劉志聰，周凌燕

(湖州市中心醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 湖州 313000)

艾迪注射液輔助治療對晚期肺癌患者血清MMP-9、TIMP-1、CRP及VEGF水平的影響

劉志聰Δ，周凌燕

(湖州市中心醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 湖州 313000)

目的 探討艾迪注射液輔助治療對晚期肺癌患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、組織金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibifor of metalloproteinase-1，TIMP-1)、C反應蛋白(C-reactionprotein，CRP)及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平的影響。方法 收治晚期非小細胞肺癌患者52例，隨機分為對照組和實驗組，每組26例。對照組給予多西他賽和順鉑治療;室驗組在對照組基礎(chǔ)上加用艾迪注射液。治療結(jié)束后，比較2組患者的血清MMP-9、TIMP-1、VEGF、CRP及SIL-2R水平、免疫功能及生存質(zhì)量評分。結(jié)果 與對照組比較，治療后實驗組患者血清MMP-9、TIMP-1、VEGF、CRP、SIL-2R水平均較低(P<0.05)；實驗組患者外周血CD4+T細胞、CD4+/ CD8+水平較高，CD8+T細胞水平較低(P<0.05)，Karnofsky評分較高(P<0.05)。結(jié)論 艾迪注射液輔助治療能夠顯著降低晚期肺癌患者血清MMP-9、TIMP-1、VEGF、CRP及SIL-2R水平，改善免疫功能，提高患者的生存質(zhì)量。

艾迪注射液；晚期肺癌；MMP-9；TIMP-1；CRP；VEGF

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率均居于惡性腫瘤的前列。資料顯示，2008年全球約有161萬例新發(fā)肺癌患者，占所有惡性腫瘤的13%，138萬死亡病例，占所有惡性腫瘤的18%，我國肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，年平均增長1.63%，其中男性為1.30%，女性為2.34%[1]。其中，非小細胞肺癌占大多數(shù)，發(fā)病率約占肺癌發(fā)病總數(shù)的80%[2]。本病早期的臨床表現(xiàn)較輕微，很容易被忽視，一旦發(fā)現(xiàn)，70%～80%已處于疾病晚期，失去了手術(shù)治療的時機。對于晚期肺癌，一般采用化療、放療、免疫治療、分子靶向療法等綜合療法[3]，但是，這些藥物的副作用較大，對正常組織的損傷較嚴重，治療效果不很理想。中醫(yī)藥在我國的應用歷史悠久，中藥聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌能夠顯著提高患者的生活質(zhì)量，改善患者的免疫功能及生存率[4]。艾迪注射液是臨床廣泛應用的一種抗腫瘤中藥, 是黃芪、人參、刺五加和斑蝥等藥物的提取物,主要含人參皂苷、黃芪皂苷、刺五加多糖和去甲斑蝥素等[5]。本研究通過對患者血清MMP-9、TIMP-1、CRP、VEGF水平、免疫功能及生存質(zhì)量評分等情況進行分析，探討艾迪注射液輔助治療晚期肺癌的療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集湖州市中心醫(yī)院2014年4月～2015年4月確診為晚期非小細胞肺癌的患者52例，男性28例，女性24例。其中鱗癌22例，腺癌20例，大細胞癌10例。根據(jù)隨機數(shù)字表分為實驗組和對照組，每組各26例，對照組男性15例，女性11例，平均年齡(49.98±9.38)歲，其中鱗癌11例，腺癌9例，大細胞癌6例；實驗組男性13例，女性13例，年齡平均(50.35±9.10)歲，其中鱗癌11例，腺癌11例，大細胞癌4例。2組患者的年齡分布、性別組成、病理類型比較差異無統(tǒng)計學意義。納入標準：非小細胞肺癌的診斷符合2011年國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科學會/歐洲呼吸學會國際多學科肺腺癌分類(2011年版)關(guān)于非小細胞肺癌的診斷標準[6]；經(jīng)影像學、免疫生化、病理學檢查確診；Karnofsky 評分≥60分；預計生存期在3個月以上。排除標準：①合并肺部感染、大咯血、惡液質(zhì)等嚴重并發(fā)癥；②合并免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾??；③合并其他惡性腫瘤；④合并嚴重的心、腦血管疾病，肝、腎功能不全；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥對研究中所涉及藥物過敏；⑦病歷資料不全。

1.2 方法

1.2.1 治療方法:所有患者治療前均給予保肝、保護胃黏膜、止吐、營養(yǎng)支持等常規(guī)對癥治療。在此基礎(chǔ)上，對照組患者給予多西他賽注射液(Aventis Pharma S.A.，H20090494)75 mg/m2，溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，每周期第1天靜點；給予注射用順鉑(云南個舊生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H53021677)20 mg/m2，溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，每周期第1至第5天靜點。在對照組治療基礎(chǔ)上，實驗組患者給予艾迪注射液(貴州益佰制藥股份有限公司，國藥準字Z52020236)20 mL，溶于0.9%氯化鈉溶液250 mL，1次/天靜滴。21d為1個療程，2組患者均治療1個療程。

