劉華梅

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延長(zhǎng)重組人α-2b干擾素抗乙肝病毒治療療程的臨床分析

劉華梅①

【摘要】目的：通過(guò)延長(zhǎng)重組人α-2b干擾素療程提高慢性乙肝患者的應(yīng)答率。方法：選取本院2009年12月-2013年12月收治的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型病毒性肝炎患者100例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將所選患者分為兩組，觀察組45例，對(duì)照組55例。觀察組給予重組人α-2b干擾素600萬(wàn)單位，皮下注射，隔日1次，療程為18個(gè)月；而對(duì)照組療程為12個(gè)月。對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，治療6個(gè)月、治療12個(gè)月、治療結(jié)束時(shí)、停藥隨訪6個(gè)月、停藥隨訪12個(gè)月、停藥隨訪18個(gè)月時(shí)，觀察兩組患者的肝功能復(fù)常、HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換、HBVDNA轉(zhuǎn)陰等情況。結(jié)果：治療結(jié)束時(shí)，觀察組肝功能復(fù)常率優(yōu)于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。隨訪6、12、18個(gè)月，觀察組的肝功能復(fù)常率、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率均優(yōu)于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；隨訪12、18個(gè)月，觀察組HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率均高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：延長(zhǎng)重組人α-2b干擾素治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型病毒性肝炎療程能提高患者的應(yīng)答率，減少?gòu)?fù)發(fā)率，使患者達(dá)到更長(zhǎng)期的穩(wěn)定，延緩病情的進(jìn)展，減少肝硬化和肝癌的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】重組人α-2b干擾素； HBeAg陽(yáng)性慢性乙型病毒性肝炎； 應(yīng)答率

①福建省龍巖市第二醫(yī)院 福建 龍巖 364000

First-author’s address：The Second Hospital of Longyan City，Longyan 364000，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.10.006

慢性乙型病毒性肝炎是由嗜肝DNA病毒乙型肝炎病毒感染引起的。自1965年Blumberg發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原以來(lái)，對(duì)本病的研究有了劃時(shí)代的發(fā)展。全世界約20億人感染過(guò)HBV，慢性HBV感染者達(dá)3.5億，其中20%~40%最終死于肝衰竭、肝硬化或肝癌，年病死人數(shù)約100萬(wàn)，危害極大。我國(guó)是乙型肝炎的高度流行區(qū)，2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)1~59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg攜帶率僅為0.96%，我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)人，每年死于乙型肝炎或乙型肝炎相關(guān)并發(fā)癥的患者數(shù)以十萬(wàn)計(jì)[1]。為了減少乙肝的發(fā)生及延緩慢性乙肝患者發(fā)展至肝硬化、肝癌，全世界醫(yī)務(wù)人員作出了巨大努力。目前沒(méi)有根治乙肝的手段，我國(guó)和歐洲肝病年會(huì)《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》均已明確指出，慢性乙型病毒性肝炎治療的總體目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除病毒，減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)、壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。因干擾素具有抗病毒及調(diào)節(jié)宿主免疫功能的雙重機(jī)制而作為首選抗病毒藥物，有資料表明其還可減少肝癌的發(fā)生。我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病學(xué)分會(huì)于2005年聯(lián)合制定的慢性乙型肝炎防治指南均推薦干擾素療程為12個(gè)月[2]。但通過(guò)對(duì)12個(gè)月治療有效停藥后患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)率仍較高，本試驗(yàn)旨在研究延長(zhǎng)干擾素療程是否可提高應(yīng)答率、減少?gòu)?fù)發(fā)率、使患者達(dá)到更長(zhǎng)期的穩(wěn)定、延緩病情的進(jìn)展、減少肝硬化及肝癌的發(fā)生，現(xiàn)具體報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2009年12月-2013年12月收治的慢性乙型病毒性肝炎患者100例作為研究對(duì)象，所選患者均符合HBeAg陽(yáng)性慢性乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；有抗病毒指征，無(wú)干擾素使用禁忌證；排除甲、戊、丁、丙型病毒性肝炎，排除自身免疫性肝炎、合并其他疾病、妊娠期婦女等。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所選患者分為兩組，觀察組45例，對(duì)照組55例。觀察組中女23例，男22例，平均年齡（35.5±15.5）歲；對(duì)照組中女27例，男28例，平均年齡（32.5±14.5）歲，兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 觀察組給予重組人IFNα-2b，劑量為600萬(wàn)單位（600萬(wàn)單位/支），皮下注射，隔日注射1次，療程為18個(gè)月；對(duì)照組的劑量、用法同觀察組，但療程為12個(gè)月。治療期間因部分患者出現(xiàn)甲亢、重度抑郁癥停用，觀察組3例，對(duì)照組5例。其余輕微不良反應(yīng)給予對(duì)癥處理后改善。注射干擾素6個(gè)月后乙肝病毒載量下降<2log，給予停用，觀察組5例，對(duì)照組8例，最后統(tǒng)計(jì)完成本次試驗(yàn)患者，觀察組37例，對(duì)照組42例。

