取血清測(cè)定TB、尿酸(UA)、總膽固醇(TCH)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.2.2UAER的測(cè)定及計(jì)算囑患者清晨起床后排空小便，飲300 mL水后留取1 h內(nèi)所有小便，記錄尿量并送檢尿白蛋白肌酐比(尿A/C)，計(jì)算UAER(μg/min)=尿白蛋白含量(mg/L)×1 h尿量(mL)/60(min)。

2結(jié)果

2.1三組患者一般情況及生化指標(biāo)比較126例入選患者中正常蛋白尿組46例，早期糖尿病腎病組41例，臨床糖尿病腎病組39例。三組間年齡、BMI、DBP、UA、TCH、TG、LDL-C、HbA1c比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，臨床糖尿病腎病組糖尿病病程及SBP大于正常蛋白尿組及早期糖尿病腎病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，正常蛋白尿組血清TB水平大于早期糖尿病腎病組及臨床糖尿病腎病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2血清TB水平與UAER的相關(guān)性分析Spearman相關(guān)性分析顯示，血清TB與UAER顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.32，P<0.01)。2.3多因素非條件Logistic回歸結(jié)果按UAER是否異常將研究患者分為兩組：無糖尿病腎病組和有糖尿病腎病組，將其作為因變量(0=正常，1=異常)，以TB及其他各臨床生化指標(biāo)作為自變量進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析，最終進(jìn)入回歸模型的是BMI和TB，其為糖尿病腎病的獨(dú)立影響因素(OR=1.189、0.850，P<0.05、P<0.01)。見表2。

表1　三組患者一般情況及生化指標(biāo)比較

注：△為偏態(tài)分布，取其自然對(duì)數(shù)后進(jìn)行分析；與正常蛋白尿組比較，aP<0.05；與早期糖尿病腎病組比較，bP<0.05

表2　多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果

3討論

膽紅素與糖尿病各種慢性并發(fā)癥的關(guān)系近年來越來越受到重視。Gilbert綜合征是一種由于基因缺陷導(dǎo)致的先天性高膽紅素血癥，Inoguchi等[4]早在2007年就曾報(bào)道合并Gilbert綜合征的2型糖尿病患者其冠心病、視網(wǎng)膜病變及大量蛋白尿的發(fā)生率明顯低于沒有合并Gilbert綜合征的2型糖尿病患者。有人[5]進(jìn)行的一項(xiàng)大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，無論在2型糖尿病還是糖耐量異常人群中，升高的血清TB對(duì)其視網(wǎng)膜病變均具有獨(dú)立的保護(hù)作用[2]。2013年澳大利亞的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，TB水平與2型糖尿病患者總體下肢截肢率呈負(fù)相關(guān)。近期,韓國的一項(xiàng)大規(guī)模橫斷面研究發(fā)現(xiàn)血清TB水平與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，且與2型糖尿病微血管并發(fā)癥數(shù)目呈反比[3]。國內(nèi)也有多項(xiàng)研究提示膽紅素與2型糖尿病各種并發(fā)癥如頸動(dòng)脈粥樣硬化、周圍神經(jīng)病變、糖尿病足等密切相關(guān)[1,6-7]。本研究結(jié)果顯示，糖尿病腎病組患者血清TB水平明顯低于正常蛋白尿組，其與UAER呈顯著負(fù)相關(guān)。在對(duì)諸個(gè)觀察指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，TB進(jìn)入回歸方程，提示其對(duì)糖尿病腎病具有獨(dú)立的保護(hù)作用。該結(jié)果與上述各研究結(jié)論相似，為TB與2型糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系提供了新的證據(jù)。

膽紅素對(duì)糖尿病腎病具有保護(hù)作用的具體機(jī)制目前尚不十分清楚，推測(cè)可能與以下因素有關(guān)：首先，膽紅素具有強(qiáng)大的抗氧化特性。長期高血糖可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞線粒體活性氧(ROS)產(chǎn)物增多，從而導(dǎo)致血管損害，此正是糖尿病及其并發(fā)癥的根本特征。體外研究發(fā)現(xiàn)膽紅素可以有效抑制脂質(zhì)過氧化及減少低密度脂蛋白(LDL)的氧化[8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)外源性應(yīng)用膽紅素可能通過減少氧化應(yīng)激從而防止糖尿病大鼠內(nèi)皮細(xì)胞脫落[9]。具有高膽紅素血癥的Gilbert綜合征患者其氧化應(yīng)激水平下降、內(nèi)皮依賴的血管舒張功能增強(qiáng)[10]。其次，膽紅素可能通過抗炎特性來減輕腎臟的損害。Hwang等[11]對(duì)2307名韓國人的健康體檢資料分析發(fā)現(xiàn)，TB與炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白(CRP)水平呈負(fù)相關(guān)，提示其具有抗炎特性。另外，膽紅素的腎臟保護(hù)作用可能與其代謝過程中的酶活性有關(guān)。血紅素加氧酶(HO-1)是血紅素代謝為膽紅素過程中的一種重要的酶。它被證明有抗炎及抗氧化作用。HO-1基因啟動(dòng)子長度多態(tài)性可能影響血清膽紅素和鐵蛋白水平，從而導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增高[12]。