1.2.2 血液指標采集：治療前后，采集所有研究對象的空腹12 h后靜脈血5 mL，采用超速離心機(貝克曼庫爾特OptimaTMXPN)分離血清，采用RT-6000全自動酶標儀(Rayto雷杜)，嚴格按照試劑盒(上海諾泰中國生物公司)說明書進行操作，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、可溶性白介素2受體(SIL-2R)水平；采用透射免疫比濁法測定血清中C反應蛋白(CRP)水平。

1.2.3 免疫功能評價：治療前后，抽取所有患者的外周血3 mL，采用貝克曼CytoFLEX流式細胞儀檢測各組患者外周血中CD4+T細胞、CD8+T細胞及CD4+/CD8+水平。

1.2.4 生存質(zhì)量評價：治療前后采用Karnofsky功能狀態(tài)評分標準對所有患者的生存質(zhì)量進行評價。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血清MMP-9、TIMP-1及VEGF水平比較 治療后2組患者的血清MMP-9、TIMP-1及VEGF水平與治療前比較均明顯降低(P<0.05)；與對照組比較，實驗組患者的血清MMP-9、TIMP-1及VEGF水平明顯降低 (P<0.05)。見表1。

表1 血清MMP-9、TIMP-1及VEGF水平比較Tab.1 Comparison of serum levels of MMP-9、TIMP-1 and VEGF in two groups pre- and post- treatment(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組患者血清CRP、SIL-2R水平比較 治療后2組患者的血清CRP、SIL-2R水平與治療前比較均明顯降低(P<0.05)；與對照組治療后比較，實驗組患者的血清CRP、SIL-2R水平明顯降低 (P<0.05)。見表2。

表2 血清CRP、SIL-2R水平比較Tab.2 Comparison of serum levels of CRP,SIL-2R between two groups pre- and post- treatment(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者外周血CD4+T細胞、CD8+T細胞及CD4+/CD8+水平比較 治療后2組患者的免疫功能與治療前比較均明顯改善(P<0.05)；與對照組治療后比較，實驗組患者的外周血CD4+T細胞、CD4+/CD8+水平明顯升高，CD8+T細胞水平明顯降低 (P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組患者外周血CD4+T細胞、CD8+T細胞及CD4+/CD8+水平比較Tab.3 Comparison of peripheral blood levels of CD4+T cells、CD8+T cells and CD4+/CD8+ in two groups pre-an dpost-treatment(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 治療前后2組患者Karnofsky評分比較 治療后2組患者的Karnofsky評分與治療前比較均明顯升高(P<0.05)；與對照組治療后比較，實驗組患者的Karnofsky評分明顯升高 (P<0.05)。見表4。

表4 治療前后2組患者Karnofsky評分比較Tab.4 Comparison of Karnofsky score between two groups pre -and post-treatment(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

肺癌的發(fā)生與吸煙、被動吸煙、居住地污染、社會精神因素、飲食、肺癌家族史等危險因素有關(guān)，其中吸煙為最主要的因素，有報道稱，90%的肺癌發(fā)病與吸煙有關(guān)[7]。肺癌早期臨床表現(xiàn)不典型，發(fā)現(xiàn)時多已經(jīng)發(fā)展到晚期，化療、放療、靶向治療、免疫治療等綜合治療成為主要的治療手段，臨床上多采用輔助治療手段來減輕肺癌化療的不良反應,提高患者生活質(zhì)量,延長生存期[7]，中醫(yī)藥在此方面具有良好的效果。肺癌屬中醫(yī)“咳嗽”“肺積”“息賁”“胸痛”等范疇[9]，艾迪注射液由斑蝥、人參、黃芪、刺五加提取而成，人參性平，味甘、微酸，有補中益氣，健脾益肺之功；黃芪性甘溫，有補氣升陽、益衛(wèi)固表之效；2者相輔相成，共奏益氣扶正之效[10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實驗組患者血清MMP-9、TIMP-1及VEGF水平與對照組比較明顯降低(P<0.05)，證實了艾迪注射液輔助治療能夠抑制晚期肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的一員，屬于蛋白水解酶[11]，其活性高低與鋅離子及鈣離子關(guān)系密切，能夠通過降解細胞外基質(zhì)，促進新生血管生成，調(diào)節(jié)細胞之間、細胞與基質(zhì)之間的粘附作用，促進腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移。TIMP-1為MMPs的抑制劑，也與惡性腫瘤的發(fā)展關(guān)系密切，除了能夠抑制MMP-9等的活性外，還能促進腫瘤細胞的有絲分裂、促進血管新生，防止腫瘤細胞凋亡，從而推動腫瘤進展。研究報道[12]，肺癌患者血清中MMP-9、TIMP-1的含量明顯高于健康對照組，且Ⅲ、Ⅳ期患者血清TIMP-1、MMP-9含量明顯高于Ⅰ、Ⅱ期，提示血清TIMP-1、MMP-9水平與肺癌患者的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。VEGF是血管內(nèi)皮生成因子，具有促進內(nèi)皮細胞增殖與遷移，增加血管通透性，促進微血管形成的作用，在新生血管形成過程中起重要作用。有研究證明[13]，VEGF在肺癌中的過度表達與肺癌惡性程度、晚期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等有關(guān)。

