張曉，屠榮良，韓曉

(浙江蕭山醫(yī)院 新生兒科，浙江 杭州 311200)

不同劑量低濃度制霉菌素治療中度鵝口瘡患兒的療效比較

張曉Δ，屠榮良，韓曉

(浙江蕭山醫(yī)院 新生兒科，浙江 杭州 311200)

目的 探討不同劑量低濃度制霉菌素治療中度鵝口瘡患兒的臨床效果。方法 選擇2013年2月～2016年2月浙江蕭山醫(yī)院接診的90例中度鵝口瘡患兒，通過(guò)隨機(jī)數(shù)表法分為大劑量組(n=45)和小劑量組(n=45)，大劑量組給予20萬(wàn)U/mL的制霉菌素溶液，小劑量組給予10萬(wàn)U/mL制霉菌素溶液。比較2組患兒治療效果、不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)情況。結(jié)果 治療后3、7 d，2組患兒唾液sIgA水平增加(P<0.05)，治療后15、30 d唾液sIgA水平有所降低(P<0.05)，大劑量組治療3、7、15、30 d時(shí)唾液sIgA水平均比小劑量組高(P<0.05)；大劑量組臨床癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間、臨床癥狀消失時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢查弱陽(yáng)性時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢查陰性時(shí)間均低于小劑量組(P<0.05)；大劑量組治療總有效率95.56%顯著高于小劑量組75.56%(P<0.05)。治療過(guò)程中，2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪3個(gè)月內(nèi)，大劑量組復(fù)發(fā)率2.22%明顯低于小劑量組15.56%(P<0.05)。結(jié)論 與常規(guī)小劑量相比，大劑量低濃度制霉菌素治療中度鵝口瘡患兒效果更加顯著，且不良反應(yīng)較少，復(fù)發(fā)率低。

鵝口瘡；小兒；制霉菌素；口腔；分泌型免疫球蛋白A

鵝口瘡是通過(guò)白色念珠菌所致的口腔黏膜出現(xiàn)急性加膜性損害，又稱(chēng)作雪口病或急性假膜型念珠菌性口炎，在新生兒和腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期使用激素或廣譜抗生素的兒童中較為常見(jiàn)[1-2]。由于灰白色的假膜在患兒口腔黏膜上附著引起不適，致使患兒出現(xiàn)不明原因的哭鬧，吞咽困難，食欲不振，若病情嚴(yán)重，還會(huì)造成消化道、下呼吸道真菌感染，甚至真菌性敗血癥等[3-4]。目前臨床主要治療方式是常規(guī)清潔口腔后，將制霉菌素磨碎成粉狀，置于1.4%的碳酸氫鈉溶液中制作成混懸液后，于口腔黏膜處涂抹，為嬰幼兒的安全考慮，多采取小劑量，但小劑量的制霉菌素在治療時(shí)起效較慢，使用時(shí)間長(zhǎng)，效果不盡人意[5]。因此，本次研究在鵝口瘡患兒中分別使用大劑量和小劑量的低濃度制霉菌素，對(duì)比治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年2月～2016年2月浙江蕭山醫(yī)院接受治療的90例中度鵝口瘡患兒，通過(guò)隨機(jī)數(shù)表法分為大劑量組和小劑量組，各45例。大劑量組男24例，女21例，年齡3個(gè)月～3歲，平均(1.57±0.29)歲，病程1～4 d，平均(2.13±0.32)d；小劑量組男25例，女20例，年齡2個(gè)月～4歲，平均(1.60±0.25)歲，病程1～5d，平均(2.15±0.30)d。2組患兒性別、年齡、病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)患兒監(jiān)護(hù)人同意，獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為首次發(fā)病，在舌面或頰黏膜存在白色凝乳狀斑，使用棉棒不易擦掉，若強(qiáng)行擦拭，可見(jiàn)不出血紅色創(chuàng)面；③取白屑涂片進(jìn)行革蘭染色，在顯微鏡下可見(jiàn)假菌絲、念珠菌芽生孢子。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①已引起念珠菌性食道炎、念珠菌病或者繼發(fā)其余細(xì)菌感染；②近期服用過(guò)抗真菌類(lèi)、激素類(lèi)藥物者；③伴有心、肝、腎等嚴(yán)重疾病者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患兒均進(jìn)行常規(guī)治療，每天使用0.9%氯化鈉溶液清潔口腔，3～4次/天。大劑量組使用20萬(wàn)U/mL的制霉菌素溶液(南京森貝伽生物科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：130118，規(guī)格100 mL)在1.4%的碳酸氫鈉液2 mL中調(diào)配成混懸液后，涂抹于口腔處，2～3次/天。小劑量組制霉菌素溶液用量為10萬(wàn)U/mL的，4～6次/天。叮囑家長(zhǎng)監(jiān)督患兒涂藥后30 min內(nèi)不可進(jìn)食。

