萬覺鋒 章真

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直腸癌術前放療進展

萬覺鋒 章真

章真 教授、主任醫(yī)師、博士生導師。2007年晉升為復旦大學腫瘤醫(yī)院放療科主任。National Cancer Institute直腸癌工作小組成員，美國放射治療及腫瘤學會（ASTRO）會員，中國腫瘤治療指南（CNCCN）胃癌、直腸癌治療規(guī)范專家組成員，中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）委員。為ASTRO官方雜志等多個雜志評審，發(fā)表SCI論文38篇，參與編輯書籍5部。

【摘要】2004年德國CAO/ARO/AIO-94臨床研究奠定了局部晚期直腸癌術前新輔助放化的治療策略。近年來，全世界對于如何進一步提高放化療療效和個體化治療在放療同期藥物配比、新輔助放化療前加入誘導化療、延長新輔助放化療至手術間隔期、放化療后器官保留和中國患者適應性等五方面進行了探索，本文將對上述方面進行闡述。

【關鍵詞】直腸腫瘤；治療；進展

作者單位：200032上海，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科；復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系

結直腸癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例約120萬，在腫瘤相關性死亡原因中占第4位[1]。我國是結直腸癌高發(fā)的國家，發(fā)病率占所有惡性腫瘤的第三位，為29.44/10萬，結直腸癌占惡性腫瘤死亡率的第4位[2]。我國直腸癌發(fā)病率與結腸癌相近[3]，但大多數(shù)直腸癌患者在確診時已是局部中晚期，單純手術難以根治，且局部復發(fā)率較高，治療療效較差。

2004年以前，分期為T3/T4N-any和T-anyN＋的局部晚期直腸癌的治療規(guī)范是根治性手術切除后行輔助放化療，NSABP R-01臨床試驗證明術后化療提高了5年的總生存（60% vs 37%, P=0.001），術后放療降低了5年的局部復發(fā)（16% vs 25%, P=0.06）[4]，進一步的NSABP R-02[5]證明術后同期放化療較單純化療降低了5年局部復發(fā)率（8% vs 13%, P=0.06），所以術后輔助放化療成為局部晚期直腸癌術后的標準治療模式。

奠定局部晚期直腸癌術前放化療/放療治療策略的是兩個關鍵的臨床試驗：德國CAO/ARO/ AIO-94和英國MRC CR07[6-7]。德國CAO/ARO/ AIO-94臨床試驗直接頭對頭比較術前和術后放化療的療效，共有421位患者進入術前放化療組，402位患者進入術后放化療組，術前組放療劑量是5040 cGy/28 Fx，術后組除了5040 cGy/28 Fx外還給予瘤床加量540 cGy，兩組同期化療都是在放療第一周和第五周給予1000 mg/d/m2的氟尿嘧啶持續(xù)120 h靜脈滴注，兩組單純輔助化療都是給予4個周期4周方案，方案為500 mg/d/m2的氟尿嘧啶d1～5靜脈推注。結果顯示術前放化療較術后放化療提高了保肛率（19% vs 39%, P=0.004），降低了局部復發(fā)（6% vs 13%, P=0.006），遠處轉移無改善（36% vs 38%, P=0.84）。英國MRC-CR07臨床試驗入組1350位距肛緣15 cm以下無遠處轉移可手術切除的直腸癌患者，分為術前5×5短程放療組和直接手術組，直接手術組患者如術后病理為環(huán)切緣陽性，應行術后輔助放化療，放療劑量的45 Gy/25 Fx，放療同期給予氟尿嘧啶化療。研究結果顯示術前放療組較術后放化療組降低了3年局部復發(fā)（4.4% vs 10.6%, P＜0.0001），提高了3年無疾病生存（77.5% vs 71.5%，P=0.013）。

對于術前放療，目前常見的放療方案為短程和長程放療。短程為25 Gy分為連續(xù)5次照射，放療完成一周內(nèi)接受根治性手術切除[8-10]。長程放療為45～50 Gy/25～28 Fx，放療同期聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物化療，放療結束后6～10周內(nèi)接受根治性手術切除。關于長程放療同期的化療藥物選擇，目前的推薦為氟尿嘧啶類，有靜推5-Fu和口服的卡培他濱，兩者皆可選擇。德國一項III期隨機臨床試驗比較兩者療效差異，5年總生存期、3年無疾病生存期、局部復發(fā)和遠處轉移在5-Fu組分別為67%、67%、7%和28%，在卡培他濱組分別為76%（P=0.0004）、75%（P=0.07）、6%（P=0.67）和19%（P=0.04），故提示直腸癌放療中卡培他濱可能優(yōu)于5-Fu[11]。