1.3觀察指標(biāo) 對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，治療6個(gè)月、治療12月、治療結(jié)束（治療18個(gè)月）、停藥隨訪6個(gè)月、停藥隨訪12個(gè)月、停藥隨訪18個(gè)月觀察兩組患者的肝功能復(fù)常（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素均在正常范圍內(nèi)）、HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換、HBVDNA轉(zhuǎn)陰等情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 18.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 Χ2檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組肝功能復(fù)常、HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換及HBVDNA轉(zhuǎn)陰情況比較 治療6、12個(gè)月時(shí)，兩組肝功能復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；療程結(jié)束時(shí)，觀察組肝功能復(fù)常率高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；隨訪6、12、18個(gè)月，觀察組肝功能復(fù)常率、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率均優(yōu)于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；隨訪12、18個(gè)月，觀察組HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率均高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；隨訪6個(gè)月時(shí)，兩組HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組肝功能復(fù)常、HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換及HBVDNA轉(zhuǎn)陰情況比較 例（%）

續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

2.2HBsAg轉(zhuǎn)陰、HBsAb轉(zhuǎn)陽(yáng)情況 觀察組出現(xiàn)了4例HBsAg轉(zhuǎn)陰性（轉(zhuǎn)陰性后給予乙肝疫苗接種，20 μg/月，接種3個(gè)月），HBsAb轉(zhuǎn)陽(yáng)性2例；對(duì)照組出現(xiàn)3例HBsAg轉(zhuǎn)陰性，HBsAb轉(zhuǎn)陽(yáng)性1例。

3　討論

目前，對(duì)慢性乙型病毒性肝炎的治療策略是長(zhǎng)期最大限度地抑制病毒復(fù)制，或通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體自身免疫反應(yīng)來(lái)提高清除病毒的能力。干擾素是目前公認(rèn)的治療慢性乙型病毒性肝炎的重要藥物，具有增強(qiáng)機(jī)體自身清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒復(fù)制的能力。與核苷類似物僅能抑制乙肝病毒（HBV）DNA復(fù)制過(guò)程的藥理特點(diǎn)相比，干擾素不僅能在HBV基因的復(fù)制、表達(dá)等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮抗病毒作用，而且能夠調(diào)節(jié)宿主的免疫功能，形成雙重機(jī)制的抗病毒活性[4]。故干擾素抗病毒的效果較強(qiáng)，HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，復(fù)發(fā)率低，尤其是不易產(chǎn)生耐藥性病毒變異，療程相對(duì)固定；其還能抑制或清除體內(nèi)病毒，增強(qiáng)Th1細(xì)胞功能，改善肝組織壞死、小葉內(nèi)及匯管區(qū)炎癥，抑制肝纖維化的發(fā)展，還具有阻斷肝硬化和肝細(xì)胞癌發(fā)生的作用，從而使干擾素成為慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治療的首選藥物之一，并廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎的治療中[5-9]。多個(gè)薈萃分析也已證實(shí)了干擾素治療在減少肝病進(jìn)展至肝硬化和肝癌中的長(zhǎng)期效益[10]。故臨床中慢性乙肝患者有干擾素適應(yīng)證者，應(yīng)將干擾素作為首選。

