余澤，丁宇超，杜宏艷，胡曉華，韓岱

(1.武警浙江省總隊(duì)杭州醫(yī)院 康復(fù)中心，浙江 杭州 310051；2.杭州師范大學(xué) 教育學(xué)院，浙江 杭州 310051)

大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴治療帕金森病的有效性和安全性

余澤1Δ，丁宇超1，杜宏艷1，胡曉華1，韓岱2

(1.武警浙江省總隊(duì)杭州醫(yī)院 康復(fù)中心，浙江 杭州 310051；2.杭州師范大學(xué) 教育學(xué)院，浙江 杭州 310051)

目的 探討大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴治療帕金森病的有效性與安全性。方法 選取武警浙江省總隊(duì)杭州醫(yī)院2014年9月～2016年2月收治的100例帕金森病患者，隨機(jī)分為單一用藥組(n=50)和聯(lián)合用藥組(n=50)。單一用藥組使用左旋多巴，聯(lián)合用藥組采用大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴，分別觀察治療6、12、18 w后患者UPDRS I～Ⅲ評(píng)分，血清同型半胱氨酸(Hcy-Serum homocysteine)水平變化及不良反應(yīng)情況。結(jié)果 聯(lián)合用藥組治療6、12、18 w后UPDRS Ⅰ～Ⅲ評(píng)分均顯著低于治療前(P<0.05)，治療12、18 w后血清同型半胱氨酸水平均顯著低于治療前(P<0.05)。聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)發(fā)生率為24%，低于單一用藥組的84%(P<0.05)。結(jié)論 大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴治療帕金森病療效顯著，能降低Hcy-水平，不良反應(yīng)低。

帕金森??；大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；左旋多巴；UPDRS；血清同型半胱氨酸

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種與年齡相關(guān)的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]，任何年齡均可發(fā)病，主要表現(xiàn)為動(dòng)作遲緩、肌肉強(qiáng)直、姿勢(shì)反射異常、靜止顫動(dòng)等，常伴有認(rèn)知障礙，晚期往往出現(xiàn)生活無法自理，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，臨床最常使用的藥物是左旋多巴，可以很大程度改善早期階段疾病的癥狀。然而，服用左旋多巴類藥物數(shù)年后，藥效出現(xiàn)減退，可引發(fā)一系列運(yùn)動(dòng)障礙、出現(xiàn)開關(guān)現(xiàn)象、幻覺、睡眠障礙、療效減退等癥狀[2]。為緩解這些癥狀，B型單胺氧化酶抑制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、神經(jīng)保護(hù)藥物等成為輔助治療帕金森病的有效藥物[3]。近年來，新發(fā)現(xiàn)的一種進(jìn)化保守的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子——大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(cerebral dopamine neurotrophic factor, CDNF)，在大鼠帕金森病動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)其具有潛在的保護(hù)和恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)元功能的作用[4]。本文即探討CDNF聯(lián)合左旋多巴對(duì)帕金森病患者的臨床療效，研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取武警浙江省總隊(duì)杭州醫(yī)院2014年2月～2015年10月收治的100例確診為帕金森病的患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分成單一用藥組(左旋多巴)和聯(lián)合用藥組(大腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴)，每組各50例。單一用藥組，男26例，女24例，平均年齡(59.5±6.1)歲；聯(lián)合用藥組，男27例，女23例，平均年齡(59.9±6.1)歲。2組患者性別、年齡、比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究對(duì)象排除臨床確診的穩(wěn)定心血管疾病、妊娠與哺乳期婦女、其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病、精神錯(cuò)亂、帕金森病疊加綜合征，有嚴(yán)重劑峰異動(dòng)癥、體位性低血壓、腦部立體定向手術(shù)史等。本研究所有入選患者均對(duì)本次研究知情同意，研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核并且批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：?jiǎn)我挥盟幗M患者單獨(dú)給予口服左旋多巴，1天3次，每次110 mg；聯(lián)合用藥組患者在給予相同劑量左旋多巴基礎(chǔ)上，聯(lián)用大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，1天3次，每次30 mg。研究過程可適當(dāng)調(diào)整藥物用量，每天攝入量左旋多巴不超過400 mg，大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子不超過150 mg。

1.2.2 療效與安全性檢測(cè)：分別于治療后6、12、18 w對(duì)2組患者進(jìn)行帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS) Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ評(píng)分評(píng)估患者精神和日?；顒?dòng)；此外，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)：對(duì)血壓、心電圖、血常規(guī)、肝腎功等生命體征進(jìn)行檢測(cè)，記錄開關(guān)反應(yīng)、異動(dòng)癥等。