以上是指南推薦對局部晚期直腸癌行術前5-Fu單藥新輔助放化療的高級別循證醫(yī)學證據(jù)。近年來，世界各地積極進行各項研究，對進一步提高放化療療效和個體化治療進行了探索。

一、放療同期藥物配比

（一）在同期單藥5-Fu放化療基礎上加入奧沙利鉑

STAR-01、ACCORD、NSABP R-04、CAO/ ARO-04、PETACC-6等5個III期臨床試驗都嘗試在5-Fu單藥基礎上加入奧沙利鉑來提高療效[12-15]，只有德國CAO/ARO-04臨床試驗發(fā)現(xiàn)加入奧沙利鉑較單藥5-Fu提高了pCR（17% vs 13%，P=0.038）和3年無疾病生存（75.9% vs 71.2%，P=0.03），但由于奧沙利鉑組在輔助化療中也加入了奧沙利鉑，而且5-Fu組輔助化療采用的是較奧沙利鉑療效較差的靜推5-Fu，而不是奧沙利鉑組的5-Fu靜脈維持，所以對于無病生存期（disease free survival, DFS）和總生存期（overall survival, OS）的獲益可能是由于輔助化療5-Fu和奧沙利鉑共同作用的結果。而且，其他4個臨床試驗均未發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑能帶來獲益，所以目前奧沙利鉑不推薦常規(guī)加入同期放化療中。

（二）在同期單藥5-Fu放化療基礎上加入伊立替康

探討單藥5-Fu放化療基礎上加入伊立替康或奧沙利鉑的RTOG 0247研究，隨機入組患者進入上述其中一組，該臨床試驗在入組35位患者后發(fā)現(xiàn)兩組皆毒性較大，而且伊立替康組毒性可能大于奧沙利鉑，故伊立替康組卡培他濱劑量調(diào)整為1200 mg/d/m2，較奧沙利鉑組1650 mg/d/m2低。該研究今年在ASTRO官方雜志上更新了4年的生存數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)伊立替康組的無疾病生存期、總生存期（68%、85%）均優(yōu)于奧沙利鉑組（62%、75%）[16]。早期研究發(fā)現(xiàn)放療、5-Fu和伊立替康皆有胃腸道毒性，容易引起腹瀉，故每周伊立替康與放療聯(lián)合使用的最大耐受劑量為50～60 mg/m2[17-18]。以上研究提示放療聯(lián)合伊立替康有較好的應用前景，但因胃腸道毒性引起的腹瀉限制了其應用。

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科團隊針對中國與西方患者UGT1A1基因表型不同的特點，開展了在直腸癌放化療中基于UGT1A1*28基因表型差異加入伊立替康的I期臨床試驗，初步結果在2015年歐洲腫瘤學年會上進行了壁報交流，研究發(fā)現(xiàn)UGT1A1*28 6/6型患者單周伊立替康最大耐受劑量為80 mg，UGT1A1*28 6/7型為65 mg，7/7型的患者排除入組，共入組26例患者，總體pCR率為24%，進一步的II/III期臨床研究正在進行。

（三）在同期放化療中加入靶向藥物

多項I/II期臨床研究顯示在直腸癌放化療中加入西妥昔單抗患者耐受良好，但pCR率無提高，遠期生存無明顯優(yōu)勢[19-20]。對于直腸癌放化療中加入貝伐單抗的研究，今年ASTRO有一個II期臨床試驗的口頭匯報，研究發(fā)現(xiàn)pCR率為17%，但術后并發(fā)癥發(fā)生率較高。一項32例局部晚期直腸癌放化療的研究中，探討在單藥5-Fu基礎上加入貝伐單抗和厄洛替尼，100 mg為厄洛替尼的最大耐受劑量，常見的不良反應為18.8%的III～IV度腹瀉，pCR率為33%，3年無疾病生存為75.5%[21]。故目前直腸癌放化療中加入靶向治療尚無高級別循證醫(yī)學證據(jù)，不推薦常規(guī)加入放化療中。