但研究表明，IFNα-2b雖可抑制病毒的復(fù)制，但不能清除體內(nèi)的cccDNA或整合入宿主基因內(nèi)的病毒基因，當(dāng)免疫作用消除后，病毒復(fù)制又被激發(fā)，使用短療程干擾素治療慢性乙肝療效欠理想[11-13]。適當(dāng)延長(zhǎng)療程可提高應(yīng)答率，對(duì)已發(fā)生治療應(yīng)答的患者，適當(dāng)延長(zhǎng)鞏固治療有助于提高持續(xù)應(yīng)答率，減少?gòu)?fù)發(fā)的機(jī)會(huì)；對(duì)部分應(yīng)答的患者，延長(zhǎng)療程可有助于提高HBVM血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[14]。并且已有資料顯示，延長(zhǎng)治療時(shí)間可明顯提高應(yīng)答率[15]。臨床上有研究表明延長(zhǎng)療程有助于提高應(yīng)答率、減少?gòu)?fù)發(fā)機(jī)會(huì)[16]。文獻(xiàn)[17]報(bào)道HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者應(yīng)用普通型IFN-α治療4~6個(gè)月后HBVDNA轉(zhuǎn)陰率為37%，本研究中觀察組治療6個(gè)月時(shí)HBVDNA轉(zhuǎn)陰率<37%，但治療至12個(gè)月（48.6%）、18個(gè)月（59.5%）后明顯升高。本研究中采用重組人IFNα-2b抗乙肝病毒治療，觀察組的療程延長(zhǎng)至18個(gè)月，結(jié)果表明，延長(zhǎng)療程后肝功能復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率均升高，獲得更高的應(yīng)答率，雖然部分結(jié)果兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但從研究結(jié)果看，觀察組有效率高于對(duì)照組，比如HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率，延長(zhǎng)療程后隨訪中可見其有效率明顯升高，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的患者來(lái)說(shuō)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換意味著持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答及更好的臨床結(jié)果[17-18]。故可延長(zhǎng)干擾素的療程使患者獲得更高的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率以減少?gòu)?fù)發(fā)及維持更長(zhǎng)時(shí)間的病情穩(wěn)定，減少肝癌和肝硬化的發(fā)生，而部分患者因出現(xiàn)HBsAb轉(zhuǎn)陽(yáng)性、HBsAg轉(zhuǎn)陰性而出現(xiàn)了臨床治愈的效果，使得慢乙肝患者及臨床醫(yī)生看到了治療慢性乙肝的希望。本研究中延長(zhǎng)IFNα-2b抗乙肝病毒療程取得了很好的療效，希望為臨床治療慢性乙肝提供幫助。但本研究仍有局限，本研究樣本量不大，研究過(guò)程中出現(xiàn)因副作用大、有效率不高而脫落的對(duì)象；缺乏肝臟組織學(xué)的證據(jù)，沒(méi)有研究對(duì)于肝臟組織學(xué)的影響，故本研究結(jié)果僅供參考。

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通信作者：劉華梅

收稿日期：（2015-10-09） （本文編輯：王利）

Clinical Analysis of Prolonged Recombinant Interferon α-2b Treatment against Hepatitis B Virus/ LIU Hua-mei.//Medical Innovation of China，2016，13（10）：019-022

【Abstract】Objective：To improve the response rates of patients with chronic hepatitis B by prolonged treatment of recombinant interferon α-2b.Method：A total of 100 patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B in our hospital from December 2009 to December 2013 were selected as the research objects.They were randomlydivided into the observation group（45 cases） and the control group（55 cases）.The observation group was given subcutaneous injection of 6 million units recombinant interferon α-2b once every other day for 18 months，the control group was given subcutaneous injection of 6 million units recombinant interferon α-2b once every other day for 12 months.All subjects were followed up after the end of treatment.The situation of the recovery of liver function，HBeAg loss，HBeAg/HBeAb seroconversion and clearance of HBVDNA were observed and compared between the two groups 6，12 months after treatment，at the end of the treatment and follow up for 6，12，18 months. Result：At the end of the treatment，the recovery rate of liver function in the observation group was better than that in the control group，the difference was statistically significant（P<0.05），the differences in the HBeAg loss rate and HBeAg/HBeAb seroconversion rate between the two groups were not statistically significant（P>0.05）. After following up 6，12，18 months，the recovery rates of liver function and the clearance rates of HBVDNA of the observation group were better than those of the control group，the differences were statistically significant （P<0.05）.The HBeAg loss rates and HBeAg/HBeAb seroconversion rates of the observation group were higher than those of the control group after following up for 12 months and 18 months，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Prolonged treatment of recombinant interferon α-2b in patients with HBeAgpositive chronic hepatitis B can improve the response rate，decrease the recurrence rate，make patients’ condition long-term stable，postpone its progressing and reduce the occurrence of cirrhosis or hepatocellular carcinoma.

【Key words】Recombinant interferon α-2b； HBeAg positive chronic hepatitis B viral hepatitis；Response rate