1.2.3 血清同型半胱氨酸檢測(cè)：采集所有帕金森病患者晨起空腹靜脈血5 mL，肝素抗凝，2 h內(nèi)2000 r/min離心5 min，取血漿待檢。運(yùn)用酶聯(lián)免疫分析法，按照美國D I A Z Y M E公司的同型半胱氨酸試劑盒對(duì)血清同型半胱氨酸進(jìn)行檢測(cè)，酶標(biāo)儀(Thermo，Multiskan MK3)讀數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 2組UPDRS I評(píng)分比較 治療前聯(lián)合用藥組與單一用藥組UPDRS I評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療6、12、18 w后，聯(lián)合用藥組UPDRS I評(píng)分均明顯下降(P<0.05)。見表1。表明大腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴可明顯改善帕金森病患者的精神狀況。

表1 治療前后2組患者精神(UPDRS I)評(píng)分比較

*P<0.05，與組內(nèi)治療前比較，compared with pre-treatment within group

2.2 2組UPDRSⅡ評(píng)分比較 治療前聯(lián)合用藥組與單一用藥組UPDRS Ⅱ評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療6、12、18 w后，聯(lián)合用藥組UPDRSⅡ評(píng)分明顯下降(P<0.05)。見表2。提示聯(lián)合用藥組可改善帕金森病患者的日常活動(dòng)。

表2 2組患者治療前后日?；顒?dòng)(UPDRSⅡ)評(píng)分比較

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與單一用藥組比較，compared with single drug group

2.3 2組UPDRS Ⅲ評(píng)分比較 治療前聯(lián)合用藥組與單一用藥組UPDRS Ⅲ評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療6、12、18 w后，聯(lián)合用藥組UPDRS Ⅲ評(píng)分明顯下降(P<0.05)。見表3。提示聯(lián)合用藥組可改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能。

表3 2組患者治療前后運(yùn)動(dòng)功能(UPDRS Ⅲ)評(píng)分比較

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與單一用藥組比較，compared with single drug group

2.4 治療前后2組血清同型半胱氨酸水平比較 治療前聯(lián)合用藥組與單一用藥組血清同型半胱氨酸水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療12、18 w后，聯(lián)合用藥組血清同型半胱氨酸濃度明顯下降(P<0.05)。見表3。

表4 2組血清同型半胱氨酸水平比較

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment

2.5 2組不良反應(yīng)比較 治療觀察期間，單一用藥組患者出現(xiàn)焦慮6例，失眠11例，納差17例，心悸8例，不良反應(yīng)發(fā)生率為84%，聯(lián)合用藥組患者出現(xiàn)焦慮2例，失眠3例，納差5例，心悸2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為24%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明聯(lián)合用藥不良反應(yīng)發(fā)生率低。

3 討論

帕金森病是一種由大腦神經(jīng)變性引起的進(jìn)行性失調(diào)癥，會(huì)出現(xiàn)肌強(qiáng)直、靜止性震顫、姿勢(shì)反射異常和運(yùn)動(dòng)遲緩等狀態(tài)，并且伴隨一定程度的精神障礙，心理問題等。帕金森病發(fā)生率在老年人中居第一位，不僅影響患者的生活質(zhì)量，還給患者家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此選擇有效的治療藥物，對(duì)于提高患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要[5]。研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者由于中腦中黑質(zhì)多巴胺能細(xì)胞的缺少或丟失，導(dǎo)致了紋狀體中多巴胺產(chǎn)生不足，從而出現(xiàn)一系列在疾病發(fā)生早期或進(jìn)展至晚期出現(xiàn)的自主神經(jīng)失調(diào)、焦慮、認(rèn)知改變、抑郁等癥狀[6-8]。近期研究發(fā)現(xiàn)帕金森病患者血清同型半胱氨酸往往升高，同型半胱氨酸可誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元凋亡，從而損壞紋狀體[9]。左旋多巴是治療帕金森病的首選經(jīng)典藥物，早期治療效果較好。但隨著左旋多巴長(zhǎng)期使用，治療晚期會(huì)產(chǎn)生一系列藥物引起的并發(fā)癥。大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在大腦皮層，海馬，黑質(zhì)，紋狀體和中腦等多個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)元中廣泛表達(dá)，是一種潛在的能夠保護(hù)和恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)元功能的關(guān)鍵治療蛋白[10]。有報(bào)道顯示，大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可作為帕金森病治療早、中、晚期藥物[11]。大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子具有神經(jīng)保護(hù)作用，動(dòng)物模型中研究表明，大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可防止神經(jīng)細(xì)胞死亡、軸突變性[12]。

