李偉華，徐長慶，李聰

(1.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院 急診科，山東 濟(jì)南 250031；2.山東省菏澤市中醫(yī)醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，山東 菏澤 274002；3.山東省菏澤市中醫(yī)醫(yī)院 手術(shù)室，山東 菏澤 274002)

阿托伐他汀鈣聯(lián)合小劑量尿激酶治療急性腦梗死的臨床效果

李偉華1Δ，徐長慶2，李聰3

(1.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院 急診科，山東 濟(jì)南 250031；2.山東省菏澤市中醫(yī)醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，山東 菏澤 274002；3.山東省菏澤市中醫(yī)醫(yī)院 手術(shù)室，山東 菏澤 274002)

目的 探討阿托伐他汀鈣聯(lián)合小劑量尿激酶治療急性腦梗死患者的臨床效果。方法 選取100例山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院2015年1月～2016年4月確診急性腦梗死患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組各50例，2組患者均采取常規(guī)治療+小劑量尿激酶，試驗(yàn)組同時(shí)給予阿托伐他汀鈣治療，對比2組的臨床效果。結(jié)果 治療后，試驗(yàn)組患者的美國國立衛(wèi)生研究院量表(NIHSS)評分、血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、IL-1β水平、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血漿溶血磷脂酸(LPA)、纖維蛋白原(FIB)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平顯著低于對照組(P<0.05)，試驗(yàn)組患者的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)測定值顯著高于對照組(P<0.05)。結(jié)論 阿托伐他汀鈣聯(lián)合小劑量尿激酶治療急性腦梗死患者有利于患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，能減輕患者的炎癥反應(yīng)、降低血脂水平。

阿托伐他汀鈣；小劑量尿激酶；急性腦梗死

急性腦梗死屬于臨床常見的疾病，病理生理過程相對復(fù)雜，主要和興奮性毒性、周圍去極化、炎癥反應(yīng)和程序性細(xì)胞死亡四種機(jī)制相關(guān)，特別是眾多的炎癥細(xì)胞因子屬于重要的免疫遞質(zhì)，參與了腦梗死急性期再灌注損傷與炎癥反應(yīng)，研究顯示動(dòng)脈粥樣硬化過程中腦動(dòng)脈出現(xiàn)狹窄和阻塞，未能及時(shí)形成側(cè)支循環(huán)，造成局部腦組織供血的不足，腦組織中神經(jīng)細(xì)胞由于沒有充分的血氧供應(yīng)，引發(fā)了細(xì)胞能量代謝障礙，形成了惡性循環(huán)，最終可以造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，嚴(yán)重地影響患者生活質(zhì)量[1]。本院傳統(tǒng)治療方法是應(yīng)用小劑量尿激酶溶栓治療，但是在溶栓治療過程中如何穩(wěn)定斑塊具有至關(guān)重要作用，他汀類藥物屬于3-羥甲基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制藥物，可以應(yīng)用在高脂血癥患者中，但是有大量的研究顯示該藥物具有改善患者內(nèi)皮功能、抗炎、穩(wěn)定板塊等作用，目前在臨床也廣泛應(yīng)用在心絞痛和急性心肌梗死等心腦血管疾病中[2]。本院采用阿托伐他汀聯(lián)合小劑量尿激酶治療急性腦梗死患者中取得了滿意的治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取100例山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院2015年1月～2016年4月確診急性腦梗死患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組各50例。試驗(yàn)組50例患者，男28例、女22例，年齡58～80歲，平均(68.0±7.4)歲，起病至就診時(shí)間(3.6±0.5)h，入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院量表(NIHSS)評分(22.42±4.84)分。對照組50例患者，男25例、女25例，年齡56～80歲，平均(67.2±8.0)歲，起病至就診時(shí)間(3.2±1.2) h，入院時(shí)NIHSS 評分(21.80±4.27)分。2組患者的各項(xiàng)基礎(chǔ)資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：ACI患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；入院后接受頭顱CT、MRI及經(jīng)顱多普勒等檢查確診；患者肢體肌力<Ⅳ級(jí)，收縮壓/舒張壓<180 mmHg/120 mmHg；尿激酶治療時(shí)間在起病后6h以內(nèi)；本研究獲得患者家屬及醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的心、肝、腎原發(fā)性疾病的患者；伴有惡性腫瘤性疾病的患者；診斷為腦血管瘤破裂、顱內(nèi)出血的患者；腔隙性腦梗死患者；近期具有手術(shù)病史、消化道出血、全身急慢性感染的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組給予患者常規(guī)治療，包括輔助銀杏葉制劑、維生素E膠囊等支持治療，血壓升高患者給予降壓藥物治療，糖尿病患者輔助降糖藥物治療，同時(shí)采用小劑量尿激酶(麗珠制藥利民集團(tuán)生產(chǎn)，批號(hào)：20150324，10萬U/瓶)治療，給予尿激酶0.5萬U/kg加入0.9%NaCl注射液100 mL靜脈滴注，1次/天，連續(xù)應(yīng)用5 d后觀察臨床治療效果。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20150718，20 mg*7片)進(jìn)行治療，阿托伐他汀口服20 mg/次，1次/天，睡前服用，連續(xù)口服1個(gè)月后觀察治療效果。

