邢　美

江蘇南通市通州區(qū)第八人民醫(yī)院　南通　226361

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·論著·

不同劑量阿司匹林治療腦梗死的療效及對血清C反應(yīng)蛋白的影響

邢美

江蘇南通市通州區(qū)第八人民醫(yī)院南通226361

【摘要】目的探討不同劑量阿司匹林治療腦梗死的臨床療效及對于血清C反應(yīng)蛋白(CRP)的影響。方法收集我院收治的腦梗死患者60例為腦梗死組，隨機分為A組、B組和C組各20例。分別應(yīng)用50 mg/d、100 mg/d及300 mg/d阿司匹林治療，選擇同期健康體檢者20例作對照組(D組)，比較A、B、D組的臨床療效，并與D組比較CRP水平。結(jié)果腦梗死組血清CRP水平顯著高于D組(P<0.05)，治療后A、B、C組CRP均顯著降低，且C組顯著低于A、B組(P<0.05)；治療后A、B、C組NIHSS評分均顯著降低(P<0.05)，且C組顯著低于A、B組(P<0.05)；C組總有效率為90.0%，顯著高于A組的60.0%和B組的75.0%(P<0.05)；3組不良反應(yīng)無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論阿司匹林治療腦梗死可顯著改善患者的神經(jīng)功能并降低血清CRP水平，療效顯著，且其療效存在劑量依賴性，大劑量療效顯著且安全可靠，值得推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】阿司匹林；腦梗死；C反應(yīng)蛋白

腦梗死為臨床常見的一種腦血管疾病，具有較高的發(fā)病率、致殘率以及病死率，嚴(yán)重威脅人類的生命健康。動脈粥樣硬化是誘發(fā)腦梗死的主要原因，而炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展過程中具有重要作用，推測炎癥反應(yīng)可能參與了腦梗死的病理生理進程。C反應(yīng)蛋白(CRP)是目前臨床研究較多的一種炎癥因子，主要合成于肝臟，是肝功能癥狀狀態(tài)下反映機體炎癥活動性最為精確和客觀的指標(biāo)之一[1]。目前，已有大量臨床研究證實CRP在腦梗死患者中存在明顯升高現(xiàn)象。阿司匹林是目前臨床推薦防止缺血性腦卒中的藥物，具有抗炎及抗血小板凝集等作用。本研究探討不同劑量阿司匹林治療腦梗死的臨床療效及對患者血清CRP、神經(jīng)功能恢復(fù)的影響，旨在探討阿司匹林治療腦梗死的作用機制及合理用藥劑量，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂《各類腦血管疾病診斷要點》[2]中關(guān)于腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)均經(jīng)顱腦MRI或CT檢查確診；(3)首次發(fā)病時間≤72 h；(4)無阿司匹林用藥禁忌證；(5)近期未應(yīng)用阿司匹林及其他對血小板功能有影響的藥物；(6)無意識障礙，吞咽功能正常，均能夠配合體格檢查以及治療；(7)患者或其家屬均自愿參與本次研究，均簽署《知情同意書》；(8)研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)近1個月內(nèi)具有手術(shù)、放化療等特殊治療史者；(2)合并嚴(yán)重慢性疾病、免疫性疾病、腫瘤、創(chuàng)傷或感染者；(3)存在出血傾向者；(4)存在意識障礙或大面積腦梗死者；(5)具有阿司匹林過敏史者；(6)合并無法控制的高血壓患者。

1.3一般資料收集2012-01—2014-12我院收治的腦梗死患者60例為研究對象，男39例，女21例；年齡34～75(64.34±3.45)歲；病程6～72(9.45±2.34)h。60例患者隨機分為A組、B組、C組各20例。選擇同期健康體檢者20例作對照(D組)，男13例，女7例；年齡30～75(63.36±3.21)歲。各組的年齡與性別構(gòu)成均無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.4方法腦梗死組患者均予以利尿、神經(jīng)元代謝促進劑、擴血管藥物以及常規(guī)對癥支持治療。同時予以阿司匹林腸溶膠囊口服，A組50 mg/d，B組100 mg/d，C組300 mg/d，均于晚餐后30 min頓服，連續(xù)用藥14 d為一療程。