本研究結(jié)果顯示，相對(duì)于單獨(dú)使用左旋多巴，大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴治療患者6、12、18 w后，患者UPDRS I、Ⅱ、Ⅲ評(píng)分較治療前均顯著下降，至18 w治療效果最佳，聯(lián)合用藥組患者治療后血清中同型半胱氨酸水平顯著下降。提示大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴可以顯著改善患者精神認(rèn)知、日?；顒?dòng)及運(yùn)動(dòng)功能，并且降低血清中同型半胱氨酸水平。表明大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴的臨床療效高于左旋多巴單獨(dú)用藥。同時(shí)，聯(lián)合用藥組患者不良反應(yīng)率低于單一用藥組(P<0.05)，提示聯(lián)合用藥有較高的安全性。帕金森病患者的病情發(fā)展常常與患者日常飲食、生活活動(dòng)等密切相關(guān)，因而，臨床?？漆t(yī)生可與護(hù)理人員考慮加強(qiáng)相關(guān)帕金森病患者健康生活的知識(shí)宣講，進(jìn)一步輔助臨床藥物的治療效果。由于本研究時(shí)間及研究條件有限，選取患者的數(shù)量不多，今后的研究將進(jìn)一步增加患者例數(shù)，擴(kuò)大藥物療效評(píng)估指標(biāo)，進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)的分析，為臨床研究提供依據(jù)。

綜上所述，大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子聯(lián)合左旋多巴對(duì)帕金森病患者癥狀具有較為全面的改善作用，包括精神、情緒、日?；顒?dòng)均有明顯改善，同時(shí)可降低血清同型半胱氨酸水平，且不良反應(yīng)少。

[1] 陳斐，管強(qiáng).司來吉蘭聯(lián)合復(fù)合多巴治療帕金森病的有效性和安全性[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2013，9(20)：352-355.

[2] 西安知先信息技術(shù)有限公司.甲磺酸雷沙吉蘭可顯著改善左旋多巴治療原發(fā)性帕金森病的“開關(guān)”現(xiàn)象[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，7(10)：23-26.

[3] 梁天佳，莫雪安.帕金森病的治療研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2010，16(9)：1365-1368.

[4] 趙淑杰，朱雨嵐.腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)帕金森病大鼠多巴胺能神經(jīng)元的影響[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2015，13(1)：40-41.

[5] 唐紅梅，張玉虎，王麗娟.腦白質(zhì)損害與帕金森病認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，16(3)：37-39.

[6] 劉峘，謝雁鳴，易丹輝，等.帕金森綜合征患者合并病特征與臨床用藥特點(diǎn)分析[J].中國中藥雜志，2014，39(18)：3493-3498.

[7] 劉浩，張念平，趙燕.帕金森病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志，2015， 1(11)：36-42.

[8] 胡洪峰，羅海彥，吳禹.帕金森病治療新進(jìn)展[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，1(23)：64-67.

[9] 劉晶晶，朱新喜，江振華.美多芭對(duì)帕金森病患者的同型半胱氨酸代謝的影響[J].江西醫(yī)藥， 2015，50(11)：1216-1217.

[10] 孫宗鵬.大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在神經(jīng)分泌細(xì)胞中的運(yùn)輸和分泌[D].濟(jì)南：山東大學(xué)，2011.

[11] 范東艷，王蘋，劉然，等.小膠質(zhì)細(xì)胞活化刺激骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞釋放膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元的實(shí)驗(yàn)[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2010，14(6)：979-984.

[12] 郭宏.多巴胺受體激動(dòng)劑與多巴胺神經(jīng)元的生長(zhǎng)和發(fā)育[D].上海：中國科學(xué)院研究生院(上海生命科學(xué)研究院)，2003.

(編校：吳茜)

Efficacy and safety of cerebral dopamine neurotrophic factor combined with levodopa in treatment of patients with Parkinson’s disease

YU Ze1Δ, DING Yu-chao1, DU Hong-yan1, HU Xiao-hua1, HAN Dai2

(1.Department of Rehabilitation Center, Armed Police Corps Hospital in Zhejiang Provice, Hangzhou 310051, China;2.Institute of Education, Hangzhou Teachers College, Hangzhou 310051, China)

ObjectiveTo explore the clinical efficacy and safety of cerebral dopamine neurotrophic factor combined with levodopa in treatment of patients with Parkinson’s disease. Methods100 patients from Sep.2014 to Feb.2016 in the Armed Police Corps Hospital in Hangzhou, Zhejiang Province were collected and divided into two groups,single drug group (n=50) were given levodopa alone, comnination group (n=50) were given cerebral dopamine neurotrophic factor combined with levodopa.The Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS Ⅰ-Ⅲ) scores，the change of serum homocysteine levels and adverse reaction were observed. ResultsUPDRS Ⅰ-Ⅲ score of patients in conbimation group were significantly lower than pre-treatment(P<0.05), the levels of serum homocysteine were significantly lower than pre-treatment(P<0.05). The adverse reaction rate of conbimation group was 24%, lower than that of single drug group (P<0.05). ConclusionCerebral dopamine neurotrophic factor combined with levodopa in treatment of patients has better efficacy and higher safety.

Parkinson’s disease;cerebral dopamine neurotrophic factor; levodopa;UPDRS; serum homocysteine

浙江省自然科學(xué)基金(LQ14H090004)

余澤，通信作者，男，本科，醫(yī)師，研究方向：神經(jīng)康復(fù)，E-mail：drwangshiqiang@163.com。

R742.5

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.55