1.2.2 觀察指標(biāo)：①唾液sIgA：分別于治療前和治療后3、7、15、30 d，上午8:00～9:00提取唾液標(biāo)本，對(duì)牙齦和舌下黏膜輕輕刺激后，收集1.5～2 mL的混合性唾液，使用ELISA法測(cè)定分泌型免疫球蛋白(sIgA)，人分泌性免疫球蛋白A酶聯(lián)免疫分析試劑盒購(gòu)于武漢華美生物工程有限公司；②記錄臨床癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間、臨床癥狀消失時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢查弱陽(yáng)性時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢查陰性時(shí)間；③記錄治療過(guò)程中不良反應(yīng)；④對(duì)所有患兒進(jìn)行3個(gè)月隨訪，記錄復(fù)發(fā)率。

1.2.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]：治療7 d后，評(píng)價(jià)臨床療效。治愈為臨床癥狀消失，口腔黏膜顏色正常，不存在充血癥狀，乳凝樣物質(zhì)完全脫落；有效為臨床癥狀有所緩解，乳凝樣物質(zhì)部分脫落；無(wú)效為乳凝樣物質(zhì)、臨床癥狀無(wú)變化，甚至發(fā)生加重。總有效率=(治愈+有效)/本組總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒治療前后口腔唾液sIgA水平比較 治療前，2組患兒唾液sIgA水平無(wú)顯著差異。治療后3、7 d，2組患兒唾液sIgA水平開(kāi)始增加(P<0.05)，治療后15、30 d唾液sIgA水平有所降低(P<0.05)；大劑量組治療3、7、15、30 d時(shí)唾液sIgA水平均比小劑量組高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患兒治療前后口腔唾液sIgA水平比較Tab.1 Comparison of oral salivary sIgA levels between two groups before and after treatment (±s,μg/mL)

*P<0.05，與同組治療前比較，comparedwiththesamegrouppre-treatment；#P<0.05，與小劑量組比較，comparedwithlow-dosegroup

2.2 2組患兒臨床指標(biāo)比較 大劑量組臨床癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間、臨床癥狀消失時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢查弱陽(yáng)性時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢查陰性時(shí)間均低于小劑量組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患兒臨床指標(biāo)情況比較天)Tab.2 Comparison of clinical indicators levels between two groups(±s,days)

#P<0.05，與小劑量組比較，comparedwithlow-dosegroup

2.3 2組患兒臨床療效比較 治療后，大劑量組治療總有效率95.56%顯著高于小劑量組75.56%(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患兒臨床療效比較[n(%)]Tab.3 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

#P<0.05，與小劑量組比較，compared with low-dose group

2.4 2組患兒不良反應(yīng)比較 治療過(guò)程中，小劑量組不良反應(yīng)率為6.67%(3/45)，其中消化道癥狀2例，皮疹1例；大劑量組不良反應(yīng)率為11.11%(5/45)，其中消化道癥狀3例，皮疹2例，2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 2組患兒復(fù)發(fā)率比較 小劑量組在3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)7例復(fù)發(fā)，大劑量組出現(xiàn)1例復(fù)發(fā)，大劑量組復(fù)發(fā)率2.22%明顯低于小劑量組15.56%(P<0.05)。

3 討論

白色念珠菌主要廣泛存在于自然界和人體消化道、口腔、上呼吸道、陰道、皮膚等地方，作為條件致病菌，機(jī)體對(duì)其不存在特異性免疫能力，且嬰幼兒細(xì)胞免疫功能尚未發(fā)育成熟，口腔pH較低，利于真菌生長(zhǎng)，可通過(guò)外源性、內(nèi)源性致使患兒感染[8-9]。嬰幼兒抵抗力較低時(shí)，可引發(fā)內(nèi)源性感染而致病；外源性感染主要由直接接觸所產(chǎn)生，例如產(chǎn)婦存在陰道念珠菌病，在分娩過(guò)程中經(jīng)過(guò)接觸而感染致病，或哺乳時(shí)奶頭不干凈，喂養(yǎng)者手指污染等致病[10]。白色念珠菌在侵入口腔黏膜組織后，致使單核細(xì)胞增生，肉芽發(fā)生腫性炎改變，侵犯血管時(shí)會(huì)引發(fā)慢性或急性壞死性血管炎，損傷血管彈力纖維，從而易發(fā)生破裂出血[11-12]。臨床癥狀多表現(xiàn)為舌、頰黏膜、軟腭等部位附著一層白色乳酪狀，并呈點(diǎn)狀或融合成片的白色斑膜，難以拭去，若強(qiáng)行擦拭后，局部黏膜會(huì)出現(xiàn)粗糙、潮紅，甚至出血，若病情嚴(yán)重，白色斑膜則會(huì)覆蓋整個(gè)口腔，甚至可蔓延到咽喉、氣管、食管、肺部等部位，患兒多伴有低熱、難以進(jìn)食、吞咽困難等癥狀。