1.2.2 觀察指標(biāo)：①對比2組患者治療前、治療2周后的NIHSS評分差異；②對比2組患者治療前、治療7d后的血清細(xì)胞因子：腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)水平差異；③對比2組患者治療前、治療14d后的外周血總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血漿溶血磷脂酸(LPA)、纖維蛋白原(FIB)及血清神經(jīng)烯醇化酶(NSE)變化。

檢測方法：采用 EDTA 抗凝真空采血管采集患者的清晨空腹12 h后肘靜脈血約 3 mL，室溫下血液自然凝固 10 min后，離心 20 min(3000 r/min)，取上清液1～1.5 mL 轉(zhuǎn)移至 EP 管中，立即放置至-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩２捎脢A心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定TNF-α、IL-6和IL-1β水平，采用酶法和化學(xué)法測定外周血TC、TG、HDL-C、LDL-C濃度；以定磷方法測定血漿LPA，以改良的可凝固蛋白法測定FIB，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測NSE。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后的NIHSS評分比較 治療前，試驗(yàn)組和對照組患者的NIHSS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，試驗(yàn)組患者的NIHSS評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后的NIHSS評分比較Tab.1 Comparison of NIHSS pre-and post-treatment between

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組患者治療前后血清炎癥因子水平比較 治療前，試驗(yàn)組和對照組患者的TNF-α、IL-6、IL-1β水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，試驗(yàn)組患者的TNF-α、IL-6、IL-1β水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后血清炎癥因子水平比較Tab.2 Comparison of serum inflammatory factors pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者治療前后血脂水平比較 治療前，試驗(yàn)組和對照組患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，試驗(yàn)組患者的TG、TC、LDL-C水平顯著的低于對照組(P<0.05)，HDL-C水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后血脂水平比較Tab.3 Comparison of blood lipid levels pre-and post-treatment between two groups(±s，mmol/L)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 2組患者治療前后血漿LPA、FIB、NSE水平比較 治療前，試驗(yàn)組和對照組患者血漿LPA、FIB、NSE水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，試驗(yàn)組患者的血漿LPA、FIB、NSE水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后血漿LPA、FIB、NSE水平比較Tab.4 Comparison of plasma LPA,FIB and NSE levels pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

急性腦梗死屬于臨床常見的腦梗死類型之一，一般在48 h內(nèi)不斷進(jìn)展，直到患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，具有較高的致殘率和死亡率，主要的發(fā)病機(jī)制是血栓擴(kuò)展或者再形成，血栓形成機(jī)制則和血管內(nèi)皮損傷、血小板粘附、血小板聚集釋放并啟動(dòng)凝血機(jī)制相關(guān)，急性腦梗死病灶主要由中心壞死區(qū)域和周圍缺血半暗帶組成[3-4]。壞死的區(qū)域?qū)儆谕耆匀毖斐闪四X細(xì)胞發(fā)生死亡，缺血半暗帶則存在側(cè)支循環(huán)，獲得部分的血液供應(yīng)，因此仍有可存活的神經(jīng)元，一旦血液迅速恢復(fù)讓患者腦代謝改善，損傷屬于可行性，神經(jīng)細(xì)胞仍可存活并恢復(fù)功能[5]。目前認(rèn)為造成急性腦梗死的因素有以下幾個(gè)方面，一是患者在動(dòng)脈硬化原發(fā)部位的血栓蔓延到新生狹窄地位或者造成原有的狹窄血管堵塞，阻斷了血管或者側(cè)支循環(huán)造成了循環(huán)障礙[6]；二是動(dòng)脈硬化最嚴(yán)重的部位血小板慢慢地凝集成白色血栓，激活了血小板啟動(dòng)凝血機(jī)制，讓纖維蛋白原和紅細(xì)胞形成牢靠的紅色血栓，血管管腔消失，間斷地增加腦缺血的區(qū)域[7]；三是原發(fā)梗塞病灶逐漸擴(kuò)大，腦水腫擴(kuò)散加重了神經(jīng)功能缺損的程度，同時(shí)部分患者存在電解質(zhì)紊亂或者老年人群心肺功能較差干擾了腦代謝，造成神經(jīng)功能缺損加重。研究顯示暗神經(jīng)元屬于腦缺血后主要神經(jīng)元變化形式之一，分布在梗死形成壞死組織和正常組織移行區(qū)域，直到缺血后的12 d仍然會(huì)存在，因此臨床上主要采取溶栓、治療原發(fā)疾病、阻止新發(fā)血栓形成、改善缺血半暗帶區(qū)域供血等方法防止梗死面積進(jìn)一步擴(kuò)大，改善梗死后腦組織功能[8-9]。