二、新輔助放化療前誘導化療的應用

西班牙GCR 3是II期隨機臨床試驗，入組108位局部晚期直腸癌患者，分為常規(guī)放化療后手術組和試驗放化療前誘導化療組，常規(guī)組術后給予四周期CAPOX方案輔助化療，化療試驗組在放療前先給予四周期CAPOX方案化療，術后將不進行輔助化療。兩組在ypCR（13% vs 14%，P=0.94）、降期（58% vs 43%，P=0.13）、R0切除率（87% vs 86%，P=0.40）、5年無疾病生存（64% vs 62%，P=0.85）和5年總生存（78% vs 75%，P=0.64）均無明顯差別。但在毒性方面，常規(guī)組輔助化療較試驗組誘導化療出現(xiàn)了明顯的III～IV毒性（54% vs 19%，P=0.0004），更多的III度腹瀉（16% vs 4%）[22-23]。MSKCC回顧性分析61位放化療前給予誘導化療的局部晚期直腸癌患者，放化療前接受中位7個周期的FOLFOX方案化療，結果顯示R0切除率100%、pCR率為 27%(n=13)，pCR＋cCR率為36%（22/61）、23例（47%）癌細胞反應率超過90%，故2015年NCCN指南第三版將放化療前誘導化療也作為一個治療選擇[24]。但是這些研究均為樣本量較小的II期研究，尚需大樣本的III期隨機研究來進一步證實并提供優(yōu)化方案。

三、新輔助放化療至手術間期延長及期間化療的意義

（一）短程放療后延遲手術

Pettersson回顧分析了112例2002～2008年瑞典斯德哥爾摩地區(qū)行短程放療后延遲手術的直腸癌患者，放療后到手術的中位時間是7周，延遲手術的主要原因是原發(fā)灶不可切除、有合并癥或狀態(tài)較差，MRI顯示腫瘤退縮率為74%，放療前MRI分期和術后病理分期為0～II期的分別為(44.9% vs 60.7%, P＜0.001)，8%患者獲得了pCR，III度放療相關的腹痛和腹瀉發(fā)生率為5.4%[25]。另一項前瞻性的II期臨床試驗入組52例短程放療后延遲手術的局部晚期直腸癌患者，放療后至手術的中位時間是7.4周，手術病理切緣100%陰性，ypT0 為10%，pCR＋接近pCR為16%（8/52），50% （26/52）腫瘤體積縮?。?0%，III度腹瀉率為7.7% （4/52）[26]。提示放療至手術間期延長對提高病理緩解有作用。

（二）在放療至手術間期延長的期間增加化療

短程放療后至手術的間期內(nèi)應用化療見于Myerson的一項II期單臂臨床研究，入組76例II～IV期直腸癌患者，5×5 Gy短程放療后給予4個周期的FOLFOX方案化療，術后病理pCR率為25%，T降期為71%，N降期為59%，III度胃腸道毒性為9%，III度血液學毒性為14%，IV度血液學毒性為13%[27]。對于短程放療后新輔助化療再行手術與標準的長程放化療后手術的III期隨機臨床研究RAPIDO正在進行中。

長程放化療后至手術間期內(nèi)應用化療也有報道。Garcia-Aguilar J的一項前瞻性II期臨床試驗，入組136位II/III期直腸癌，對照組為長程放化療后6周手術，研究組為長程放化療后再行兩個療程的mFOLFOX6化療，化療后3～5周再行手術治療。研究組顯著提高pCR率（25% vs 18%，P=0.02），兩組毒性和手術并發(fā)癥相似[28]。

今年Garcia-Aguilar J在lancet oncology上發(fā)表了一篇多中心II期臨床研究結果，共入組259位局部晚期直腸癌患者，分為四組，對照組為長程放化療后6～8周根治性手術切除，研究1組、研究2組和研究3組分別在放化療至手術的間期內(nèi)接受二、四、六個療程的mFOLFOX6方案化療后再行根治性手術切除。共有60位、67位、67位和65位患者分別入組對照組、研究1組、研究2組和研究3組，pCR在對照組、研究1組、研究2組和研究3組分別為18%、25%、30%和38%（P=0.0036），研究組別是pCR的獨立預測因素。在毒性方面，mFOLFOX6化療期間研究1組有3%的III度毒性反應和1%的IV度毒性反應、研究2組有18%的III度毒性反應、研究3組有28%的III度毒性反應和8%的IV度毒性反應。在手術并發(fā)癥方面，III度以上手術并發(fā)癥在對照組、研究1組、研究2組和研究3組分別為10例、5例、3例和7例，主要為盆腔膿腫和吻合口瘺[29]。