以往臨床中多使用氯化鈉溶液清潔口腔，再使用1.4%的碳酸氫鈉液實(shí)施口腔護(hù)理，碳酸氫鈉作為堿性液體，可在口腔內(nèi)形成一種堿性環(huán)境，抑制白色念珠菌的生長(zhǎng)，但該方式無(wú)法徹底消滅白色念珠菌，且伴隨著患兒日常的吞咽、吸吮動(dòng)作，難以維持口腔中堿性環(huán)境，殘留的白色念珠菌仍可在口腔中繼續(xù)繁衍生息，致使疾病反復(fù)發(fā)作，經(jīng)久不愈[13]。制霉菌素是多烯類(lèi)抗真菌藥物，具有廣譜抗真菌效果，在念珠菌屬中，可產(chǎn)生較高的抗菌活性，其主要是通過(guò)與真菌細(xì)胞膜上的固醇相互結(jié)合，改變細(xì)胞膜通透性，使真菌內(nèi)的某些生理物質(zhì)(例如氨基酸、核苷酸等)漏失，而達(dá)到抗真菌的效果[14-15]。本研究結(jié)果顯示，大劑量組患兒臨床癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間、臨床癥狀消失時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢查弱陽(yáng)性時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢查陰性時(shí)間均比小劑量組患兒短，且治療7 d后，大劑量組臨床療效總有效率高達(dá)95.56%，顯著高于小劑量組75.56%，提示大劑量的制霉菌素治療效果更加明顯，起效更快。與蔣永梅等[16]的研究結(jié)果基本一致。

人體唾液中存在某些抗感染物質(zhì)，包括非免疫球蛋白及免疫球蛋白兩大類(lèi)，其中免疫球蛋白中的IgM、IgG在唾液中的含量偏低，而分泌型IgA(sIgA)的含量偏高，sIgA作為共同黏膜免疫系統(tǒng)的產(chǎn)物，主要是由黏膜下層的漿細(xì)胞所生產(chǎn)，可通過(guò)溶解細(xì)菌、阻止黏附、中和毒素和病毒等作用，使其發(fā)揮抗感染的免疫屏障作用[17-18]。因此，檢測(cè)口腔唾液sIgA的含量，在觀察鵝口瘡患兒局部抗感染免疫效果上具有積極意義。本次研究結(jié)果顯示，2種劑量的患兒在治療后3、7 d時(shí)，sIgA水平均得到逐步上升，在治療后15、30 d逐步降低，可能是由于此時(shí)患兒已經(jīng)停藥，致使sIgA水平有所降低，但大劑量組患兒在治療后3、7、15、30 d時(shí)sIgA水平均比小劑量組高?？赡苁怯捎诖髣┝康闹泼咕剡_(dá)到更有效的抗真菌效果后，促進(jìn)口腔正常菌群的建立，阻礙致病菌的繁殖，不僅可起到生物屏障作用，還在一定程度上增加免疫能力，增加sIgA水平的表達(dá)，避免疾病反復(fù)發(fā)作。在3個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，大劑量組患兒僅出現(xiàn)1例復(fù)發(fā)。此外，在嬰幼兒口腔進(jìn)行藥物涂抹后，多數(shù)患兒會(huì)將其咽下，引起腹瀉、惡心、嘔吐等不良胃腸道反應(yīng)，但在此次研究中顯示，2種劑量的患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)的總發(fā)生率分別為11.11%和6.67%，雖然大劑量組患兒總發(fā)生率偏高，但2組比較并無(wú)顯著差異，顯示大劑量的制霉菌素并不會(huì)增加治療過(guò)程中的不良反應(yīng)，安全性較高。并且該藥物在胃腸道、黏膜處均不吸收，因此也不會(huì)對(duì)肝、腎功能，造血系統(tǒng)等造成影響。

綜上所述，較常規(guī)小劑量，大劑量低濃度制霉菌素治療中度鵝口瘡患兒效果更加顯著，不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低。

[1] Lyu X,Zhao C,Yan ZM,et al.Accuracy of three methods for the rapid diagnosis of oral candidiasis[J].Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi,2016,51(10):610-615.

[2] 錢(qián)雅琴.氟康唑與制霉菌素聯(lián)合碳酸氫鈉治療小兒鵝口瘡的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11(33)：101-102.

[3] Janczarek M,Bachanek T,Mazur E,et al.The role of probiotics in prevention of oral diseases[J].Postepy Hig Med Dosw (Online),2016,70(0):850-857.