1.5觀察指標(biāo)(1)血清CRP水平：腦梗死組分別于治療前、治療14 d及30 d晨抽取空腹靜脈血，采用散射比濁法測定患者的血清CRP水平，D組僅測定1次。(2)神經(jīng)功能：參照美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表(NIHSS)[3]評價患者的神經(jīng)功能缺損程度，得分越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。(3)不良反應(yīng)：分別于治療前后檢查血尿便常規(guī)、水電解質(zhì)以及肝腎功能變化，了解藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6評價標(biāo)準(zhǔn)病殘程度根據(jù)患者的日常生活功能及意識狀態(tài)評價：0級：恢復(fù)病前水平或恢復(fù)正常工作及生活；1級：恢復(fù)生活自理，僅少部分需要幫助；2級：恢復(fù)部分自理，大部分需要他人的幫助；4級：能夠站立行走，但生活需要幫助與照料；5級：可坐立即臥床，生活均需要他人幫助；6級：能夠臥床，可喂食，具有部分意識；7級：植物生存。療效標(biāo)準(zhǔn)：采用尼莫地平法計算評分改善率=[(治療前評分-治療后評分)/治療前評分]×100%?；救篘IHSS評分降低91%～100%，且病殘程度為0級；顯著進步：NIHSS評分降低46%～90%，且病殘程度1～3級；進步：NIHSS評分降低18%～45%；無改善：NIHSS評分降低或增加<17%；惡化：NIHSS評分增加>18%；死亡?？傆行?(基本痊愈+顯著進步+進步)/總例數(shù)×100%。

2結(jié)果

2.1各組血清CRP水平比較A、B、C 3組治療前血清CRP水平均顯著高于D組(P<0.05)，治療后各組CRP均有所降低，A組與治療前無明顯差異(P>0.05)，B、C組均較治療前顯著降低，且C組顯著低于B組(P<0.05)，但治療后各組CRP水平仍顯著高于D組(P<0.05)。見表1。

表1　各組血清CRP水平比較

注：與D組比較，aP<0.05；與本組治療前比較，bP<0.05；與C組比較，cP<0.05

2.2腦梗死組各亞組治療前后NIHSS評分比較治療后，A、B、C 3組NIHSS評分均顯著降低(P<0.05)，B、C組顯著低于A組，C組顯著低于B組(P<0.05)。見表2。

表2　腦梗死組各亞組治療前后NIHSS評分比較±s，分)

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與A組比較，bP<0.05；與B組比較，cP<0.05

2.3各組臨床療效比較C組總有效率顯著高于A、B組(P<0.05)，B組顯著高于A組(P<0.05)。見表3。

表3　各組臨床療效比較　[n(%)]

注：與C組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05

2.4各組不良反應(yīng)比較3組不良反應(yīng)均表現(xiàn)為消化道不適，均未見肝腎功能損害、血常規(guī)異常等，均經(jīng)對癥處理后得以緩解，未影響療程及療效評價。A組1例胃腸道刺激征，不良反應(yīng)率為5.00%；B組1例大便隱血，1例胃腸道刺激征，不良反應(yīng)率為10.00%；C組1例大便隱血，1例胃腸道刺激征，不良反應(yīng)率為10.00%。3組間不良反應(yīng)率無明顯差異(P>0.05)。