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院在局部晚期直腸癌放化療后誘導化療方面開展了一系列的研究，第一階段為三維適形放療45 Gy/25 Fx同期聯(lián)合CAPOX化療，第二階段為IMRT放療44 Gy/22 Fx同期聯(lián)合CAPOX化療，放化療后再行一個療程卡培他濱化療，第三階段為IMRT放療55 Gy/25 Fx同期聯(lián)合CAPOX化療，放化療后再行一個療程XELOX化療，三階段的pCR率分別為10%、18%和23%[30-31]。也顯示放化療后至手術的間期內(nèi)增加化療及提高化療強度有提高病理完全緩解的趨勢。

四、放化療后直腸器官保留

（一）等待觀察的非手術治療

今年丹麥的研究報道了對分期是T2/T3N0-1距肛緣6 cm以內(nèi)的直腸癌進行高劑量照射，瘤床60 Gy/30 Fx，淋巴引流區(qū)50 Gy/30 Fx，外照射完成后直腸腔內(nèi)后裝5 Gy，放療同期口服替加氟300 mg/m2/d。研究共入組55位患者，最后可評估患者51位，放化療結束后40位患者達到臨床完全緩解后未行手術，進行隨訪。隨訪發(fā)現(xiàn)1年的局部復發(fā)率是15.5%，放化療期間最常見的不良反應是發(fā)生率為8%的III度腹瀉，常見的晚期不良反應是III度直腸出血，發(fā)生率為7%，肛門括約肌功能完好的患者在第一年為72%，在第二年為69%[32]。

2015年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會上，來自美國MSKCC的學者報道了一個回顧性研究，將85例直腸癌放化療后達到臨床完全緩解的患者和72例直腸癌放化療后術后達到pCR的患者做生存分析對比，發(fā)現(xiàn)CCR患者有23%在隨訪過程中出現(xiàn)了局部復發(fā)，其中18例進行了挽救性手術切術，1例放棄手術治療，然而兩組在遠處轉移和4年無疾病生存和總生存上無明顯差別。

2015年全美放療年會法國的學者報道了分期為T2-3N0-1的直腸癌進行外照射聯(lián)合直腸腔內(nèi)X線管局部加量的回顧性研究結果，外照射為45 Gy/25 Fx/5周，同期聯(lián)合5-Fu或卡培他濱，腔內(nèi)照射為90 Gy/3 Fx，放化療后如達到臨床完全緩解，給予局部切除或臨床觀察隨訪。一共有127位患者采用這種治療，達到臨床完全緩解率為94%，局部復發(fā)率為20%，5年腫瘤特異性生存率為71%。

對于放化療后，采用等待觀察的治療策略，目前得到較多的關注，但如何挑選可能采用該策略的患者，在常規(guī)放化療的應用中，如何優(yōu)化放療方案，提高腫瘤退縮，以及對臨床完全緩解的評估都需要進一步探索研究。

（二）放化療與局部切除方案治療早期直腸癌

臨床上分期為T2N0M0的直腸癌指南推薦是直接根治性手術切除，然而根治性手術切除會帶來較多的手術并發(fā)癥、低位直腸癌不能保肛和影響生活質(zhì)量等問題[33-36]。目前有2個前瞻性研究探討了新輔助放化療后再行局部切除，避免行根治性手術切除。美國MSKCC學者開展的一項II期前瞻性的研究，對T2N0M0的直腸癌先于同期放化療，放療劑量為50.4 Gy，同期口服卡培他濱725 mg/m2/d。入組79位患者，放化療后有兩位患者拒絕任何方式的手術，一位患者要求根治性手術切除，其余都行局部切除。局部切除患者中切緣陽性1例，術后分期為ypT3有1例，這2例均接受根治性手術切除，故最后局切的患者為72例。隨訪發(fā)現(xiàn)局部復發(fā)率為4%，遠處轉移率為6%，3年無疾病生存率是86.9%[37]。