[4] Millsop JW, Fazel N.Oral candidiasis[J].Clin Dermatol,2016,34(4):487-494.

[5] Zhang LW,Fu JY,Hua H,et al.Efficacy and safety of miconazole for oral candidiasis:a systematic review and meta-analysis[J].Oral Dis,2016,22(3):185-195.

[6] 胡亞美，江載芳.諸福棠實(shí)用兒科學(xué)，7版.[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：2411-2412.

[7] 王兢兢.氟康唑與制霉菌素聯(lián)合碳酸氫鈉治療小兒鵝口瘡34例[J].中國(guó)藥業(yè)，2014，23(23)：125-126.

[8] Tejani S,Sultan A,Stojanov I,et al.Candidal carriage predicts candidiasis during topical immunosuppressive therapy:a preliminary retrospective cohort study[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol,2016,122(4):448-454.

[9] 石晶晶.小兒鵝口瘡50例回顧性分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2016，14(7)：118-119.

[10] Zisova LG,Chokoeva AA,Amaliev GI,et al.Vulvovaginal candidiasis in pregnant women and its importance for candida colonization of newborns[J].Folia Med (Plovdiv),2016,58(2):108-114.

[11] Armstrong AW,Bukhalo M,Blauvelt A.A clinician’s guide to the diagnosis and treatment of candidiasis in patients with psoriasis[J].Am J Clin Dermatol,2016,17(4):329-336.

[12] 宋紅艷，王瑜，何榮榮.中藥外用治療嬰幼兒鵝口瘡的療效觀察[J].實(shí)用口腔醫(yī)學(xué)雜志，2015，31(1)：125-126.

[13] 李合云，郭正紅，丁連鶴，等.碳酸氫鈉聯(lián)合制霉菌素治療小兒鵝口瘡121例療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12(2)：24-26.

[14] 紀(jì)曉霞，韓正貴，李華，等.制霉菌素與氟康唑治療口腔真菌感染的效果分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26(5)：1061-1063.

[15] 李玲，李艷平，季清皎，等.制霉菌素聯(lián)合碳酸氫鈉預(yù)防腫瘤患者放療后口腔感染的分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26(13)：3058-3059，3074.

[16] 蔣永梅，李美麗.不同濃度制霉菌素護(hù)理鵝口瘡的效果比較[J].護(hù)士進(jìn)修雜志，2008，23(7)：663.

[17] 陳青青，蒙美祿.益生菌治療嬰幼兒鵝口瘡及對(duì)口腔sIgA水平影響[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2013，25(4)：422-424.

[18] 王志明，孟雅娟，賀丞，等.黏膜疫苗的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2014，49(1)：1-6.

(編校：苗加會(huì))

Clinical effect of different doses of low concentrations nystatin on moderate thrush in children

ZHANG XiaoΔ, TU Rong-liang, HAN Xiao

(Department of Neonatology, Zhejiang Xiaoshan Hospital, Hangzhou 311200, China)

ObjectiveTo study the clinical effect of different doses of low concentrations nystatin on moderate thrush in children.Methods90 cases of moderate thrush in children from February 2013 to February 2016 in zhejiang xiaoshan hospital were selected, and were divided into the high-dose group (n=45) and the low-dose group (n=45) according to random number table,the high-dose group was treated with 200 thousands U/mL nystatin solution,the low-dose group was treated with 100 thousands U/mL nystatin solution.The treatment effect,adverse reactions and relapse,of two groups were compared.ResultsOn the 3rd and 7th day after treatment,the levels of salivary sIgA in two groups were increased (P<0.05),the level of sIgA in saliva decreased at 15 and 30 days after treatment (P<0.05),the levels of sIgA in saliva at 3,7,15,and 30 days after treatment were significantly higher in the high-dose group than in the low-dose group;The time of improvement of clinical symptoms,the disappearance time of clinical symptoms,the weak positive time of laboratory examination and the negative time of laboratory examination in high dose group were all lower than in low-dose group (P<0.05);the total effective rate in high dose group was 95.56% which was significantly higher than low dose group 75.56% (P<0.05).In the process of the treatment,there was no significant difference between the two groups in the incidence of adverse reactions. Follow-up of three months,the recurrence rate of high-dose group was 2.22%,which was significantly lower than that of low-dose group 15.56% (P<0.05).ConclusionCompared with the conventional low-dose,high-dose low concentrations nystatin treatment of moderate thrush in children with more significant effect,the adverse reactions and recurrence rate are low.

thrush; children; nystatin; oral cavity; secretory immune globulin A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.021

張曉，通信作者，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：兒科，E-mail：zhaoxiaoovc@163.com。

R781.5

A