3討論

腦梗死是由于腦部血液循環(huán)障礙所引起的腦組織缺氧、缺血性病變，動脈粥樣硬化是其直接致病原因。患者的血流動力學(xué)存在明顯異常，主要表現(xiàn)為高黏度、高濃度及高聚集度。血管壁改變主要是由于炎癥級聯(lián)反應(yīng)所致，而炎癥可誘導(dǎo)細(xì)胞因子、巨噬細(xì)胞的生成，還可激活補體，補體及炎癥細(xì)胞因子等直接參與腦梗死發(fā)生及發(fā)展的多個病理生理進程[4]。目前，已有諸多研究資料表明，血漿中高水平的炎癥敏感蛋白可導(dǎo)致膽固醇相關(guān)性腦卒中的發(fā)生危險性，且患者的復(fù)發(fā)率與持續(xù)炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。諸多臨床研究證實，炎癥反應(yīng)在多種心腦血管疾病的發(fā)生及發(fā)展過程中具有重要作用。腦梗死具有較高的發(fā)病率以及致殘率，臨床預(yù)后較差，且存活者中50%～70%存在失語、癱瘓等嚴(yán)重后遺癥[5]。

CRP是一種由肝細(xì)胞生成的急性時相蛋白，在正常生理狀態(tài)下，血液中的CRP水平極低，而發(fā)生炎癥反應(yīng)或組織損傷后6～8 h內(nèi)，血液中的CRP水平可較基礎(chǔ)值增加1 000倍左右，CRP水平與炎癥反應(yīng)以及組織損傷程度呈正相關(guān)性。而隨著病理狀態(tài)的恢復(fù)，血液CRP水平也將逐漸降低[6]。慢性炎癥可直接誘發(fā)動脈粥樣硬化的發(fā)生，在腦梗死的發(fā)生及發(fā)展過程中具有重要作用。盧維晟等[7]研究顯示，CRP水平異常升高是誘發(fā)高血壓患者出現(xiàn)嚴(yán)重冠脈事件的一種高危獨立危險因子。此外，CRP還可與脂蛋白等物質(zhì)相結(jié)合，導(dǎo)致局部CRP物質(zhì)沉積，形成粥樣斑塊，同時還可經(jīng)補體激活途徑，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷甚至導(dǎo)致斑塊破裂，從而誘導(dǎo)腦梗死的發(fā)生及發(fā)展。而發(fā)生腦梗死后可加重機體炎癥反應(yīng)，主要是由于腦梗死狀態(tài)下，大量CRP可與磷脂相結(jié)合，從而導(dǎo)致局部缺血加重或引起出血部位炎癥性損傷，進一步升高CRP水平[8]。腦梗死患者血清CRP水平升高的機制可能有以下幾方面：(1)炎癥反應(yīng)是誘發(fā)動脈粥樣硬化的關(guān)鍵，在急性期可出現(xiàn)IL-6等細(xì)胞因子激活，從而誘導(dǎo)CRP等急性時相蛋白的生成，進而誘發(fā)和加重炎癥反應(yīng)。同時，動脈內(nèi)膜發(fā)生局部炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致內(nèi)膜增厚以及斑塊破裂，從而誘發(fā)腦梗死；(2)血清中CRP水平含量升高，可與脂蛋白大量結(jié)合，從而導(dǎo)致補體系統(tǒng)被激活，誘導(dǎo)生成大量終末蛋白C5b-9以及終末攻擊復(fù)合物攻擊性損傷血管內(nèi)皮，從而加速血栓的形成以及腦梗死的發(fā)生。(3)CRP在凝血機制中具有重要意義，可能加重血栓形成的發(fā)生風(fēng)險[9]；(4)大量研究證實，炎癥是誘發(fā)動脈粥樣硬化的主要危險因子之一，且與內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的活化以及增殖分化具有密切關(guān)系。而CRP作為一種炎癥標(biāo)志物，故推測CRP水平與腦動脈、冠狀動脈以及周圍動脈粥樣硬化之間存在密切關(guān)系[5，7]。(5)粒細(xì)胞以及單核細(xì)胞中均存在較多的CRP受體，可生成大量的CRP，CRP可通過聚集、浸潤或者誘導(dǎo)細(xì)胞因子的生成而直接或間接性地?fù)p傷血管。此外，CRP可誘導(dǎo)活化補體，同時可能誘導(dǎo)部分細(xì)胞黏附分子的產(chǎn)生，從而加速粥樣硬化的發(fā)生[10]。本研究結(jié)果顯示，腦梗死患者的血清CRP水平較對照D組顯著升高，這與姚立軍等[11]研究報道一致。表明血清CRP水平升高與腦梗死的發(fā)生具有密切相關(guān)性。CRP作為一種簡單化、微量化、定量化以及快速化的炎癥監(jiān)測指標(biāo)，對于腦梗死病情評估具有重要意義。腦梗死后患者的CRP水平與NIHSS均處于較高水平，而隨著病情的康復(fù)，兩者均顯著降低，表明CRP與腦梗死患者的病情以及臨床預(yù)后密切相關(guān)，可作為評估患者病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后的重要參考指標(biāo)。