在本研究結(jié)果中，臨床糖尿病腎病組血清TB水平較早期糖尿病腎病組進(jìn)一步降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TB水平是否與糖尿病腎病嚴(yán)重程度明顯相關(guān)值得進(jìn)一步去探討。另外，Logistic回歸分析結(jié)果中BMI同時(shí)進(jìn)入回歸方程，提示BMI可能系糖尿病腎病的又一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，控制體質(zhì)量可能對(duì)預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生有益。本研究是針對(duì)住院患者的橫斷面研究，樣本量較少，觀察指標(biāo)不全面，還存在許多不足，以上推測(cè)尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，本研究提示血清TB與糖尿病腎病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，其可能成為一種更簡單、更經(jīng)濟(jì)的檢測(cè)糖尿病腎病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。同時(shí)，由于膽紅素對(duì)糖尿病腎病具有獨(dú)立的保護(hù)作用，通過藥物提高體內(nèi)膽紅素水平有可能成為一種新的治療糖尿病腎病的手段。

參考文獻(xiàn)

[1]徐曜,劉濤,明潔,等.2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化與總膽紅素的關(guān)系[J].中華全科醫(yī)師雜志,2011,10(3): 209-211.

[2]Yasuda M,Kiyohara Y,Wang JJ,et al.High serum bilirubin levels and diabetic retinopathy:the Hisayama Study[J].Ophthalmology,2011,118(7): 1423-1428.

[3]Kim ES,Lee SW,Mo EY,et al.Inverse association between serum total bilirubin levels and diabetic peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes[J].Endocrine,2015,50(2): 405-412.

[4]Inoguchi T,Sasaki S,Kobayashi K,et al.Relationship between Gilbert syndrome and prevalence of vascular complications in patients with diabetes[J].Jama,2007,298(12): 1398-1400.

[5]Chan KH,O'connell RL,Sullivan DR,et al.Plasma total bilirubin levels predict amputation events in type 2 diabetes mellitus: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study[J].Diabetologia,2013,56(4): 724-736.

[6]張景義,許穎,張會(huì)芬,等.糖尿病足患者血清膽紅素水平變化[J].山東醫(yī)藥,2015,55(3): 84-85.

[7]李發(fā)貴,韓紅梅,孫宗正,等.血清膽紅素與糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)性研究[J].中國糖尿病雜志,2011,19(4): 280-282.

[8]Stocker R,Yamamoto Y,Mcdonagh AF,et al.Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance[J].Science,1987,235(4792): 1043-1046.

[9]Rodella L,Lamon BD,Rezzani R,et al.Carbon monoxide and biliverdin prevent endothelial cell sloughing in rats with type I diabetes[J].Free radical biology & medicine,2006,40(12): 2198-2205.

[10] Maruhashi T,Soga J,Fujimura N,et al.Hyperbilirubinemia,augmentation of endothelial function,and decrease in oxidative stress in Gilbert syndrome[J].Circulation,2012,126(5): 598-603.

[11] Hwang HJ,Lee SW,Kim SH.Relationship between bilirubin and C-reactive protein[J].Clinical chemistry and laboratory medicine : CCLM / FESCC,2011,49(11): 1823-1828.

[12] Chen YH,Chau LY,Chen JW,et al.Serum bilirubin and ferritin levels link heme oxygenase-1 gene promoter polymorphism and susceptibility to coronary artery disease in diabetic patients[J].Diabetes care,2008,31(8): 1615-1620.

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81272152)

作者簡介：楊昊，主治醫(yī)師，Email：yh01023@126.com

中圖分類號(hào):R587.24

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.03.007

(收稿日期：2015-12-22)

Study on relationship between serum total bilirubin and diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes

YangHao，LiYan，ZhangLi，XuYongxia，LvQikuo，ZhuDefa

(DepartmentofGeriatric，theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230022，China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the relationship between serum total bilirubin(TB) and diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. Methods A total of 126 hospitalized patients with type 2 diabetes were including and divided into three groups according to urinary albumin excretion rate(UAER): normal albuminuria group, early phase diabetic nephropathy group, and clinical diabetic nephropathy group. The serum TB and other clinical and biochemical assessment data were recorded and compared between three groups. The relationship between serum TB and UAER was analyzed. The risk factors of diabetic nephropathy was evaluated by multiple logistic regression analysis. ResultsThere was no significant difference in the age, BMI, DBP, UA, TCH, TG, LDL-C, HbA1c among three groups(P>0.05). There were significant difference among the groups in the diabetic duration, SBP and TB (P<0.05). The analysis of spearman showed that the level of serum TB was negatively associated with UAER(r=-0.32，P<0.01). Logistic regression analysis showed that BMI and TB were independent influence factors of diabetic nephropathy(OR=1.189，0.850；P<0.05，P<0.01,respectively). ConclusionThe serum TB may be a protective factor for diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients，which might be a potential therapeutic target for diabetic nephropathy.

[Key words]Diabetic nephropathies；Bilirubin ；Albuminuria；Risk Factors