本院采用小劑量尿激酶聯(lián)合阿托伐他汀進(jìn)行治療，尿激酶可以激活纖溶酶原，形成纖溶酶，分解纖維蛋白，溶解血栓，但是由于尿激酶的半衰期較短，僅為10～15 min，因此大量應(yīng)用尿激酶會(huì)造成纖溶系統(tǒng)出現(xiàn)異常，纖溶活性增高引發(fā)出血或者纖溶活性降低造成血栓的形成[10-11]。本院采用小劑量尿激酶進(jìn)行治療，激活了血栓中纖溶酶原，起到纖溶作用，經(jīng)由部分藥物質(zhì)量可以有效激活循環(huán)中的纖溶酶原，實(shí)現(xiàn)表面纖溶作用，溶解血栓，搶救壞死缺血組織，但是降低了術(shù)后出血的幾率。阿托伐他汀的應(yīng)用增強(qiáng)了臨床治療效果，該藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶還原酶，阻斷了細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝的途徑，阻斷了內(nèi)源性膽固醇合成限速酶朝向甲羥戊酸的轉(zhuǎn)化，達(dá)到了細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，因此在臨床廣泛應(yīng)用在高脂血癥患者中[12-13]。近年來研究表明，阿托伐他汀可以直接抑制單核細(xì)胞過氧化物酶表達(dá)，通過激活過氧化物增殖活化劑受體γ基因表達(dá)抑制過氧化物酶表達(dá)，降低體內(nèi)白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等促炎因子分泌，同時(shí)還可以抑制機(jī)體高敏C反應(yīng)蛋白表達(dá)，降低巨噬細(xì)胞數(shù)量，抑制組織因子表達(dá)和活性使前炎介質(zhì)表達(dá)受到抑制。此外阿托伐他汀可以改變巨噬細(xì)胞大小減少炎癥因子分泌，讓細(xì)胞粘附分子-1的信使RNA表達(dá)受到抑制，抑制了細(xì)胞粘附分子-1表達(dá)，降低了白細(xì)胞數(shù)量和內(nèi)皮細(xì)胞與淋巴細(xì)胞黏附，因此有效地改善急性腦梗塞患者預(yù)后與生活質(zhì)量[14-15]。

本研究顯示，治療后，試驗(yàn)組患者的NIHSS評分顯著低于對照組，說明阿托伐他汀鈣聯(lián)合小劑量尿激酶治療急性腦梗死可以顯著改善患者神經(jīng)功能缺損狀態(tài)。治療后，試驗(yàn)組患者的TNF-α、IL-6、IL-1β水平顯著低于對照組(P<0.05)，說明阿托伐他汀鈣聯(lián)合小劑量尿激酶治療急性腦梗死能夠明顯降低患者體內(nèi)炎癥因子濃度。治療后，試驗(yàn)組患者的TG、TC、LDL-C水平顯著低于對照組，HDL-C水平顯著高于對照組(P<0.05)，說明阿托伐他汀鈣聯(lián)合小劑量尿激酶治療急性腦梗死能夠明顯降低患者體內(nèi)血脂濃度。治療后，試驗(yàn)組患者的血漿LPA、FIB、NSE水平顯著低于對照組(P<0.05)，說明阿托伐他汀鈣聯(lián)合小劑量尿激酶治療急性腦梗死可以改善患者凝血狀態(tài)，減輕神經(jīng)功能缺損情況。

綜上所述，阿托伐他汀鈣聯(lián)合小劑量尿激酶治療急性腦梗死患者有利于患者神經(jīng)功能恢復(fù)，能減輕患者炎癥反應(yīng)、降低血脂水平。

[1] 蔣輝華，林琳，洪衛(wèi)軍，等．兩種劑量阿托伐他汀與丁苯酞聯(lián)用治療急性腦梗死的臨床研究[J].實(shí)用藥物與臨床，2015，18(9)：1119-1122.