對于超早期腦梗死患者(發(fā)病6 h內(nèi))及時采取溶栓抗凝治療多可恢復(fù)患者的神經(jīng)功能。但>6 h則可能出現(xiàn)缺血再灌注損傷，進一步加重腦細(xì)胞損傷以及酸中毒[12]。因此，對于喪失溶栓治療時機的腦梗死患者，治療關(guān)鍵在于阻止進一步發(fā)生腦細(xì)胞毒性和抑制血栓的形成。血液成分改變可導(dǎo)致血管病變部位的內(nèi)皮受損，導(dǎo)致內(nèi)皮粗糙、增厚，受損后細(xì)胞膜磷脂能夠促進花生四烯酸(AA)的代謝，從而促進生成血栓素A2(TXA2)，并可抑制前列腺素(PGI2)的生成。TXA2在動脈粥樣硬化的發(fā)生中具有重要作用，其可強效收縮血管，導(dǎo)致血小板聚集度增加，從而誘導(dǎo)形成血栓。而PGI2具有相反的作用，其可強效舒張血管，并可抑制血小板的聚集[13]。阿司匹林是抗血小板凝集的常用藥物，是目前臨床二期預(yù)防治療心肌梗死的經(jīng)典藥物，能夠直接作用于環(huán)氧化酶-1(COX-1)，導(dǎo)致COX-1失活，從而直接抑制TXA2的形成，最終發(fā)揮抗血小板凝集的作用，有效保護患者的神經(jīng)功能。此外，阿司匹林具有增強纖維蛋白溶解性以及降低氧化應(yīng)激性損傷等而起到保護神經(jīng)功能的作用[14]。但關(guān)于其抗炎作用，目前尚缺乏充分的了解。雖然已有研究證實其對于CRP升高心腦血管疾病具有防作用，但是否能夠通過抗炎效應(yīng)而防治心腦血管疾病目前尚不清楚。