CRP是由肝臟分泌的急性時相反應蛋白，對于炎癥反應有著較高的敏感性，在正常情況下，CRP合成量較少，血清CRP水平較低，當受到炎癥反應、創(chuàng)傷、腫瘤等刺激時，血清CRP水平明顯升高。有研究稱[14]，血清CRP水平隨著肺癌的病情進展而升高，提示血清CRP水平可以作為評估肺癌預后及藥物治療效果的指標。SIL-2R是存在于淋巴細胞表面的復合性黏蛋白，能夠與白細胞介素-2結(jié)合，抑制活化的T細胞，起到免疫抑制作用，亦與肺癌的增殖活性有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，實驗組患者的血清SIL-2R、CRP水平與對照組比較明顯降低(P<0.05)，表明艾迪注射液輔助治療能夠抑制肺癌增殖活性，改善晚期肺癌患者的預后。

惡性腫瘤的發(fā)生與機體免疫功能下降密切相關(guān)，T淋巴細胞水平是免疫功能最直接的體現(xiàn)，CD4+T細胞和CD8+T細胞都是T淋巴細胞的亞型。CD4+T細胞屬于輔助性T細胞，能夠調(diào)節(jié)免疫應答，促進抗體的產(chǎn)生；CD8+T細胞則屬于抑制性T細胞，具有細胞毒性作用，能夠維持T淋巴細胞的平衡。有研究顯示[15]，腫瘤發(fā)生多與T淋巴細胞亞群狀態(tài)，尤其與CD4+/CD8+比值有關(guān)。與對照組比較，實驗組患者的外周血CD4+T細胞、CD4+/ CD8+水平明顯升高，CD8+T細胞水平明顯降低，表明艾迪注射液輔助治療能夠提高晚期肺癌患者的免疫功能，增強機體抗腫瘤能力。Karnofsky評分是評估患者生活質(zhì)量的評估方法，分數(shù)越高，提示患者的生活質(zhì)量越高。本研究結(jié)果顯示，實驗組患者的Karnofsky評分與對照組比較明顯升高，表明艾迪注射液輔助治療能夠明顯提高晚期肺癌患者的生活質(zhì)量，這與艾迪注射液抑制TIMP-1、MMP-9、VEGF表達以降低腫瘤侵襲力和轉(zhuǎn)移，減少CRP合成分泌以改善患者預后，提高免疫功能以增強抗腫瘤能力的作用密切相關(guān)。

綜上所述，艾迪注射液輔助治療能夠顯著降低晚期肺癌患者血清MMP-9、TIMP-1、CRP及VEGF水平，改善免疫功能，提高患者的生存質(zhì)量。

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(編校：王冬梅)

Effect of adjuvant treatment of Aidi injection on serum levels of MMP-9,TIMP-1,CRP and VEGF in patients with advanced lung cancer

LIU Zhi-congΔ, ZHOU Ling-yan

(Deptment of Respiratory Medicine, HuZhou Central Hospital, Huzhou 313000, China)

ObjectiveTo analysis the effect of adjuvant treatment of Aidi injection on serum levels of MMP-9,TIMP-1,CRP and VEGF in patients with advanced lung cancer.Methods52 patients with advanced non small cell lung cancer were collected. All patients were randomly divided into experimental group and control group,26 cases in each group. Control group were given Docetaxel injection and cisplatin,while experiment group were added Aidi injection on the basis of control group.After the treatment, the serum levels of MMP-9,TIMP-1,VEGF,CRP and SIL-2R immunologic function and quality of life score were compared.ResultsAfter treatment, compared with control group, the serum levels of MMP-9,TIMP-1 and VEGF were lower in experimental group(P<0.05); the serum levels of CRP,SIL-2R were lower in experimental group(P<0.05); the peripheral blood CD4+T cells and CD8+/CD4+levels were higher, CD8+T cells level was lower in experimental group(P<0.05), The Karnofsky score of the experimental group was higher(P<0.05).ConclusionThe adjuvant treatment of Aidiinjection can significantly reduce the serum MMP-9,TIMP-1,VEGF,CRP and SIL-2R levels in patients with advanced lung cancer, improve immune function and improve the quality of life of patients.

Aidi injection; advanced lung cancer; MMP-9;TIMP-1; CRP; VEGF

劉志聰，通信作者，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：慢性氣道疾病及肺癌診治，E-mail：liuzhicongcong@163.com。

R734.2

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.51