另外一項探討T2N0M0直腸癌新輔助放化療后再行局部切除的研究是來自意大利的Lezoche E教授，他將102位cT2N0M0直腸癌患者長程放化療后隨機分到局切組或根治性切除組，局切組和根治組的局部復發(fā)為8%和6%，遠處轉移為4% 和4%，而且在無復發(fā)生存（P=0.686 ）和總生存（P=0.687）上均無差別[38]。

五、中國患者是否有其特異性

（一）年齡

歐美的ACCORD 12/0405-Prodige2、STAR-01 和CAO/ARO/AIO-04臨床試驗患者的中位年齡在60～65歲之間，而亞洲ADORE、FOWARC臨床試驗患者的中位年齡在50～55歲之間[39-40]，東西方相差近10歲，所以針對歐美西方人群的指南是否適合中國人尚未知。在歐美的輔助化療臨床研究中，老年患者在奧沙利鉑治療后獲益較少，而國內(nèi)中位年齡較歐美低，可能會從奧沙利鉑中獲益多。在今年ASCO會議中，廣州匯報了FOWARC研究的結果，該研究提示中國局部晚期直腸癌患者在放療聯(lián)合5-Fu基礎上加入奧沙利鉑能夠明顯獲益，可提高pCR率（29.2% vs 15.6%），提高緩解率，雖然毒性略有增加，但不降低依從性。

（二）復發(fā)模式

建立歐洲EORTC 22921、FFCD、CAO/ARO/AIO 94、波蘭及意大利研究等5個大型臨床研究患者數(shù)據(jù)的Nomograms預測模型，用于預測局部晚期直腸癌患者局部復發(fā)、遠處轉移和總生存，該模型利用性別、年齡、臨床分期、腫瘤位置、放療劑量、同期和輔助化療、手術方式以及術后病理分期等參數(shù)，預測局部復發(fā)、遠處轉移和總生存的一致性指數(shù)分別為0.68、0.73和0.70[41]，將患者依據(jù)復發(fā)模式，分為高、中、低不同程度，用于指導治療策略的制定。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院用277位局部晚期直腸癌患者對該模型進行一個外部驗證，2年局部復發(fā)、遠處轉移和總生存的評價模型預測能力的一致性指數(shù)分別為0.72±0.079、0.75±0.043和0.72±0.089，該模型運用到中國人中對局控估計過高[42]，可能提示東西方的人群的治療后復發(fā)模式有一定的差異。

綜上，目前局部晚期直腸癌術前新輔助的規(guī)范化治療包括新輔助放化療和新輔助放療，長程放化療期間的化療推薦為單藥氟尿嘧啶。近年來，對于如何進一步提高放化療療效和個體化治療在放療同期藥物配比、新輔助放化療前加入誘導化療、延長新輔助放化療至手術間隔期、放化療后器官保留和中國患者適應性等方面進行了探索，取得了一定的研究成果，還需在大樣本III期隨機臨床試驗中進行驗證，進一步指導局部晚期直腸癌術前放化療的優(yōu)化，實現(xiàn)個體化治療。

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（本文編輯：劉正）

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?青年專家論壇?

Advances in preoperative radiation of locally advanced rectal cancer

Wan Juefeng, Zhang Zhen. Department of Radiation Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai 200032, China; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China Corresponding author: Zhang Zhen, Email: zhenzhang6@hotmail.com

【Abstract】Neoadjuvant chemoradiation combined with radical surgery has been established as the standard care for locally advanced rectal cancer after the randomized phase III clinical trial CAO/ARO/ AIO-94 in 2004. This paper reviewed advances in chemotherapy combined with radiation, neoadjuvant chemotherapy before chemoradiaiton, prolonging the interval between chemoradiaiton and surgery, organ preservation after chemoradiaiton and adaptability of Chinese patients which have all contributed to improvements of efficacy of chemoradiaiton and individualized treatment.

【Key words】Rectal neoplasms; Therapy; Advances

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.02.04

基金項目：國家自然科學基金（81372432）

通信作者：章真，Email：zhenzhang6@hotmail.com

收稿日期：（2016-1-2）