既往研究表明，阿司匹林對于急性腦梗死具有良好的臨床療效，但關(guān)于其用藥劑量目前尚存在較大爭議，目前，臨床推薦劑量為300 mg/次以內(nèi)。關(guān)于大劑量與小劑量阿司匹林治療腦梗死的療效，目前尚缺乏統(tǒng)一定論，但大部分臨床研究發(fā)現(xiàn)，小劑量阿司匹林治療腦梗死的療效并不理想，難以改善患者的臨床療效[15]。動物研究表明，大劑量阿司匹林具有較好的抗氧化、抗動脈粥樣硬化以及抗自由基等作用，而低劑量阿司匹林的藥物有效濃度較低，故療效不理想[16]。近年來，隨著臨床研究的深入，阿司匹林已經(jīng)廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病防治中，對于超早期以及發(fā)病>6 h的腦梗死患者仍然具有神經(jīng)保護作用。目前，臨床治療腦梗死的常用劑量為50～300 mg/d，國內(nèi)用藥劑量多為50～100mg/d，以50 mg/d或100 mg/d為主，均具有預(yù)防和治療腦梗死的效果。馬龍等[17]研究顯示，阿司匹林50 mg/d、100 mg/d和300 mg/d治療腦梗死均具有良好的療效，均能夠降低患者的血清hs-CRP水平的作用，且其療效具有劑量依賴性，以50 mg/d的臨床療效最差。本研究結(jié)果顯示，在排除感染、典型炎癥、外傷、組織壞死以及免疫系統(tǒng)疾病等因素的影響下，應(yīng)用阿司匹林治療后腦梗死，患者的血CRP水平均獲得不同程度的降低，證實阿司匹林具有抗炎作用。本文50 mg/d治療的A組治療前后血CRP水平無明顯差異，提示該劑量對于緩解患者的炎癥反應(yīng)效果尚較差。而B、C組分別應(yīng)用100 mg/d和300 mg/d治療后，血清CRP水平均較治療前顯著降低，且C組降低較B組更為顯著。表明阿司匹林能夠降低腦梗死患者的血清CRP含量，且其降低效果存在明顯的劑量依賴性。認(rèn)為對腦梗死患者的治療，阿司匹林用藥劑量以100 mg/d以上更為合適，特別是對于存在高水平血清CRP的患者，應(yīng)酌情增加劑量，以提高其抗炎效果。此外，腦梗死各劑量組治療后患者的NIHSS水平均顯著降低，且C組降低最為顯著，A組降低幅度最小，這與CRP水平變化存在較好的一致性。療效評估顯示，C組的治療總有效率達90.0%，相比于A組的60.0%和B組的75.0%顯著提高，與陳博等[18]報道基本一致。進一步證實阿司匹林治療腦梗死具有顯著療效，其可能作用機制為降低血清CRP水平而控制炎癥，進而起到治療的作用。比較各組的藥物不良反應(yīng)顯示，B、C組的不良反應(yīng)率均為10.0%，較A組的5.0%有所增加，但并無顯著性差異。證實大劑量阿司匹林治療腦梗死能夠提高臨床療效，但并不增加藥物不良反應(yīng)，具有良好的臨床應(yīng)用價值。

綜上所述，血清CRP水平與腦梗死的發(fā)生及發(fā)展具有密切關(guān)系，應(yīng)用阿司匹林治療腦梗死可有效降低血清CRP水平，保護神經(jīng)功能，且其療效存在劑量依賴性，300 mg/d大劑量阿司匹林治療效果較50 mg/d及100 mg/d的療效更為顯著，且增加劑量并不增加藥物不良反應(yīng)，具有良好的臨床應(yīng)用價值。但由于本研究樣本量較少，且觀察周期較短，關(guān)于其確切效果及安全性，還有待進一步大樣本、長周期研究觀察。

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(收稿2015-06-22)

The effects of aspirin at different doses in the treatment of cerebral infarction and on serum C-reactive protein

XingMei

TheEighthPeople’sHospitalofNantongCity，Nantong226361，China

【Abstract】Objective To investigate the effects of aspirin at different doses in the treatment of cerebral infarction and on serum C-reactive protein.Methods Sixty cases of cerebral infarction in our hospital from January 2012 to December 2014 were selected randomly divided into group A，group B and group C，20 cases in each group，which received 50 mg/d，100 mg/d and 300 mg/d of aspirin，respectively.Simultaneously，20 healthy people were selected as group D.Then clinical efficacy and CRP levels of group A，B，C were compared.Results The serum CRP levels of each cerebral infarction group were significantly higher than that of group D (P<0.05).After treatment，the CRP levels and NIHSS scores of group A，B，C were significantly decreased，and group C showed significantly lower level and scores than group A and group B (P<0.05).Additionally，after treatment，the total effective rate in group C was 90.0%，significantly higher than 60.0% in group A and 75.0% in group B (P<0.05)；There were no significant differences between each group in terms of adverse events (P>0.05).Conclusion Aspirin can significantly improve the neural function and decrease the serum CRP level in a dose-dependent manner，with remarkable clinical efficacy in cerebral infarction patients.We draw a conclusion that high-dose aspirin can be safe and should be widely applied.

【Key words】Aspirin；Cerebral infarction；C-reactive protein

【中圖分類號】R743.33

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)12-0001-03