[6] 張彧青．大劑量尿激酶治療基底動(dòng)脈尖綜合征三例[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2013，21 (8)：153.

[3] 蔡敏，馬璟曦，羅春陽，等．阿托伐他汀對急性腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)，2012，41(7)：656-657，660.

[4] 程玉惠．阿托伐他汀治療進(jìn)展性腦卒中患者的體會(huì)[J].中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2014，5(13)：70-71.

[5] 司友鋒．阿托伐他汀對急性腦梗死患者神經(jīng)功能、血清NO水平及腦血管儲(chǔ)備的影響[J].山東醫(yī)藥，2015(32)：44-45.

[6] 黃盼盼，聶田，張娟，等．普羅布考聯(lián)用阿托伐他汀對急性腦梗死患者脂質(zhì)代謝的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2015，17 (2)：164-166.

[7] 趙水平，胡大一．大劑最他汀類藥物臨床應(yīng)用的理性思考[J].中華心腦血管病雜志，2013，41(1)：353-356.

[8] 張津華，馬麗麗，李江坤，等．阿托伐他汀對不同程度頸動(dòng)脈粥樣硬化患者外周血T淋巴細(xì)胞業(yè)群的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，16(1)：1137-1139.

[9] Kleinschnitz C, Kraft P, Dreykluft A, et al.Regulatory T cells are strong promoters of acute ischemic stroke in mice by inducing dysfunction of the cerebral microvasculature[J].Blood,2013,121(4):679-691.

[10] Ní Chróinín D, Asplund K, ?sberg S,et al.Statin therapy and outcome after ischemic stroke: systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized trials[J].Stroke,2013,44(2):448-456.

[11] 莊獻(xiàn)博，徐光軍，王未飛，等．阿托伐他汀對急性腦梗死患者外周血輔助性T細(xì)胞17及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞平衡的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2015，17(10)：1096-1098.

[12] 趙雪艷．阿托伐他汀鈣對老年急性腦梗死患者血清炎性因子及神經(jīng)功能的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2015，12(35)：6788-6790.

[13] 馮玉明．小劑量尿激酶治療急性腦梗死的臨床效果觀察[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，35(7)：679-680.

[14] 王春曉．小劑量尿激酶溶栓治療急性腦梗死的臨床效果觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)，2013，34(36)：7654.

[15] 余婷．小劑量尿激酶聯(lián)合低分子肝素治療急性腦梗死174例的臨床分析[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，35(5)：62-63.

(編校：王儼儼)

Clinical effect of atorvastatin calcium combined with small dose of urokinase in the treatment of acute cerebral infarction

LI Wei-hua1Δ, XU Chang-qing2, LI Cong3

(1.Department of Emergency, Affiliated Hospital of Shandong Medical Sciences, Ji’nan 250031, China; 2.Department of Critical Care Medicine, Heze Hospital of Traditional Chinese Medicine, Heze 274002, China; 3.Operating Room, Heze Hospital of Traditional Chinese Medicine, Heze 274002, China)

ObjectiveTo explore the clinical effect of atorvastatin calcium combined with small dose of urokinase in the treatment of acute cerebral infarction patients.Methods100 patients diagnosed with acute cerebral infarction in our hospital in January 2015 to April 2016 were randomly assigned into experimental group and control group, 50 patients of each group, two groups of patients

conventional therapy plus low dose of urokinase, the experimental group received atorvastatin calcium therapy on the basis of control group.The clinical effect between the two groups.ResultsBefore treatment, betweentwo groups showed no statistical significance; After treatment, the NIHSS score, serum TNF-α, IL-6, IL-1β levels, TG, TC, LDL-C, levels, plasma LPA, FIB, NSE levels in experimental group were significantly lower than those in control group (P<0.05), and the HDL-C leves in experimental group was significantly higher than that in control group (P<0.05).ConclusionAtorvastatin calcium and low dose urokinase therapy is benefit to the recovery of neurological function, could reduce inflammatory factors and blood lipid levels in patients with acute cerebral infarction.

atorvastatin calcium; low dose urokinase; acute cerebral infarction

李偉華，通信作者，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合急診，E-mail：liwihua@126.com。

R743.33

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.58